口服定時(shí)、定位釋藥系統(tǒng)一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)或稱擇時(shí)釋藥系統(tǒng)（oralchronopharmacologicdrugdeliverysystem)是根據(jù)人體生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)的其他名稱有脈沖釋藥(pulsed/pulsatilerelease)、定時(shí)鐘（timeclock)、鬧鐘(alarmclock)和時(shí)控-突釋系統(tǒng)(timecontrolledexplosivesystem)。一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)（二）包衣脈沖系統(tǒng)（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)制備的定時(shí)釋藥制劑。如美國(guó)上市產(chǎn)品Covera-HS，其主藥為鹽酸維拉帕米。該藥在晚上臨睡前服用，次日清晨3∶00左右患者體內(nèi)兒茶酚胺水平增高時(shí)釋放一個(gè)脈沖劑量的藥物，十分符合該病節(jié)律變化的需要。（二）包衣脈沖系統(tǒng)（1）膜包衣定時(shí)爆釋系統(tǒng)（time-controlledexplosionsystem）是用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時(shí)間來(lái)控制藥物的釋放時(shí)間。（2）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技術(shù)制成。1.膜包衣技術(shù)壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型三類。半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑；溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙甲纖維素；膨脹型脈沖制劑選用的材料主要有高粘度的HPMC，羥乙基纖維素（HEC）等。2.壓制包衣技術(shù)（二）包衣脈沖系統(tǒng)靶向制劑靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targetingdrugsystem,TDS)，是指載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血藥循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。利用人體生物學(xué)特性，如pH梯度(口服制劑的結(jié)腸靶向)、毛細(xì)血管直徑差異、免疫防衛(wèi)系統(tǒng)、特殊酶降解、受體反應(yīng)、病變部位的特殊化學(xué)環(huán)境(如：pH值)和一些物理手段(如：磁場(chǎng))，將藥物傳送到病變器官、組織或細(xì)胞。一、概述靶向制劑適用于：①藥劑學(xué)方面穩(wěn)定性低或溶解度??；②生物藥劑學(xué)方面的吸收小或生物不穩(wěn)定性（酶、pH值等）；③藥物動(dòng)力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性；④臨床方面的治療指數(shù)(中毒劑量和治療劑量之比)低和解剖屏障或細(xì)胞屏障等。一、概述靶向制劑的三要素：成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無(wú)毒可生物降解三個(gè)要素，即靶向制劑不僅要求藥物選擇性地到達(dá)特定部位的靶組織、靶器官、靶細(xì)胞甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，而且要求有一定濃度的藥物滯留相當(dāng)時(shí)間，以便發(fā)揮藥效，而載體應(yīng)無(wú)遺留的毒副作用。一、概述（一）靶向制劑的分類按分布水平可分為三級(jí)。一級(jí)指到達(dá)靶組織或靶器官，二級(jí)指到達(dá)細(xì)胞，三級(jí)指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的特定部位。按靶向性原動(dòng)力可分為被動(dòng)靶向制劑、主動(dòng)靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑等。（一）靶向制劑的分類被動(dòng)靶向制劑：粒徑微粒的粒徑及其表面性質(zhì)決定了吸附哪種調(diào)理素成分及吸附的程度，進(jìn)而粘附在巨噬細(xì)胞表面，被巨噬細(xì)胞攝取，達(dá)到靶向。主動(dòng)靶向制劑：修飾物理化學(xué)靶向制劑：物理、化學(xué)方法修飾（二）靶向性評(píng)價(jià)1.相對(duì)攝取率re

