抗腫瘤藥物專題知識第一節(jié)腫瘤概述2抗腫瘤藥物專題知識腫瘤概述腫瘤是人體器官組織的細胞，在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下所產(chǎn)生的一種以細胞過度增殖為主要特點的新生物。這種新生物與受累器官的生理需要無關，不按正常器官的規(guī)律生長，喪失正常細胞的功能，破壞了原來器官結構，有的可以轉(zhuǎn)移到其它部位，危及生命。腫瘤可以分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類，良性腫瘤對人體健康影響較小，而癌癥則是一類惡性腫瘤。3抗腫瘤藥物專題知識

癌的英文（cancer）名字，漢譯意為螃蟹。這就是說癌是一種無限制地向外周擴散、浸潤。正常細胞變?yōu)榘┘毎?，就像一匹脫韁的野馬，人體無法約束它，產(chǎn)生所謂的“異常增生”。異常增生是相對于細胞的正常增生而言的。人體細胞有一個生長、繁殖、衰老、死亡的過程。老化的細胞死亡后就會有新生的細胞取代它，以維持機體組織和器官的正常功能。但是這種正常細胞的增生是有限度的，而癌細胞的增生則是無止境的。正是由于這種惡性增生，使人體大量營養(yǎng)物質(zhì)被消耗。同時，癌細胞還能釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀。如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時，癌細胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，最后導致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱及臟器功能受損甚至死亡，其后果極為嚴重。

腫瘤概述4抗腫瘤藥物專題知識Fromlefttoright:Worldaverage,Africa,North-America,South-America,North-WestEurope,China5抗腫瘤藥物專題知識致癌因素化學因素物理因素生物因素腫瘤概述致癌因素

1、多環(huán)芳烴

2、亞硝胺類

3、其他化學物質(zhì)(染料、奶油黃、黃曲霉毒素)

電離輻射熱輻射機械刺激1.病毒2.細菌3.霉菌6抗腫瘤藥物專題知識腫瘤概述抗腫瘤藥的應用趨勢

1.從單一治療向綜合治療2.從單一藥物到聯(lián)合用藥3.從姑息治療向根治治療4.從細胞毒性藥物向針對機制多環(huán)節(jié)新型藥物7抗腫瘤藥物專題知識第二節(jié)抗腫瘤機制8抗腫瘤藥物專題知識抗腫瘤機制1.細胞生物學機制腫瘤細胞的共同特點：與細胞增殖有關的基因被開啟或激活，與細胞分化有關的基因被關閉或抑制。故誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或?qū)е滤劳龅乃幬锞砂l(fā)揮抗腫瘤的作用。9抗腫瘤藥物專題知識10抗腫瘤藥物專題知識細胞增殖周期及藥物作用示意圖周期非特異性藥物非增殖細胞群腫瘤復發(fā)根源對藥物不敏感G2MG1無增殖能力細胞死亡靜止期G0S增殖細胞群使腫瘤增大對藥物敏感周期特異性藥物烷化劑抗癌抗生素抗代謝藥長春新堿類11抗腫瘤藥物專題知識抗腫瘤機制按細胞增殖周期藥物分類周期非特異性藥物

烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：絲裂霉素、柔紅霉素、博萊霉素周期特異性藥物作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的藥物：長春堿、長春新堿作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇12抗腫瘤藥物專題知識2.按生化機制藥物分類

干擾核酸生物合成，在不同環(huán)節(jié)阻止DNA(RNA)的生物合成，屬抗代謝藥

阻止二氫葉酸還原酶甲氨蝶呤阻止嘧啶核苷酸形成5-FU阻止嘌呤核苷酸形成巰嘌呤阻止核苷酸還原酶羥基脲阻止DNA多聚酶阿糖胞苷抗腫瘤機制13抗腫瘤藥物專題知識抗腫瘤機制

直接影響DNA結構與功能烷化劑、博來霉素、絲裂霉素干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA和DNA合成屬于DNA嵌入劑放線菌素D、柔紅霉素14抗腫瘤藥物專題知識抗腫瘤機制影響蛋白質(zhì)合成影響紡錘絲形成和功能紫杉醇干擾核蛋白體功能三尖杉酯堿干擾氨基酸供應L—門冬酰胺酶影響激素平衡腎上腺皮質(zhì)激素等15抗腫瘤藥物專題知識

