滅菌與無(wú)菌制劑新進(jìn)展第1頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月注射用緩控釋制劑分類(lèi)按粒徑大小分類(lèi)溶液型膠體型混懸型藥物絡(luò)合溶液藥物油溶液原位凝膠納米囊納米?？勺⑸浠鞈覄┤閯┪⑶蛭⒛抑|(zhì)體按粒徑大小分類(lèi)10～100nm<1nm0.1～100μm第2頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月前言血藥濃度穩(wěn)定，峰谷波動(dòng)小，降低了不良反應(yīng)可注射緩控釋給藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，避免頻繁注射，提高了患者順應(yīng)性。有些可局部注射，具有靶向的優(yōu)點(diǎn)，減少藥物全身應(yīng)用的系統(tǒng)毒性可避免藥物的肝首過(guò)效應(yīng)治療效果高，減少了臨床制劑配發(fā)，服藥和監(jiān)護(hù)的工作量，而使總的治療費(fèi)用降低。第3頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月溶液型緩控釋注射劑溶液型緩控釋注射劑藥物與金屬離子生成絡(luò)合物溶液藥物的油溶液原位凝膠注射劑第4頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月溶液型緩控釋注射劑藥物與金屬離子生成絡(luò)合物溶液四環(huán)素類(lèi)MetalionsM＋第5頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月溶液型緩控釋注射劑藥物的油溶液藥物血液中藥物sc.orim.藥物油性貯庫(kù)局部組織液中藥物如：氟哌啶醇,其水溶液肌注后10～20分鐘血藥濃度達(dá)峰值,半衰期為21小時(shí)。而氟哌啶醇癸酸酯的油溶液肌注后4～11天達(dá)峰值,半衰期延長(zhǎng)至21天,故可每4周注射1次,用于精神分裂癥的維持治療。第6頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月溶液型緩控釋注射劑藥物的油溶液藥名油相推薦給藥周期氯噻噸癸酸酯(Clopixol?.ClopixolConc?)稀植物油2-4周癸酸氟哌丁苯(HaldolDecanoate?)芝麻油4周棕櫚酸哌泊噻嗪(PiportilDepot?)芝麻油4周癸酸氟奮乃靜(Modecate?ModecateeConcentrate?)芝麻油2-5周癸酸氟哌噻噸(Depixol?,DepixolConc.?DepixolLowVolume?)稀植物油1-4周庚酸炔諾酮(Noristerat?)蓖麻油8周丙酸皋酮、苯丙酸皋酮及異己酸睪搴酮(Sustanon?)花生油2周庚酸睪酮(PrimotestonDepot?)蓖麻油3-6周苯丙酸諾龍(南諾龍)(Deca-Durabolin?.Deca-Durabolin100?)花生油1-3周己酸羥孕酮(ProlutonDepot?)蓖麻油懷孕前半期每周內(nèi)酸睪酮(Virormone?)油酸乙酯每周2-3次庚酸睪酮1周第7頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月溶液型緩控釋注射劑原位凝膠注射劑原位凝膠(Insitugel)是一類(lèi)能以液體狀態(tài)給藥，并在用藥部位轉(zhuǎn)化為半固體的制劑。近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的ReGel是可用于瘤內(nèi)注射的原位凝膠，其水溶液具有受熱反向膠凝的性質(zhì)。利用該平臺(tái)制備的紫杉醇原位凝膠(OncoGelTM)瘤內(nèi)注射后可以緩慢釋放紫杉醇長(zhǎng)達(dá)50d，具有很高的治療效果。第8頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月溶液型緩控釋注射劑原位凝膠注射劑制備原理方法1低臨界溶液溫度（LCST）法如：聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段共聚物，泊洛沙姆407（普朗尼克F127）等溫度升高凝膠聚合物水溶液反向膠凝第9頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月溶液型緩控釋注射劑原位凝膠注射劑制備原理方法2液晶法如：?jiǎn)斡退岣视王ィ℅MO）等高濃度時(shí)：層流狀低濃度時(shí)：立方相吸水稀釋sc.orim.某些脂肪酸甘油酯第10頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月溶液型緩控釋注射劑原位凝膠注射劑制備原理方法3聚合物沉淀法如：聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段共聚物，泊洛沙姆407（普朗尼克F127）等聚合物的油水混溶液油擴(kuò)散聚合物沉淀第11頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月溶液型緩控釋注射劑原位凝膠注射劑制備原理方法4蔗糖酯沉淀法方法5丙烯酸酯端基法方法6以丙烯酸酯為端基的PEG-PLA法第12頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚合物膠體型緩控釋注射劑膠體型緩控釋注射劑納米囊納米粒聚合物膠束微乳第13頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚合物膠體型緩控釋注射劑粒徑多在10~100nm之間，二者統(tǒng)稱(chēng)毫微粒納米球納米囊第14頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月被動(dòng)靶向粒徑靶向部位0.05~2μm很快被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（亦稱(chēng)為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，RES）吞噬2~7μm肝、脾或其它組織>7μm可被肺的最小毛細(xì)血管機(jī)械過(guò)濾被動(dòng)靶向制劑(passivetargetedpreparation)是利用載體的組成、粒徑、電荷等特征，通過(guò)生物體內(nèi)各組織細(xì)胞的內(nèi)吞、融合、吸附和材料交換，通過(guò)毛細(xì)血管截留，或利用病變組織的毛細(xì)血管高通透性特征，而傳遞至靶區(qū)的制劑。第15頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚合物膠體型緩控釋注射劑隱形納米粒nanospherenanocapsule&親水性聚合物，如：聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)等第16頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚合物膠體型緩控釋注射劑納米粒注射劑