re=(AUCi)p/(AUCi)s

2.靶向效率te

te=(AUC)靶/(AUC)非靶

3.峰濃度比Ce

Ce=(Cmax)p/(Cmax)s

注：p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液二、被動(dòng)靶向制劑乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒都可以作為被動(dòng)靶向制劑的載體。(passivetargetingpreparation)脂質(zhì)體屬于膠體系統(tǒng)，其組成與細(xì)胞膜相似，能顯著增強(qiáng)細(xì)胞攝取，延緩和克服耐藥性，脂質(zhì)體在體內(nèi)細(xì)胞水平上的作用機(jī)制有吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合等。三、主動(dòng)靶向制劑是用特殊和周密的生物識(shí)別設(shè)計(jì)，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。包括修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類。修飾方法：①表面修飾；②連接特定的配體，③連接單克隆抗體。(activetargetingpreparation)（一）修飾的藥物載體1.修飾的脂質(zhì)體（1）長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體（2）免疫脂質(zhì)體（3）糖基修飾的脂質(zhì)體2.修飾的納米乳3.修飾的微球4.修飾的納米球（1）聚乙二醇修飾的納米球（2）免疫納米球（二）前體藥物和藥物大分子復(fù)合物1.前體藥物（prodrug）是活性藥物衍生而成的藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。前體藥物在特定的靶部位再生為母體藥物的基本條件：①使前體藥物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)物或酶均應(yīng)僅在靶部位才存在或表現(xiàn)出活性；②前體藥物能同藥物的受體充分接近；③酶須有足夠的量以產(chǎn)生足夠量的活性藥物；④產(chǎn)生的活性藥物應(yīng)能在靶部位滯留，而不漏入循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生毒副作用。是指藥物與聚合物、抗體、配體以共價(jià)鍵形成的分子復(fù)合物，主要用于腫瘤靶向的研究。藥物的大分子復(fù)合物借助EPR效應(yīng)（腫瘤血管對(duì)大分子物質(zhì)的滲透性增加以及大分子物質(zhì)滯留蓄積于腫瘤的增加）一旦藥物大分子復(fù)合物內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，有可能在核內(nèi)低的pH的的環(huán)境或蛋白酶的作用下，聚合物降解，藥物釋放，發(fā)揮作用。2.藥物大分子復(fù)合物（二）前體藥物和藥物大分子復(fù)合物四、物理化學(xué)靶向制劑采用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位的制劑稱為磁性靶向制劑。1.磁性微球磁性微球可用一步法或兩步法制備，一步法是在成球前加入磁性物質(zhì)，聚合物將磁性物質(zhì)包裹成球；兩步法先制備微球，再將微球磁化。2.磁性納米囊（一）磁性靶向制劑栓塞靶向制劑主要指的是，以藥劑學(xué)手段，制備一含藥且質(zhì)量可控的微球、微囊、脂質(zhì)體等制劑，通過(guò)動(dòng)脈插管，將其注入到靶區(qū)，并在靶區(qū)形成栓塞的一類靶向制劑。栓塞的目的是阻斷對(duì)靶區(qū)的供血和營(yíng)養(yǎng)，使靶區(qū)的腫瘤細(xì)胞缺血壞死；如栓塞含有抗腫瘤藥物，則具有栓塞和靶向性化療雙重作用。（二）栓塞靶向制劑熱敏靶向制劑，是指利用外部熱源對(duì)靶區(qū)進(jìn)行加熱，使靶組織局部溫度稍高于周圍未加熱區(qū)，實(shí)現(xiàn)載體中藥物在靶區(qū)內(nèi)釋放的一類制劑。由于制劑中藥物的釋放是受熱控的，故而該類制劑從理論上講可以達(dá)到隨時(shí)進(jìn)行，也可以達(dá)到根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)狀況，進(jìn)行控制治療的理想狀態(tài)。（三）熱敏靶向制劑1.熱敏脂質(zhì)體熱敏脂質(zhì)體是一類被研究較多的熱敏靶向制劑。在相變溫度時(shí)，脂質(zhì)體中的磷脂雙分子層從膠晶態(tài)過(guò)渡到液晶態(tài)，從而大大增加脂質(zhì)體膜的通透性，加速藥物的釋放。2.熱敏免疫脂質(zhì)體在熱敏脂質(zhì)體膜