3.抗生素

2.抗代謝物

4.植物藥

5.激素

6.雜類

1.烷化劑氮芥類、亞硝脲類等絲裂霉素、博來霉素等

長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等鉑類配合物和酶等3.根據(jù)化學結構和來源

16抗腫瘤藥物專題知識第三節(jié)影響DNA結構與功能藥物17抗腫瘤藥物專題知識1.烷化劑（alkylatingagents）分子中具有活潑的烷化基團，能與細胞中的功能基團如DNA堿基或蛋白質(zhì)分子中的氨基、巰基、羥基等起作用，形成交叉聯(lián)結或引起脫嘌呤作用，使核堿配對錯碼，DNA鏈斷裂,造成DNA結構和功能的損害，最終導致細胞死亡。屬周期非特異性藥。烷化劑18抗腫瘤藥物專題知識氮芥衍生物亞硝基脲衍生物乙烯亞胺類二氯金屬化合物烷化劑烷化劑環(huán)丙基吲哚衍生物19抗腫瘤藥物專題知識機制：代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化。非周期特異性藥物。本藥還有免疫抑制作用。應用：惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、兒童神經(jīng)母細胞瘤等。磷酰胺氮芥環(huán)磷酰胺烷化劑A.氮芥類(NitrogenMustards)環(huán)磷酰胺(CTX)20抗腫瘤藥物專題知識環(huán)磷酰胺性質(zhì)及應用:1．磷酰胺基易水解失效應用：常制成片劑或注射粉針供臨床使用。2．碳氯鍵由于受磷?；娮有挠绊懀^鹽酸氮芥穩(wěn)定，與堿共熱才可水解生成醇和氯離子，同時磷酰胺基水解生成磷酸。故應用：鑒別。將本品與無水碳酸鈉加熱熔融后，冷卻，加水溶解，過濾，濾液用硝酸酸化后，顯氯化物與磷酸鹽的鑒別反應。3.貯存應遮光，密封（供口服用）或嚴封（供注射用），在30℃以下保存。烷化劑21抗腫瘤藥物專題知識1.在脂肪氮芥的氮原子上引入供電子基，抑制腫瘤作用增強；引入吸電子基，抑制腫瘤作用減弱。2.在芳香氮芥的芳環(huán)上引入供電子基如-CH3、-OCH3、-NH2、-OH等，抑制腫瘤作用增強；引入吸電子基如-X、-NO2、-C=O等，氯原子活性減弱，不利于碳正離子化，抑制腫瘤作用減弱甚至無效。3.在芳烷酸氮芥中，側鏈的碳原子數(shù)目與抗腫瘤作用強弱有關，側鏈碳原子數(shù)為3時，作用最強。烷化劑22抗腫瘤藥物專題知識環(huán)磷酰胺4-羥基環(huán)磷酰胺4-酮基環(huán)磷酰胺醛基代謝物（開環(huán)物，不穩(wěn)定）羧酸代謝物物磷酰氮芥

+丙烯醛

抗癌活性物

膀胱毒性顯著肝臟正常組織酶正常組織酶腫瘤組織等摩爾細胞毒作用氮芥環(huán)磷酰胺的代謝途徑23抗腫瘤藥物專題知識烷化劑B.亞硝基脲類（Nitrosoureas）本類藥物以亞硝脲為基礎：N連接1或2個氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司??；甲環(huán)亞硝脲。特點與應用：易透過血腦屏障。用于治療腦瘤、黑色素瘤及胃腸道瘤等。24抗腫瘤藥物專題知識亞硝基脲類典型藥物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亞硝脲烷化劑25抗腫瘤藥物專題知識烷化劑亞硝基脲的作用機制

26抗腫瘤藥物專題知識3.鉑類化合物（PlatinumCoordinationComplexes）烷化劑CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

27抗腫瘤藥物專題知識烷化劑第一代鉑類抗癌藥——順鉑

1978年批準為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物，可作為黑色素瘤（轉(zhuǎn)移）、頭頸部癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、食道癌、肝胚細胞瘤（動脈插管）、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、睪丸癌、腎上腺皮質(zhì)瘤、膀胱癌、成神經(jīng)管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神經(jīng)細胞瘤、骨肉瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤等的的首選治療藥物。順鉑現(xiàn)已成為全球廣泛應用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷售額達5億美圓。28抗腫瘤藥物專題知識SAR烷化劑29抗腫瘤藥物專題知識第二代鉑類抗癌藥——卡鉑烷化劑

非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝胚細胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚細胞瘤等的首選治療藥物(聯(lián)合用藥)，還可用作膀胱癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、生殖細胞瘤、腎瘤、頭頸部癌、成神經(jīng)細胞瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤等的治療?？ㄣK的腎毒性和引發(fā)的惡心嘔吐均低于順鉑，幾乎無耳毒性。其主要的毒性為骨髓抑制，尤其是血小板減少癥。30抗腫瘤藥物專題知識

抗腫瘤譜相對狹窄抗藥性低水溶性低靜脈注射反式鉑配合物多核鉑配合物口服鉑配合物Pt（Ⅳ）配合物烷化劑31抗腫瘤藥物專題知識抗生素2.抗生素(Antibiotics)