紫杉醇納米粒注射混懸液2005年由FDA批準(zhǔn)上市，用于治療乳腺癌等。

磁性納米粒注射劑目前已在臨床上應(yīng)用，主要用于診斷。第17頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚合物膠體型緩控釋注射劑固體脂質(zhì)納米粒（SLN）生物相容性好較高載藥量控制釋放靶向性提高藥物穩(wěn)定性高熔點(diǎn)脂質(zhì)：飽和脂肪酸甘油酯，硬脂酸、混合脂質(zhì)等制備方法：熔融-勻化法、冷卻-勻化法、微乳法等第18頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚合物膠體型緩控釋注射劑乳化聚合法

溶劑蒸發(fā)法

超臨界流體法常用制備方法天然高分子凝聚法自動(dòng)乳化溶劑擴(kuò)散法

兩親性嵌段共聚物膠束化接枝共聚物膠束化納米球和納米囊的制備納米球納米囊第19頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚合物膠體型緩控釋注射劑聚合物膠束

（兩親嵌段共聚物型）兩親性嵌段共聚物水中自組裝親水外殼：賦予生物相容性和立體穩(wěn)定性疏水內(nèi)核：包裹藥物粒徑通常<100nm反應(yīng)性基團(tuán)：引入靶向功能組分第20頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚合物膠體型緩控釋注射劑聚合物膠束

（聚電解質(zhì)型）+++++---------------++++++++++----------++++++++++非離子親水鏈段帶相反電荷聚離子鏈段電中性?xún)?nèi)核第21頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚合物膠體型緩控釋注射劑聚合物膠束

（接枝共聚物型）親水高分子鏈段疏水骨架鏈段帶-COOH、-NH2基團(tuán)：具有pH敏感性以N-異丙基丙烯酰胺為單體：溫敏性第22頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚合物膠體型緩控釋注射劑微乳（納米乳）微乳的粒徑通常也在10~100nm之間，可靜脈注射，廣泛用于藥物的膠體型載體。特點(diǎn)：粒徑均勻熱力學(xué)穩(wěn)定體系外觀透明加熱或離心不分層第23頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒘；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┛勺⑸浠鞈覄┪⑶蛑|(zhì)體微囊注射乳劑第24頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┛勺⑸浠鞈覄┧蝗苄运幬锼芤翰环€(wěn)定或刺激性大分散介質(zhì)為水分散介質(zhì)為油給藥途徑：皮下、皮內(nèi)、肌肉和軟組織注射第25頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微粒混懸型緩控釋注射劑可注射混懸劑藥物產(chǎn)品用法用量醋酸可的松，如Cortone?acetate(Merck)IM每日25~30mg,用于腎上腺素皮質(zhì)缺乏病人的替代治療醋酸甲波尼龍，如Depomedrol?(Pharmacia&Upjohn)IM10~80mg;大關(guān)節(jié)20~80mg;小關(guān)節(jié)4~40mg；每1~5周重復(fù)一次。主要作抗炎劑。醋酸甲羥孕酮，如Depo-Provera?(Pharmacia&Upjohn)IM每三個(gè)月150mg,用于女性避孕混合純化的豬胰島素，如Mixtard?(NovoNordisk)成人飯前或臨睡前皮下注射5~10U，劑量和給藥次數(shù)必須根據(jù)個(gè)人情況而定第26頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┛勺⑸淙閯﹥?nèi)相外相

高速混合形成粗乳高能乳化濾除大粒子分裝到大容器中滅菌分裝到最終容器中典型乳劑生產(chǎn)工藝流程第27頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┛勺⑸淙閯┤閯┝綉?yīng)用普通乳1~100μm熱力學(xué)動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，多用于口服亞微乳0.1~1μm可靜注，微粒型注射劑微乳10~100nm可靜注，膠體型注射劑復(fù)乳＜50μm多局部注射，W/O/W型可靜注第28頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┛勺⑸淙閯┤閯┥唐访a(chǎn)商藥物名適應(yīng)癥現(xiàn)狀Diprivan?Zeneca二異丙酚鎮(zhèn)靜催眠劑在美國(guó)和歐洲上市Diazemuls?Dumex地西泮鎮(zhèn)靜在歐洲上市Dizac?Ohmeda地西泮抗焦慮在美國(guó)上市Vitralipid?Kabi維生素營(yíng)養(yǎng)劑在歐洲上市Liplc?綠十字前列腺素E1外周血管疾病在日本上市第29頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┛勺⑸淙閯﹖1/2僅3～5min，一次肺循環(huán)即可滅活總量的80％普通粉針劑肺滅活大大減少乳滴可在病變處聚集繼而維持12～24h

