血液循環(huán)結(jié)合型游離型用藥部位吸收肝臟等腎臟等組織分布代謝排泄

生物膜是細(xì)胞外表的質(zhì)膜和細(xì)胞內(nèi)的各種細(xì)胞器膜如核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜等的總稱。膜的結(jié)構(gòu)是以流動(dòng)的脂質(zhì)雙分子層為基架。其中鑲嵌著表在蛋白和內(nèi)在蛋白。第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、濾過(guò)（filtration)，又稱水溶擴(kuò)散藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過(guò)細(xì)胞膜的水性信道由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)稱為濾過(guò)。結(jié)膜、腸道、泌尿道的上皮細(xì)胞毛細(xì)血管上皮細(xì)胞4-8?60-120?鋰離子、甲醇、尿素等小分子水溶性物質(zhì)絕大多數(shù)藥物（腦內(nèi)大部分毛細(xì)血管上皮細(xì)胞無(wú)孔隙）二、簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion)又稱脂溶擴(kuò)散非極性分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過(guò)細(xì)胞膜稱簡(jiǎn)單擴(kuò)散。絕大多數(shù)藥物按此方式通過(guò)生物膜。影響因素：通透量（單位時(shí)間分子數(shù)）=（C1-C2）*面積*通透系數(shù)厚度①(C1-C2):膜兩側(cè)的濃度差。血流量。②膜的性質(zhì)：面積、厚度。③通透系數(shù)：藥物分子的脂溶性。分子量的大小、藥物極性高低、是否帶電等。藥物的解離度（Ka）和體液的pH對(duì)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的影響：多數(shù)藥物是弱有機(jī)酸或弱生物堿，藥物在體液中可部分解離。HAH++A-B+H+BH+解離型極性大，脂溶性小，難以擴(kuò)散。非解離型極性小，脂溶性大，而容易跨膜擴(kuò)散。●弱酸性藥物10pKa－pH=[HA]/[A-]。●弱堿性藥物10pKa－pH=[BH+]/[B]。（1）弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，容易通過(guò)生物膜在堿性環(huán)境中易解離，不易通過(guò)生物膜（2）弱堿性藥物則相反在堿性環(huán)境中不易解離，容易通過(guò)生物膜在酸性環(huán)境中易解離，不易通過(guò)生物膜非解離型藥物的多少，取決于藥物的解離度（Ka）和體液的pH。HAHAH++A-H++A-偏酸偏堿跨膜蛋白在細(xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合后，發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物釋出。1、易化擴(kuò)散●通過(guò)細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)-通透酶幫助而擴(kuò)散，不需供應(yīng)ATP。葡萄糖進(jìn)入紅細(xì)胞，維生素B12經(jīng)胃腸道吸收，甲氨蝶呤進(jìn)入白細(xì)胞?！衲ど洗嬖诙喾N離子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+電壓依賴性通道（VDC）主要受膜兩側(cè)電位差的影響化學(xué)依賴性通道（CDC）主要受化學(xué)物質(zhì)決定三、載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediatedtransport)2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)●轉(zhuǎn)運(yùn)需要膜上的特異性載體蛋白●需要消耗ATP，因由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到較高的一側(cè)。如Mg2+－ATP酶（鈣泵），和兒茶酚胺再攝取的胺泵等第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程一、吸收吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)人血液循環(huán)的過(guò)程。1.消化道吸收●口服吸收的主要部位是小腸。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過(guò)門靜脈進(jìn)人肝，再進(jìn)人血液循環(huán).胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少等.●舌下給藥或直腸給藥，而分別通過(guò)口腔、直腸和結(jié)腸的粘膜吸收

