地中海貧血

作者：北京豐臺人和中醫(yī)醫(yī)院

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1編輯版ppt案例一一位25歲的廣西籍孕婦在其12周孕期時到醫(yī)院婦產(chǎn)科進行首次產(chǎn)前檢查，這是她的首次懷孕，她非常關注她懷的小孩患其家族其他成員出現(xiàn)的一種遺傳性血液病的風險，孕婦主述輕度貧血史，但是，沒有像她哥哥那樣嚴重，其哥哥患有嚴重的貧血，需要經(jīng)常輸血，10歲去世。該孕婦以往被診斷為貧血，但沒有任何貧血的癥狀，體格檢查符合12周妊娠，超聲波檢查為12周宮內(nèi)妊娠，血液學檢查顯示為小細胞低色素性貧血（血紅蛋白（Hb）濃度為90g/L）（<100g/L），血紅蛋白--電泳分析顯示血紅蛋白A2（HbA2）含量增高（4.0%），胎兒血紅蛋白含量也增-高，符合輕度β-地中海貧血的表現(xiàn)。為了檢查胎兒是否患有地中海貧血，孕婦進行了絨膜毛穿刺檢查，幾個小時后得到了診斷結(jié)果。診斷：β-地中海貧血

CD41-42(-CTTT)缺失突變2編輯版ppt貧血（Anemia)是指人體外周血紅細胞容量減少，即單位容積內(nèi)血紅蛋白（Hb）、紅細胞（RBC）和／或紅細胞比積（HCT)低于同性別、同年齡和地區(qū)的正常參考值下限最常見和最早期的表現(xiàn)是疲乏、困倦、軟弱無力皮膚粘膜蒼白是最主要的體征影響因素（膚色、溫度、水腫）嚴重貧血可有低熱2016-3-253編輯版ppt地貧高發(fā)區(qū)每年，世界上有十萬個患有重型地中海貧血癥的兒童出生。是我國以廣東、廣西為主的南方地區(qū)最有影響的遺傳性疾病之一廣西是中國地中海貧血發(fā)病率最高的省區(qū)，地中海貧血基因攜帶者占人口比例的16．47％，醫(yī)療機構(gòu)近年對廣西近40個縣10多萬中小學生及幼兒園孩子抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，地中海貧血基因攜帶者高達20％。4編輯版ppt血紅蛋白血紅蛋白（hemoglobin,Hb）是由血紅素（heme）和珠蛋白（globin）組成的球形大分子化合物。相對分子量64458。每個Hb分子含有4條珠蛋白肽鏈，每條折疊的珠蛋白肽鏈包裹（結(jié)合）一個亞鐵血紅素，形成具有四級空間結(jié)構(gòu)的四聚體。該構(gòu)象有利于結(jié)合O2和CO2。珠蛋白具有種屬特異性，其合成與氨基酸排列受獨立的基因編碼控制。人類珠蛋白肽鏈有兩大類，即α類鏈與非α類鏈，非α類鏈包括β、γ、δ、ε等。不同肽鏈構(gòu)成的血紅蛋白其種類也有差異。正常成年人的Hb主要為HbA(α2β2),占90％以上，最有利于氧的結(jié)合與釋放；其次為HbA2(α2δ2，2%-3%)和HbF(α2γ2，<2%)，新生兒和嬰兒的HbF水平顯著高于成年人，新生兒HbF占Hb總量的70%左右，1歲后逐漸降至成人水平。一個珠蛋白分子包括兩條α鏈和兩條非α鏈。5編輯版ppt地中海貧血定義地中海貧血（地貧）是遺傳性慢性溶血性貧血；本質(zhì)特征：由于珠蛋白基因的缺失或點突變使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成(mRNA↓,但肽鏈結(jié)構(gòu)正常)，導致血紅蛋白的組分改變，肽鏈失平衡，導致RBC壽命縮短及過早破壞所致的慢性溶貧。6編輯版ppt地貧的分類(Classification)根據(jù)遺傳缺陷導致不同的肽鏈（αβγδ等）合成障礙通常將地貧分為α、β、δβ、和δ四個類型，以β和α地貧最常見。臨床上將地貧分為輕、中、重三個臨床類型7編輯版pptα地貧：α珠蛋白基因缺失或缺陷使α珠蛋白鏈的合成受到部分或完全抑制，造成α鏈的合成減少，過剩的β鏈聚合成四聚體，在紅細胞內(nèi)沉積，使紅細胞變形性降低，不易通過微循環(huán)及脾竇與脾索間的基膜而造成紅細胞的過度破壞。8編輯版pptβ地貧：β珠蛋白基因突變導致β珠蛋白鏈合成受到部分或完全抑制，過剩的α鏈聚合成不穩(wěn)定的四聚體，在紅細胞內(nèi)沉積，造成無效造血和紅細胞的過度破壞。9編輯版ppt地貧純合子：致死性出生缺陷重型地貧:胎兒水腫綜合征

