關于酶抑制劑總結第1頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三酶促反應理論：Km值10-1~10-6molKm

衡量復合物結合強度，酶反應的特征參數(shù)Km值低，結合能強或親和力大；Km值高，結合弱或親和力小第2頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三酶抑制劑的定義酶抑制劑是一種與酶結合的化合物，通過阻止E?S的形成或阻止E?S生成E?P來抑制酶的活性。抑制常數(shù)Ki=Koff/Kon=[E][I]/[EI],Ki越小，抑制作用越強。第3頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三酶抑制劑的特征結構上相似于該酶底物或反應中間體甚至產物抑制劑必須到達作用部位即靶酶，并維持一定的濃度抑制劑應有特異性，即其作用僅限于靶酶或具有高選擇性分子特征：分子大小相似、電子分布相似設計方法：代謝拮抗第4頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三酶抑制劑的類型按抑制劑的類型分類按照酶所催化反應的類型，可分為氧化還原酶抑制劑，轉移酶抑制劑，水解酶抑制劑，裂解酶抑制劑，異構酶抑制劑和合成酶抑制劑六大類按對疾病治療作用分類降血脂作用的酶抑制劑，抗血栓作用的酶抑制劑，抗腫瘤作用的酶抑制劑，HIV復制的酶抑制劑，抗炎癥的酶抑制劑和其他酶抑制劑。第5頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三酶抑制劑的類型按抑制劑的類型分類可逆性抑制劑：以弱的原子間力如范德華力、氫鍵、離子力、疏水力與酶結合。不可逆性抑制劑：以共價鍵與酶結合。第6頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三酶抑制劑的類型可逆性抑制劑?可逆性抑制劑不可逆性抑制劑

?不可逆性抑制劑

1.競爭性抑制劑2.非競爭性抑制劑3.反競爭性抑制劑

1.作用于活性位點的不可逆抑制劑2.基于機制的酶失活劑3.偽不可逆抑制劑第7頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三可逆性抑制劑化學結構上多數(shù)與底物相似，與底物競爭酶上的活性部位，形成無活性的酶-抑制劑復合物（EI），減少了酶和底物的相互作用。受抑制常數(shù)（解離常數(shù)）Ki與濃度的影響1.競爭性抑制劑第8頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三可逆性抑制劑底物和抑制劑可同時與酶結合，兩者沒有競爭作用。非競爭性抑制劑與酶-底物復合物結合，形成ESI，阻斷復合物分解為產物。2.非競爭性抑制劑?一般不結合在活性部位?僅改變酶促反應中最大反應速率的參數(shù)，Km不變?與底物濃度無關第9頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三可逆性抑制劑反競爭性抑制劑或稱混合型抑制劑，在酶必須先與底物作用形成復合物后再與其結合。3.反競爭性抑制劑?同時改變酶促反應中的Km和最大反應速率第10頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三可逆性抑制劑通常作為藥物使用的可逆性酶抑制劑主要為競爭性酶抑制劑；可逆性抑制劑用作藥物時，作用時間較短，需定時不斷地給藥，才能維持臨床效果；第11頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三可逆性抑制劑實例別嘌呤醇是XO的自殺性底物，其與XO底物競爭性結合XO活性位點Mo·pt，它是黃嘌呤氧化酶的一種可逆競爭抑制劑。第12頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三可逆性抑制劑實例1.羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑重要的限速反應?他汀類分子中3-羥基己內酯或開環(huán)部分與HMG-CoA的戊二酰類似，作為酶底物的類似物第13頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三可逆性抑制劑實例2.5-還原酶抑制劑5α-還原酶是導致前列腺增生的重要因素，它能促進睪丸酮轉化為二氫睪丸酮，從而導致前列腺增生。依立雄胺?解離成負離子，替代烯醇負離子與酶活性中心結合?為甾體5α-還原酶Ⅱ型的高選擇性和非競爭性抑制劑，可與5α-還原酶NADP形成三元復合物第14頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三不可逆性抑制劑定義：具有反應性的官能團，可與酶上的功能基形成共價鍵，使酶的結構和功能發(fā)生不可逆轉的變化而導致酶失去活性的一類酶抑制劑。特點：具有烷基化或?；柞；┑墓δ芘c酶形成穩(wěn)定的共價鍵，作用時間長屬活性試劑，可與組織和細胞中的氨基、巰基起作用第15頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三不可逆性抑制劑分類：作用于活性位點的不可逆抑制劑（親和標記抑制劑）基于機制的酶失活劑（酶的自殺性抑制劑）偽不可逆抑制劑第16頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三不可逆性抑制劑第17頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三酶抑制劑的設計原理和方法過渡態(tài)類似物可逆抑制劑多底物類似物抑制劑作用于活性位點的不可逆抑制劑基于機理的酶失活劑偽不可逆抑制劑第18頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三過渡態(tài)類似物可逆抑制劑特異性的競爭性抑制劑特點：具有底物過渡態(tài)的立體形狀和電性特征。與酶作用不易為底物濃度增大所逆轉，因此與經典的抑制劑比較作用更強、更持久。設計原則：選擇合適的靶酶；需確定所選擇靶酶的反應機理和可能的過渡態(tài)結構；測試該過渡態(tài)類似物的化學穩(wěn)定性。第19頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三過渡態(tài)類似物可逆抑制劑1.負碳離子樣的過渡態(tài)類似物烯醇離子第20頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三過渡態(tài)類似物可逆抑制劑2.碳正離子樣的過渡態(tài)類似物異戊烯基二磷酸

