有機磷農藥中毒

一、分類（半數(shù)致死量）有機磷農藥的毒性按大鼠急性口經(jīng)LD50（半數(shù)致死量）分以下四類

1、劇毒類：LD50＜10mg/kg,如拌磷(3911)、內吸磷（1059、殺虱多）、對硫磷（1605、一掃光）、丙氟磷（DFP）、毒鼠磷等2、高毒類：LD5010～100mg/kg，如甲基對硫磷、甲胺磷、氧化樂果、敵敵畏3、中毒類：LD50100～1000mg/kg，如敵百蟲、樂果、乙硫磷等4、低毒類：LD501000～5000mg/kg，如馬拉硫磷等二、中毒原因1、生產性中毒：出料、包裝、手套破損等2、使用性中毒：直接接觸、防護不當（職業(yè)性中毒：生產、運輸、保管、使用）3、生活性中毒：誤食、自服、意外接觸等（非職業(yè)性中毒）三、毒物進入人體的途徑呼吸道消化道皮膚粘膜有機磷農藥以霧、氣體的形態(tài)

誤食、自服脂溶性毒物：苯胺、有機磷農藥等四、毒物的體內過程

1.吸收：經(jīng)皮膚、消化道、呼吸道2.分布：體液與組織，主要為肝臟3.代謝：以肝臟為主，腎，胃腸、心、腦、脾、胰、肺等（水解、氧化、還原、結合）酶代謝。多數(shù)毒物經(jīng)代謝后毒性↓，但某些毒物經(jīng)代謝后毒性反而↑，如對硫磷（1605）氧化成對氧磷后，其毒性↑數(shù)倍。其中對膽堿酯酶的抑制作用比氧化前強300倍。臨床常用的氧化劑有：高錳酸鉀（適用于生物堿及有機物、嗎啡、士的寧、奎寧）0.3%的雙氧水（阿片、士的寧、高錳酸鉀、氰化物等）。

五、毒物的體內過程如口服或誤服敵百蟲（中毒類）后用堿性液（5%碳酸氫鈉）洗胃，會氧化成毒性更強的敵敵畏（高毒類）4.排瀉：以腎臟為主，胃腸、呼吸道、皮膚腺體等→體外。

有機磷農藥中毒的機理

抑制膽堿酯酶活性，使膽堿能神經(jīng)的化學遞質乙酰膽堿大量蓄積，作用于膽堿能受體，導致膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。直接作用于膽堿能受體，導致下一神經(jīng)元或效應器過度興奮或抑制。不同中毒途徑的發(fā)病特點

呼吸道吸入：發(fā)生較快、猛，數(shù)分鐘內可致嚴重中毒或死亡。一般首先在眼和呼吸道引起中毒癥狀（瞳孔明顯縮小、流淚、胸悶、氣短，嚴重者出現(xiàn)呼吸困難）。如吸入的有機磷劑量較大，很快會出現(xiàn)其他中毒癥狀。消化道吸收：可在數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘內出現(xiàn)中毒癥狀。一般首先為消化道癥狀（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉），可伴頭暈和頭痛等。當口服量較大時，可出現(xiàn)其他中毒癥狀，如不救治，一般數(shù)小時即可致死亡。

皮膚吸收：一般較慢，快者接觸農藥數(shù)小時可發(fā)病，但其潛伏期一般不超過12小時。

有機磷中毒的癥狀副交感神經(jīng)末梢興奮所致－－毒蕈堿樣作用：腺體分泌增多：汗腺、唾液腺、淚腺、鼻黏膜腺和支氣管腺體等分泌增多，表現(xiàn)為出汗、流涎、流淚、流涕，嚴重者口吐白沫及肺水腫。