早產(chǎn)死胎或出生前后死亡

可導致嚴重產(chǎn)科并發(fā)癥

無理想治療方法重型地貧

出生后1年內(nèi)發(fā)病

多于未成年前因嚴重貧血而夭折

輸血和去鐵治療可維持,代價昂貴10編輯版ppt11編輯版ppt地貧的病因人類珠蛋白基因的遺傳缺陷所至;人類β珠蛋白基因簇位于11p15.5。點突變（少數(shù)為缺失）→β地貧；人類α珠蛋白基因簇位于16pter-p13.3。缺失（少數(shù)為點突變）→α地貧；12編輯版ppt地中海貧血的溶血機制β-珠蛋白合成減少，α-珠蛋白合成正常→二者結(jié)合后，α-珠蛋白過?！^剩的α鏈珠蛋白不穩(wěn)定，聚集成α-珠蛋白包涵體→粘附于紅細胞膜上→紅細胞變形性下降→無法通過脾竇壁孔→停留在脾索→血管外溶血。游離α-珠蛋白不穩(wěn)定，易氧化→自由基產(chǎn)生增加→氧化紅細胞膜蛋白脂質(zhì)→紅細胞膜結(jié)構(gòu)破壞→溶血。13編輯版pptβ地貧臨床分型輕型β地貧：貧血在100g/L以上，雜合子地貧。中間型β地貧：Hb60-100g/L之間。雙重雜合子或雜合子地貧。重型β地貧：Hb在60g/L以下。純合子地貧或雙重雜合子地貧。靜止型β地貧：不貧血，雜合子地貧。14編輯版ppt臨床表現(xiàn)和實驗室檢查α地貧多數(shù)是由于基因缺失引起。輕型,

即1個基因異常（α-/αα）:患者無血液學異常表現(xiàn);中間型,

即2個基因異常（--/αα或α-/α-）:患者紅細胞呈小細胞低色素性改變，無顯著溶血或貧血，無自覺癥狀;若3個基因異常，也就是HbH病（--/α-），患者紅細胞呈小細胞低色素性改變，有代償性溶血性貧血表現(xiàn)重度的α地中海貧血Hbbart’s水腫胎（--/--）多于妊娠30～40周時死亡或早產(chǎn)，且早產(chǎn)兒于產(chǎn)后半小時內(nèi)即死亡，胎兒呈全身水腫，肝脾腫大，胎盤水腫及體腔積液，并可引發(fā)孕婦下肢、腹壁水腫及妊娠高血壓綜合征等嚴重并發(fā)癥。15編輯版pptβ地貧多為β基因的點突變所致。有些點突變使β鏈完全不能生成，稱β0地貧；有些突變僅使β鏈生成減少，稱β+地貧。據(jù)此可將β地貧分為：

β+/ββ0/β；

β+/β+；

β+/β0；

β0/β0；16編輯版ppt中國人群中最常見的5種突變?yōu)椋篊D71-72、CD41-42、CD17→0、IVS-Ⅱ-654C→T和-28A→G中國人群中有哪5種最常見的突變

17編輯版ppt地貧的遺傳方式

常染色體隱性遺傳病若夫妻為同型地中海型貧血的攜帶者，每次懷孕，其子女有1/4的機會為正常，1/2的機會為帶因者，另1/4的機會為重型地中海型貧血患者，因此，在遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷方面，這是非常重要的疾病18編輯版ppt目前對重型地中海貧血尚無有效治療手段，盡早發(fā)現(xiàn)和淘汰重癥地貧兒是唯一方法。因此產(chǎn)檢篩查與高危夫婦產(chǎn)前基因診斷防止重型地貧兒的出生顯得極為重要。19編輯版ppt地中海貧血的產(chǎn)前診斷胎兒取樣技術DNA診斷技術

α-地貧的診斷

β-地貧的診斷20編輯版ppt羊水穿刺取絨毛21編輯版ppt絨毛活檢（CVS）活檢時間：孕9周以后方法：B超引導下經(jīng)腹CVS，或經(jīng)宮頸CVS用于胎兒染色體和基因分析安全：B超引導下經(jīng)腹CVS額外的流產(chǎn)率不到1％22編輯版ppt絨毛穿刺獲取胎兒細胞23編輯版pptDNA診斷技術多重PCR（multiplexPCR）等位基因特異性性寡核苷酸雜交（ASO）反向點雜交（RDB）變性高效液相色譜（DHPLC）基于微孔板

(microtiterwell-based)高通量檢測

實時PCR(real-timePCR)24編輯版ppt單管多重PCR

25編輯版pptPCR-ASO

26編輯版pptGenotypeFatherCDs41-42(CTTT)/NMotherIVS-2-654(CT)/NFetusCDs41-42/IVS-2-654Normalcontrol

N/N27編輯版ppt地貧的基因分析局限性3.只能檢測17種國內(nèi)常見的β地貧基因。（41-42M，654M，-28M，-71-72M，17M，bEM，31M，27/28M，IVS1-1M，43M，-32M，-29M，-30M，14-15M，CAP，IntM，IVS1-5M）診斷準確率約98%。

28編輯版ppt地貧的診斷1血常規(guī)的篩查

MCV正常>80%，對缺鐵性貧血及先天性球型紅細胞病也是MCV<80%。所以當MCV<80%的病人需作進一步檢查。29編輯版ppt2，血紅蛋白電泳若HbA2<2%和抗堿Hb≤2%即可判斷為α地貧表型陽性;

若HbA2≥3.5%和抗堿Hb>2%，則可判定為β地貧表型陽性，再進一步行基因分析，以確診α