碳正離子過渡態(tài)二甲烯丙基二磷酸2-（二甲氨基）-1-乙基二磷酸異戊烯基二磷酸異構酶抑制劑

與底物的碳正離子樣過渡態(tài)在立體形狀上相似第21頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三過渡態(tài)類似物可逆抑制劑3.磷?；D移的過渡態(tài)類似物大多數(shù)磷?；D移過程的過渡態(tài)，都為五價磷原子的三角形雙錐性體?氧化釩-尿苷復合物與過渡態(tài)十分相似，為該酶促反應的抑制劑第22頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三過渡態(tài)類似物可逆抑制劑4.四面體過渡態(tài)類似物底物

四面體過渡態(tài)稀堿溶液中形成負離子四面體加成物（B）有機硼酸類糜蛋白酶抑制劑2-苯基乙烷硼酸

負離子四面體加成物（B）第23頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三作用于活性位點的抑制劑兩個特征：識別基團--與酶可逆結合的部分，結構上相似于底物的某些片斷，其作用是將抑制劑引入到酶的活性部位。反應活性基團—連接于識別基團上的有反應活性的化學基團或原子,多為親電試劑。第24頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三作用于活性位點的抑制劑α-糜蛋白酶抑制劑TPCK識別基團反應活性基團?磺酰胺基的a-NH與Ser214的羥基形成氫鍵，使其烷化基團以底物酯基的類似方式定位，對His進行烷基化酶抑制劑第25頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三基于機理的酶失活劑分子中沒有反應活性的官能團存在，親電活性在酶催化過程中實現(xiàn)作用方式：抑制劑被靶酶誘導激活后，產生親電性基團，進而與靶酶活性部位的親核基團以共價健形式結合，抑制酶活性。該類抑制劑有潛伏性，對靶酶具特異性。又稱為酶的自殺性底物或催化常數(shù)抑制劑。第26頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三特點與性能與正常底物不僅結構相似，而且電性、立體因素亦相似，因此與靶酶有較強的親和力。在常態(tài)下，反應性弱但具有潛在基團或結構片斷；在靶酶催化下，經激活可轉化為強反應性基團或中間體。與酶的活性部位以共價鍵結合，使酶不可逆失活。因此該類抑制劑具高度專一性，毒性較低?；跈C理的酶失活劑第27頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三β-內酰胺酶抑制劑舒巴坦他唑巴坦基于機理的酶失活劑?β-內酰胺酶與抗生素形成酰基酶復合物，然后被水解失活產生親電作用的亞銨離子1或α，β－不飽和酸酯２，后與酶分子的親核基團反應第28頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三偽不可逆抑制劑介于可逆性抑制劑和不可逆性抑制劑之間。它和靶酶作用雖是以共價結合的方式形成復合物EI，似為不可逆抑制，但共價復合物EI都有一相當?shù)陌胨テ?，故稱為偽不可逆抑制劑。功效主要取決于復合物EI的半衰期。設法增長EI的半衰期，以達到其為最大限度或合適的范圍，則是設計這類抑制劑的主要目的。方法可采用增加EI形成的速率和減少水解或可逆反應的速率。所以，偽不可逆抑制劑也應具有高親和性才能增加其功效。第29頁，講稿共32頁，2023年5月2日，星期三β-葡糖苷酶抑制劑

β－葡糖苷酶催化糖苷的水解反應，該反應是以立體專一的雙取代機理通過形成共價的酶－糖基的中間體進行的。實質上中間體的形成和水解的過程都經過氧－碳鎓離子化作用的過渡態(tài)完成。若在配基A的存在下則中間體也將發(fā)生轉糖基作用的變換途徑。配