2.注射部位的吸收肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油劑、混懸劑或植人片可在局部滯留，吸收慢3.呼吸道吸收小分子脂溶性、揮發(fā)性的藥物或氣體如乙醚、異丙腎上腺素氣溶膠等及氣霧劑，可從肺泡上皮細(xì)胞迅速吸收4.皮膚和粘膜吸收完整的皮膚吸收能力差，外用藥物主要發(fā)揮局部作用。粘膜遠(yuǎn)較皮膚的吸收能力強(qiáng)如硝酸甘油的首過(guò)效應(yīng)可滅活約90％，因此口服療效差，需舌下給藥。氯丙嗪、乙酰水楊酸、派醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂(lè)定。利多卡因等都有明顯的首過(guò)效應(yīng)也有極少數(shù)藥物經(jīng)首過(guò)效應(yīng)可能被活化?！袷走^(guò)消除（firstpasselimination）：口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過(guò)門靜脈到肝，再進(jìn)人體循環(huán)。有些藥物在通過(guò)胃、腸粘膜及肝時(shí)極易代謝，進(jìn)人體循環(huán)量減少，這種現(xiàn)象稱首過(guò)消除。藥物經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過(guò)程稱分布。影響的主要因素如下：1.血漿蛋白結(jié)合率：二、分布血漿中藥物總量=結(jié)合型藥物+游離型藥物藥物在血漿中與血漿蛋白結(jié)合的比率：結(jié)合型藥物血漿中藥物總量●結(jié)合型藥物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫時(shí)失去藥理活性，也不被代謝和排泄。蛋白結(jié)合率高的藥物，在體內(nèi)消除較慢，作用維持時(shí)間較長(zhǎng)●結(jié)合是可逆的，結(jié)合型藥物可重新游離出來(lái)?！窠Y(jié)合的特異性低，有競(jìng)爭(zhēng)性置換現(xiàn)象。

華法林<——保泰松磺胺藥——>膽紅素2.局部器官血流量：血流豐富的器官，藥物吸收后，可迅速達(dá)到較高濃度。藥物在體內(nèi)的重分布。3.組織的親和力4.體液pH和藥物的理化性質(zhì)在生理情況下細(xì)胞內(nèi)液pH約7．0，細(xì)胞外液pH約7.48。弱酸性藥物易自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞外濃度高。弱堿性藥物則相反，在細(xì)胞內(nèi)濃度較高。5.體內(nèi)屏障●血腦屏障（blood-brainbarrier):是由血一腦、血一腦脊液及腦脊液一腦三種屏障組成?！裉ケP(pán)屏障胎盤(pán)將母親與胎兒血液隔開(kāi)有些藥物能進(jìn)人胎兒循環(huán)，引起畸胎或?qū)μ河卸拘浴！裱燮琳纤幬镌诜克⒕铙w和玻璃體等組織的濃度低于血液。三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）藥物代謝的反應(yīng)I相反應(yīng)氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)II相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)經(jīng)轉(zhuǎn)化后脂溶性降低而水溶性增加，易于從腎臟排出，代謝是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。（苯巴比妥）體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)化的酶系（一）非微粒體酶系：CHE存在于突觸間隙和血漿中醇脫氫酶存在于肝、腎、腸等組織的可溶性部分MAO存在于肝、腎、腸、神經(jīng)等組織的線粒體外膜上（二）肝微粒體酶系（肝藥酶）存在于肝臟滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，主要是細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)催化氧化反應(yīng)，有時(shí)也發(fā)生還原反應(yīng)，現(xiàn)已分離出70多種，特異性很低，可對(duì)數(shù)百種藥物起反應(yīng)，也稱肝微粒體混合功能氧化酶。（三）藥酶誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑1.藥酶誘導(dǎo)劑：使藥酶合成增加或藥酶活性增強(qiáng)，如苯巴比妥，苯妥英鈉，利福平等。苯巴比妥有自身誘導(dǎo)作用，也可使雙香豆素的代謝加快。孕婦在產(chǎn)前兩周服用苯巴比妥，可預(yù)防新生兒的腦核性黃疸。2.藥酶抑制劑：使藥酶合成減少或藥酶活性降低。如氯霉素、異煙肼、西咪替丁等。氯霉素與苯妥英鈉合用，可使苯妥英鈉代謝減慢，引起毒性。四、排泄腎排泄●腎小球?yàn)V過(guò)●腎小管分泌●腎小管重吸收

