藥理研究中的生物模型

藥學院中藥藥理教研室李廷利教授臨床前研究臨床研究藥學研究毒理學研究藥效學Ⅰ期Ⅱ期Ⅳ期Ⅲ期新藥研究一、人類疾病動物模型的定義指醫(yī)學研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動物實驗對象和相關材料。器官細胞分子

組織二、人類疾病動物模型的復制是用人為的方法，使動物在一定的致病因素作用下，造成動物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些類似人類疾病的功能、代謝或形態(tài)結構方面的變化過程。物理、化學、生物因素三、人類疾病動物模型的應用范圍實驗生理學實驗病理學實驗治療學

AEIR

實驗動物是生命科學研究必備的四大支撐條件之一（AEIR)。Reagent試劑Animal動物

活的試劑、活的分析天平Equipment設備Information信息1、避免人體實驗造成危害2、可提供發(fā)病率低、潛伏期長和病程長的疾病材料3、可以嚴格控制實驗條件，增強實驗的可比性4、樣品易得，分析實驗簡化5、有助于更全面地認識疾病本質四、人類疾病動物模型的意義：五、人類疾病動物模型的評估：

①動物疾病表現(xiàn)應該與人類疾病相類似；

②具有重復性，最好能在2種動物體復制該病

③動物背景資料完整，實驗動物合格，生命周期要滿足

實驗需要；

④動物要價廉、來源充足、便于運送；

⑤盡可能選用小動物。

(一)醫(yī)學動物模型分類:

(二)按實驗持續(xù)的時間分類：

(三)中醫(yī)證候動物模型:

(四)免疫缺陷動物模型：裸鼠

六、人類疾病動物模型的分類：種屬品系年齡和體重性別環(huán)境七、選擇實驗動物應考慮的問題相似性重復性可靠性適用性和可控性易行性和經(jīng)濟性八、動物模型的設計原則：

醫(yī)藥研究動物的質量動物數(shù)量九、動物實驗發(fā)展趨勢：1、誘發(fā)性動物疾病模型:是指通過使用物理、化學、生物等致病手段，人為地誘發(fā)動物產(chǎn)生類似人類疾病模型。2、自發(fā)性動物模型:

是指不加任何人工誘發(fā)，在自然條件下動物自然產(chǎn)生的疾病，或者由于基因突變的異常表現(xiàn)通過遺傳育種保留下來的動物疾病模型。

3、抗疾病型動物模型:是指特定的疾病不會在某種動物身上發(fā)生。

4、生物醫(yī)學動物模型:是指用動物生物學特征來提供人類疾病相似表現(xiàn)的疾病模型。急性動物實驗模型

慢性動物實驗模型按持續(xù)時間中醫(yī)證候動物模型研制概況

1.散在發(fā)生期:中醫(yī)證候動物模型的研制始于1960年，鄺安坤發(fā)現(xiàn)過量使用腎腺皮質激素的小白鼠表現(xiàn)為陽虛征象：體重下降、萎靡、耐寒力低。1963年又發(fā)現(xiàn)用助陽藥物（附子、肉桂、淡蓯蓉、仙靈脾）能治療這種狀態(tài)。1964年，上海第二醫(yī)學院舌象小組研究氣虛（人工慢性貧血）和陰虛（高位小腸側瘺）家兔的舌象病理組織變化，首次直接用中醫(yī)證候作為模型名稱。

這一時期的特點是：研究模型種類少，沒有形成趨勢或集約力量；研制者均為西醫(yī)機構，中醫(yī)機構沒有參加；研究工作在中醫(yī)界未產(chǎn)生影響。

2.方法嘗試期：1976年后，隨著中醫(yī)研究重點從病向證轉移，研制證候動物模型成了中醫(yī)界的要求。1977年，孫孝洪撰文指出：“‘辨證論治’為中醫(yī)臨床獨特的理論體系，復方和中藥的使用主要是針對‘證’。長期以來，中藥實驗研究主要沿用西醫(yī)常用的病理模型，因而受一定‘外因論’、‘局部定位論’的束縛，常致造成臨床療效與實際結果間的差距，為全面闡明中藥治療原理帶來一定困難”。此文道出了中醫(yī)研制自己的動物模型的必要性，使此項工作開始受到中醫(yī)界的關注，并為中醫(yī)動物模型研制進入一個新的發(fā)展時期拉開序幕。據(jù)統(tǒng)計，1976年以前17年發(fā)表的有關中醫(yī)動物模型的文獻與1977年后14年文獻量之比為1∶32。這一時期的特點是：中醫(yī)界認識到動物模型實驗方法在中醫(yī)研究中的重要性，因而此項工作得到迅猛發(fā)展，但在方法論上有較大分歧。因此，許多模型創(chuàng)立后難以投諸應用，而用于探索如何在造模上體現(xiàn)中醫(yī)特色。3.初步總結期：隨著證候動物模型研制工作的開展，實例與經(jīng)驗不斷增多，需要進行總結。1984年，衛(wèi)生部科教司在編寫《醫(yī)學實驗動物模型和細胞系研制與應用》一書中，首先收錄了11種中醫(yī)動物模型。1987年，成都中醫(yī)學院中醫(yī)實驗研究組編著《中醫(yī)證候動物模型實驗方法》一書，詳細介紹了當時已有的幾十崐種中醫(yī)模型，并在總論中論述了證候動物模型的定義、研究原則、動物選擇、制作思路和方法。這一時期的特點是：由于中醫(yī)動物模型研究的不斷增加，學術上的日趨成熟，中西醫(yī)結合界要求從組織、理論上加以把握，促使它從前學科走向常規(guī)學科，從而成為方法嘗試期向實用期轉變的準備、過渡階段。4.實用期：1988年至1990年，中醫(yī)動物模型實驗研究繼續(xù)呈現(xiàn)加速型發(fā)展。文獻量每年遞增30%，并向多方面拓展：①1988年，由楊云主持研究的"勞倦和饑飽所致大鼠脾虛證模型"獲得國家中醫(yī)藥管理局科技進步二等獎，這是首獲部級獎的中醫(yī)動物模型；②中醫(yī)動物模型的實際應用取得突破性進展，1987年前這類文獻僅4篇，1988年和1989年分別增至10和37篇。1987年第一個以中醫(yī)動物模型（甲狀腺素陰虛）實驗為主的實用性研究（龜上、龜下甲化學成分及藥理作用的比較研究）成果獲部級獎；這一時期的特點是：在方法論爭論逐漸減少的同時，造模為實用服務的目標得到確立，造模方法和技術也趨于實用、細致，這表明中醫(yī)證候動物模型這一新學科已步入穩(wěn)定發(fā)展的軌道。