博來霉素(bleomycin)機制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配對處與DNA結合，與銅或鐵離子絡合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA單鏈或雙鏈斷裂阻止DNA復制，干擾細胞分裂繁殖。屬細胞周期非特異性藥，但對G2期作用強。應用：鱗狀上皮癌。32抗腫瘤藥物專題知識抗生素博來霉素(bleomycin)或結構包括幾種稀有氨基酸、糖、1個嘧啶環(huán)及1個平面結構的雙噻唑。33抗腫瘤藥物專題知識抗生素博來霉素與一些金屬離子如亞鐵、銅離子絡合，形成博來霉素-金屬復合物，導致生成過氧化物或羥基自由基，從而引起DNA鏈斷裂，干擾DNA和RNA的生物合成。34抗腫瘤藥物專題知識抗生素絲裂霉素C（mitomycinC）機制：具有烷化作用，能與DNA雙鏈交叉聯(lián)結，抑制DNA復制，也能使部分DNA斷裂，周期非特異性藥物。應用：抗瘤譜廣，子宮頸癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。35抗腫瘤藥物專題知識抗生素

絲裂霉素C雙活化及與DNA的雙烷基化36抗腫瘤藥物專題知識3.天然產(chǎn)物(NatureProducts)天然產(chǎn)物拓撲異構酶是生物體內(nèi)廣泛存在的一類必需酶,參與DNA復制、轉(zhuǎn)錄、重組、修復等所有關鍵的核內(nèi)過程。該類酶通過調(diào)節(jié)超螺旋、連鎖、去連鎖以及核酸解節(jié)作用,影響DNA拓撲結構。因此,明確該酶的體內(nèi)功能,理解它們發(fā)揮作用的分子機制,對探討它們作為抗癌藥靶酶的作用是很重要的。近年來,已有許多天然產(chǎn)物顯示具有干擾原核或真核拓撲異構酶的活性,其中少數(shù)高活性天然產(chǎn)物及衍生物已用于治療癌癥,并且顯示了很好的治療潛力。37抗腫瘤藥物專題知識天然產(chǎn)物喜樹堿（CPT）并非通過抑制TopoⅠ的催化活性而起到殺死癌細胞的作用,而是通過與TopoⅠ-DNA可裂解復合物(cleavablecomplex)可逆結合,形成CPT-TopoⅠ-DNA三元復合物,從而穩(wěn)定了可裂解復合物,形成“路障”(roadblocker),使復制叉(replicationfork)不能進行下去,從而導致細胞的死亡。喜樹堿（CPT）38抗腫瘤藥物專題知識機制：能干擾DNA拓撲異構酶Ⅰ，破壞DNA結構，并抑制DNA的合成，為周期特異性藥物，主要作用于S期，延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變。與常用抗腫瘤藥均無交叉耐藥性。應用：喜樹堿用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細胞白血病。羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病。天然產(chǎn)物39抗腫瘤藥物專題知識天然產(chǎn)物鬼臼毒素（Podophyllotoxin）鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是從盾葉鬼臼（Mayapple）、美洲鬼臼（Podophyllumpeltatum）中提取出的木脂體。主要抑制DNA拓撲異構酶Ⅱ，是一種古老的民間藥物，主要用于治療痛風、止瀉，毒性大，不能用于臨床。40抗腫瘤藥物專題知識第四節(jié)干擾DNA合成的藥物42抗腫瘤藥物專題知識這類藥物是影響轉(zhuǎn)錄過程的藥物，主要是指一些能嵌入DNA中，干擾模板功能的藥物，又可稱為DNA嵌入劑，它們包括放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素，光輝霉素等。43抗腫瘤藥物專題知識蒽環(huán)類此類藥物有一個蒽環(huán)平面，可通過它嵌合于DNA堿基對之間并緊密地結合到DNA上，從而抑制DNA及RNA聚合酶。44抗腫瘤藥物專題知識蒽環(huán)類機制：均為蒽環(huán)類抗生素，與DNA堿基對結合，破壞DNA模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄。應用：急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞白血病。阿霉素還用于實體瘤柔紅霉素和多柔比星柔紅霉素多柔比星45抗腫瘤藥物專題知識光輝霉素蒽環(huán)類機制：除了破壞DNA模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄外，還能阻斷甲狀旁腺激素對骨鈣的代謝，降低血鈣。46抗腫瘤藥物專題知識放線菌素D機制：能嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對之間，與DNA結合成復合體，阻礙RNA多聚酶（轉(zhuǎn)錄酶）的功能，抑制RNA合成。周期非特異性藥物。47抗腫瘤藥物專題知識第五節(jié)影響蛋白質(zhì)合成藥物48抗腫瘤藥物專題知識??????2?123秋水仙堿類,長春新堿類(阻止微管蛋白聚合)紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）三尖杉酯堿類L-門冬酰胺酶通過影響核糖體功能通過影響原料供應影響微管蛋白的藥物49抗腫瘤藥物專題知識

RR1R2CH3CO2CH3OCOCH3

長春堿(Vinblastine)

CHOCO2CH3OCOCH3

長