緩慢釋放藥物病變處藥物濃度可達(dá)到普通制劑的10～20倍凱時(shí)(前列地爾注射液)

第30頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微粒混懸型緩控釋注射劑可注射乳劑將氯喹磷酸鹽制成W/O/W型復(fù)乳注射液后,內(nèi)、外水相中都有藥物,外水相藥物起快速消滅虐原蟲(chóng)的作用,內(nèi)水相藥物作為維持劑量起持久治療的作用。

圖1復(fù)乳制備機(jī)制圖2復(fù)乳顯微鏡第31頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⒛宜幬锿ㄟ^(guò)囊壁擴(kuò)散囊壁的溶解，消化降解初期突釋?zhuān)簛?lái)自微囊表面的藥物慢速釋放：逐漸溶解的藥物透過(guò)囊壁擴(kuò)散較快穩(wěn)態(tài)釋放：來(lái)自囊心藥物的飽和溶液后期緩慢釋放：來(lái)自殘留的不飽和溶液微囊就是利用天然或合成的高分子材料包裹藥物所形成的直徑為1～500μm微小膠囊。

第32頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭﹩文鄯?/p>

溶劑-非溶劑法

液中干燥法常用制備方法復(fù)凝聚法改變溫度法

物理機(jī)械法化學(xué)法微囊相分離法第33頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭゛.囊心物分散在液體介質(zhì)中b.加囊材c.囊材的沉積d.囊材的固化微囊制備-相分離法第34頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⑶蜃⑸鋭┪⑶蚴且环N將藥物分散或包埋在多聚物中,形成粒徑為微米級(jí)的球狀載體給藥系統(tǒng)。第35頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⑶蜃⑸鋭?/p>

通過(guò)皮下或肌肉給藥，緩慢釋藥。延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間（可達(dá)1-3個(gè)月）。聚乳酸－羥基乙酸（PLGA）——常用

良好的生物相容性無(wú)免疫反應(yīng)，安全性高（最終降解為二氧化碳和水）可通過(guò)調(diào)節(jié)兩單體比例及聚合條件調(diào)節(jié)其降解速度亮丙瑞林奧曲肽曲普瑞林利培酮第36頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┥讫埼⑶颍琍LGA肌肉注射長(zhǎng)效，每月一次善寧?皮下和靜脈注射半衰期：90min每日多次用藥注射用緩釋奧曲肽微球（善龍）第37頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⑶蜃⑸鋭┳笕仓Z孕酮微球—長(zhǎng)效避孕藥第一天由于突釋?zhuān)帩舛?ng/ml此后，以2ng/ml的速度勻速持續(xù)釋放15周第38頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⑶蜃⑸鋭?左炔諾孕酮微球體外pH7.4磷酸鹽緩沖液中的降解電鏡圖2周第39頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⑶蜃⑸鋭?左炔諾孕酮微球體外pH7.4磷酸鹽緩沖液中的降解電鏡圖8周第40頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⑶蜃⑸鋭?左炔諾孕酮微球體外pH7.4磷酸鹽緩沖液中的降解電鏡圖20周第41頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⑶蜃⑸鋭?左炔諾孕酮微球注射部位降解電鏡圖1周第42頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⑶蜃⑸鋭?左炔諾孕酮微球注射部位降解電鏡圖8周第43頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⑶蜃⑸鋭?左炔諾孕酮微球注射部位降解電鏡圖20周第44頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┪⑶蜃⑸鋭┊a(chǎn)品藥物劑型含量傳遞基質(zhì)其他LupronDepot?亮丙瑞林固體3.75mg7.5mgLGACMC-Na,甘露醇,乙酸聚山梨酯80LupronDepote?-Ped亮丙瑞林固體7.5mg11.25mg15mgPLACMC-Na,甘露醇,乙酸聚山梨酯80LupronDepot?-3個(gè)月和LupronDepote?-4個(gè)月亮丙瑞林固體22.5mgPLACMC-Na,甘露醇,乙酸聚山梨酯80ZoladexDepote?-1個(gè)月和ZoladexDepot?-3個(gè)月亮丙瑞林固體3.6mg10.8mgPLA乙酸第45頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微粒混懸型緩控釋注射劑脂質(zhì)體注射劑脂質(zhì)體是由磷脂雙分子在水中定向排列而成的直徑幾納米至幾微米的小囊泡,雙分子層內(nèi)外可分別包封脂溶性和水溶性藥物。脂溶性藥物水溶性藥物第46頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┲|(zhì)體注射劑脂質(zhì)體的主要類(lèi)型：SUVMLVLUVMVV0.02~0.1μm0.1~5μm0.1~1μm1~100μmSUV——小單室脂質(zhì)體MLV——多室脂質(zhì)體LUV——大單室脂質(zhì)體MVV——多囊泡脂質(zhì)體第47頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微?；鞈倚途徔蒯屪⑸鋭┲|(zhì)體注射劑脂質(zhì)體注射后的藥物吸收?qǐng)D大分子藥物