一、陰虛、陽虛動物模型皮質激素陰虛：1~4天大劑量陽虛：5~10天大劑量甲亢陰虛：給予大劑量甲狀腺素甲減陽虛：切除甲狀腺或喂飼甲基硫氧嘧啶腎血管狹窄高血壓型陰虛利血平型陽虛二、氣虛動物模型家兔氣虛模型：耳動脈或靜脈放血10ml左右大鼠氣虛模型：強迫游泳兩周小鼠氣虛模型：控制食量（100g/kg/日）大鼠肺氣虛模型：煙熏(20g刨花，30min/天，1周后，10g刨花，2~3周處死)三、血虛動物模型失血法：小鼠剪尾0.25~0.3cm,失血0.5ml輻射損傷法：營養(yǎng)法：喂飼缺鐵飼料化學損傷法：腹腔注射環(huán)磷酰胺100mg/kg,4天后四、脾虛動物模型大黃、番瀉葉法：水煎液灌胃8天利血平法：肌注0.2mg/kg/天，連續(xù)3天過勞+失節(jié)法：隔日在跑步機跑步30分鐘+單日灌胃精煉豬油，雙日喂白菜20日五、腎虛動物模型雄性激素恐傷腎：“貓嚇鼠”、“人嚇貓”、“爆竹嚇犬”六、厥脫證動物模型休克動物模型常用實驗動物小鼠

小鼠在生物醫(yī)學中的選擇應用藥物評價和毒性試驗腫瘤學研究傳染性疾病研究遺傳學和遺傳疾病的研究老年病學研究計劃生育研究免疫學研究等大鼠大鼠在生物醫(yī)學中的選擇應用生理學研究營養(yǎng)學研究藥理學和毒理學研究腫瘤研究環(huán)境污染與人類健康的研究口腔醫(yī)學研究心血管疾病研究豚鼠豚鼠在生物醫(yī)學中的選擇應用免疫學*血清中含有非常豐富的補體，血清學診斷上的“補體”就是由豚鼠血清制成的，常用補體結合試驗來進行實驗診斷。營養(yǎng)學體內(nèi)不能合成維生素C對維生素C缺乏十分敏感，如果飼料中缺乏時，很快會出現(xiàn)一系列壞血病癥狀，是目前唯一用于研究實驗性壞血病的動物。

倉鼠（地鼠）倉鼠（地鼠）的一般生物學特性一般特性*地鼠為雜食性動物，食性廣泛，有儲存食物的習性，可將食物存于頰囊內(nèi)。*晝伏夜出，有嗜睡的習慣，熟睡時全身松軟，如死亡狀，不易醒。*室溫18-22度為宜，低于9度時可出現(xiàn)冬眠。*好斗，受驚嚇時會咬人。倉鼠在生物醫(yī)學中的選擇應用腫瘤學研究生理學研究遺傳學研究糖尿病研究營養(yǎng)學研究藥物學、毒理學、致畸等方面的研究冬眠和冬眠機制的研究常用于狂犬疫苗、乙型腦炎疫苗的制備及檢定家兔家兔在生物醫(yī)學中的選擇應用易產(chǎn)生熱原反應對許多病毒和致病菌敏感頸部神經(jīng)血管和胸腔構造特殊，可復制心血管疾病模型屬刺激性排卵*比格犬：又稱小獵兔犬，原產(chǎn)英國，是獵犬中較小的一種。1880年傳入美國。1983年引入我國并繁殖成功。屬小型犬，性情溫順、短毛，便于實驗操作，遺傳較穩(wěn)定，實驗反應均一，產(chǎn)仔多。體型有5kg、10kg、20kg三種，毛色有2色（褐色和白色）和3色（黑、褐、白）。此種犬是公認的實驗用犬。犬在生物醫(yī)學中的選擇應用實驗外科學基礎醫(yī)學研究藥理、毒理學實驗某些疾病研究行為學、腫瘤學及核輻射研究貓在生物醫(yī)學中的選擇應用生理學研究具有極敏感的神經(jīng)系統(tǒng)藥理學研究血壓穩(wěn)定疾病研究炭疽病研究疾病動物模型