影響藥物排泄的因素有：腎小球?yàn)V過(guò)率，尿液pH，藥物的解離度，腎小管主動(dòng)分泌機(jī)制?！袢跛嵝运幬镌趬A性尿液再吸收少，排泄快；在酸性尿液中再吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反?！窀?jìng)爭(zhēng)性抑制排泄作用，如青霉素和丙磺舒兩者可競(jìng)爭(zhēng)分泌機(jī)制。2.膽汁排泄肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation)指許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，在腸腔經(jīng)門靜脈回到肝。（洋地黃毒甙——消膽胺）3.其他乳腺排泄、唾液、淚水或汗液排泄等。第三節(jié)房室模型一室模型：吸收代謝排泄二室模型：中央室吸收周邊室代謝排泄分布第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)ln10dc/dt=(Ct)’=(C0e-ke.t)’=C0*(e-ke.t)’=C0*e-ke.t(-ke.t)’=C0*e-ke.t*(-ke)*(t)’=-ke*C0*e-ke.t=

-ke*Ct?1.消除速率與血藥濃度成正比，ke為消除速率常數(shù)。特點(diǎn)：2.濃度與時(shí)間呈指數(shù)關(guān)系，濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間呈直線關(guān)系。特點(diǎn)：血藥濃度-時(shí)間曲線（一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除）3.恒比消除：lnC1=lnC0-ket1;lnC2=lnC0-ket2lnC1—lnC2=ke(t2—t1)lnC1/C2=ke(t2—t1)特點(diǎn)lnCn-1/Cn=ke(tn—tn-1)同樣的時(shí)間間隔里消除同樣的比例。4.半衰期恒定，不隨初濃度而改變。特點(diǎn):特點(diǎn)：1.消除速率與血藥濃度成正比，ke為消除速率常數(shù)。2.濃度與時(shí)間呈指數(shù)關(guān)系，濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間呈直線關(guān)系。3.恒比消除：4.半衰期恒定，不隨初濃度而改變。

特點(diǎn)單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量是常數(shù)（與濃度的零次方成正比，即消除速率與藥量或濃度無(wú)關(guān)）C2=C0-Kt2, C1=C0-Kt1C2-C1=-K(t2-t1)同樣的時(shí)間間隔里消除同樣量的藥物。2.血藥濃度與時(shí)間呈直線關(guān)系。3.恒量消除4.半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化

一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，反映機(jī)體的消除能力是可以調(diào)節(jié)的，血藥濃度高時(shí)，消除速度快，單位時(shí)間里消除的藥量多，濃度低時(shí)速度慢，單位時(shí)間里消除的藥量少（比例恒定）。零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除是在機(jī)體的消除能力達(dá)到極限時(shí)，血藥濃度再升高，消除速度無(wú)法再加快，就只能以恒定的速度消除，單位時(shí)間里消除的藥量恒定。大多數(shù)藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，少數(shù)藥物濃度較高時(shí)以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。有些藥物低濃度以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，高濃度以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，稱為非線性消除。三、非線性消除動(dòng)力學(xué)(混合消除動(dòng)力學(xué)）dC/dt=-Vmax*C/(Km+C)●在血藥濃度過(guò)高，超過(guò)機(jī)體代謝能力時(shí)，以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除;C>>Km,dC/dt=-Vmax*C/C=-Vmax=-ke●血藥濃度較低，機(jī)體代謝能力遠(yuǎn)大于藥量時(shí)，以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除;Km>>C,dC/dt=-Vmax*C/Km=-ke*C●低濃度按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，高濃度按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：如乙酰水楊酸、茶堿、苯妥英鈉、普萘洛爾等。第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系

一、一次給藥的藥—時(shí)曲線AUC●藥峰濃度（Cmax）是指用藥后所能達(dá)到的最高濃度，且通常與藥物劑量成正比。●藥峰時(shí)間（Tmax）是指用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間。●曲線下面積AUC：藥時(shí)曲線下的面積，即血藥濃度對(duì)時(shí)間的積分。反映進(jìn)入體內(nèi)藥量的多少。

二、多次用藥的藥—時(shí)曲線（鋸齒形曲線）

穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steady-stateconcentration,Css)連續(xù)恒速給藥時(shí)，血藥濃度先是呈鋸齒狀上升，經(jīng)一定的時(shí)間后達(dá)到平衡（消除量與給藥量相等)，血藥濃度在一個(gè)恒定的范圍內(nèi)波動(dòng)，即達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度（坪濃度）?！衿簼舛雀叩团c單位時(shí)間給藥量成正比●坪濃度高限與低限之間的波動(dòng)幅度取決于A和τ。每日用藥量相同時(shí)，與每次用藥量成正比；與給藥次數(shù)成反比。●趨坪時(shí)間需要4~5個(gè)半衰期，達(dá)穩(wěn)態(tài)后給藥量等于消除量①A、τ②2A、2τ③0.5A、0.5τ④A/τ第六節(jié)重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)消除半衰期（halflife,t1/2）：指血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間。一級(jí)t1/2=0.693/k；零級(jí)t1/2=0.5*C0/k0

意義：反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量?！窀鶕?jù)t1/2確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2。●一次給藥后，估計(jì)不同時(shí)間體內(nèi)的藥量。n=T/t?,A=A0*(1/2)n●一次給藥后，經(jīng)過(guò)4~5個(gè)t1/2，血藥濃度約下降95％，可認(rèn)為基本消除完畢。A=A0*(1/2)nn=5時(shí)，(1/2)n=0.03●預(yù)測(cè)連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥水平或稱坪值的時(shí)間，即需經(jīng)過(guò)該藥的4~5個(gè)t1/2才能達(dá)到。相反，停藥后經(jīng)過(guò)4~5個(gè)t1/2后，血藥濃度約下降95％。清除率（clearance,CL）：指單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除，（單位ml．min·kg-1）。定義式：CL=RE/Cp=A/AUC意義：反映機(jī)體對(duì)藥物的總清除能力（肝代謝，腎排泄）表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)：指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值（Vd或V）定義式：Vd=A/C0意義:表示藥物在組織中的分布范圍，組織中分布越少，血藥濃度越高，Vd越??；反之，Vd越大。①?gòu)钠谕难帩舛扔?jì)算給藥劑量②估計(jì)藥物的分布范圍以70kg體重正常男性計(jì)算：血漿容量約有3L,血容量5.5L,細(xì)胞外液12L,總體液容量42L。

Vd數(shù)值的大小和藥物的理化性質(zhì)有關(guān):

主要分布在血液的藥物：Vd約7L；高親脂性藥物：Vd

在280-1050L，遠(yuǎn)大于體液總量。親水性藥物：Vd值小，多為主要集中在血液,難以透過(guò)血管壁或有較高的血漿蛋白結(jié)合率。問(wèn)題：分布在細(xì)胞外液、細(xì)胞內(nèi)外液的藥物的Vd值分別大約為多少？速度：藥峰濃度（Cmax）藥峰時(shí)間（Tmax）程度：F=A/D*100%。（A：進(jìn)入體內(nèi)的藥量D：給藥量）生物利用度（bioavailability)：指藥物制劑被機(jī)體吸收的速率和程度。（1）絕對(duì)生物利用度F＝AUCpo／AUCiv×100％（2）相對(duì)生物利用度F＝AUCt（試驗(yàn)制劑）/AUCr（參比制劑）×100%藥動(dòng)學(xué)計(jì)算時(shí)應(yīng)采用絕對(duì)生物利用度，相對(duì)生物利用度作為評(píng)比藥物制劑質(zhì)量的指標(biāo)。生物等效性（bioequivalence)。第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化

1.Dm和τ的確定(治療窗）Dm=（MTC－MEC）Vd2.負(fù)荷量-維持量的給藥方案（1）靜脈滴注（2）等量等間隔給藥D1=Cssmax*Vd（3）按半衰期給藥2DmDmD1=2DmCss(已達(dá)到的):Css(需要的)=RA(現(xiàn)用的):RA(將調(diào)整的)3.個(gè)體化治療THEEND一、等量等間隔給藥A，τ

第1次AA*e-keτ

第2次A(1+e-keτ)A(1+e-keτ)*e-keτ第3次A(1+e-keτ+e-2keτ)A(1+e-keτ+e-2keτ)*e-keτ第n次Amax=A(1+e-keτ+e-2keτ+…+e-(n-1)keτ)Amin=A(1+e-keτ+e-2keτ+…+e-(n-1)keτ)*e-keτ

第n次Amax=A(1+e-keτ+e-2keτ+…