平滑肌痙攣：支氣管、胃腸道等平滑肌收縮，可有胸悶、氣短、呼吸困難、惡心、嘔吐、腹痛、腸鳴音亢進、大便失禁、尿頻、眼痛、視力模糊和瞳孔縮小等。

作用于心血管系統(tǒng)和肛門、膀胱括約肌，可出現(xiàn)心動過緩、血壓下降和大小便失禁。有機磷中毒的癥狀乙酰膽堿在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭過多蓄積和刺激－－煙堿樣癥狀：面、眼瞼、舌、四肢和全身橫紋肌發(fā)生肌纖維顫抖，甚至全身肌肉強直性痙攣，全身緊縮和壓迫感，而后發(fā)生肌力減退和癱瘓。呼吸肌麻痹可引起周圍性呼吸衰竭。交感神經(jīng)節(jié)受刺激后引起皮膚蒼白、心跳加快，有時血壓上升，隨后血壓降低。有機磷中毒的癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)受乙酰膽堿刺激后可有頭暈、頭痛、疲乏、共濟失調、煩躁不安、譫妄、抽搐和昏迷。臨床分期輕度中毒頭昏、惡心、多汗、胸悶、瞳孔縮小中度中毒肌顫動、流涎、腹痛、腹瀉、蹣跚重度中毒昏迷、肺水腫、呼吸麻痹、腦水腫有機磷中毒的診斷

有機磷接觸史：是中毒的重要診斷依據(jù)，包括參加有機磷的生產、包裝、搬運、保管、配制、噴灑和使用接觸過有機磷農藥的器械，食用有機磷污染的食物，穿有機磷污染的衣物和在存放農藥的屋內停留時間過長。典型中毒癥狀和體征：包括流涎、大汗、瞳孔縮小和肌顫?；灆z查：a.膽堿酯酶活性測定；b.有機磷農藥的鑒定；c.尿中有機磷農藥分解產物的鑒定。

有機磷中毒急救原則

切斷毒源多種抗毒劑伍用治本為主，標本兼治

皮膚接觸的處理

立即除去被污染的衣物凡接觸到農藥的皮膚、毛發(fā)，先用肥皂清洗干凈(一般需清洗2遍以上)洗后如仍有刺激或疼痛的感覺，必須到醫(yī)院請醫(yī)生檢查接觸農藥的部位

眼睛污染的處理

立即用干凈的水沖洗至少15分鐘如沖洗后仍有刺激或疼痛時，必須到眼科就診

吸入中毒的處理

立即將中毒者移至空氣新鮮處，但救援者須注意自身的防護(如戴防毒面具或用水沾濕手帕或毛巾捂住鼻子)注意呼吸狀況，確保呼吸道通暢送往醫(yī)院的途中一定要注意患者的神志、瞳孔、面色、呼吸、心率、血壓等病情變化

口服中毒的處理：洗胃盡早、徹底、反復洗胃生命體征穩(wěn)定及基礎生命支持下進行必須應用電動洗胃機洗胃在未明確有農藥種類時應用清水洗胃是安全的洗胃液的溫度一般為35～38℃每次洗胃進液量以300ml左右為宜，并注意進出液量的平衡口服中毒的處理：洗胃洗胃液總量常需2~5萬ml，至洗出無色、無氣味、無食物殘渣為止洗胃結束后可經(jīng)洗胃管灌入醫(yī)用炭，并再灌入20％甘露醇250ml導瀉第一次洗完后，保留胃管2~5d，多次、間斷洗胃，間隔時間2~8h，每次液體量從多到少漸減，間隔時間逐漸延長對于極重癥中毒，有插胃管禁忌癥或插管困難患者，可行胃造瘺置管洗胃或剖腹洗胃促進入血毒物排除利尿活性炭血液灌流降低有機磷濃度盡早輸新鮮血或換血可減少死亡及后遺癥(指征：中重度患者、體質差者、服毒量大或時間長者)反復小劑量碳酸氫鈉可使有機磷分解為無毒的醛酮而失去毒性

急診血液凈化技術急診血液灌流(HP)急診持續(xù)血液濾過（CBP)對縮短病程、減少抗膽堿能藥物應用可能有一定好處，尤其是同時服有其他毒物時可作為一項非特異治療手段對阿托品中毒患者有條件時可行HP

急診血液凈化技術急診血液灌流時應注意以下幾方面：(1)早期(2)生命體征穩(wěn)定(3)深靜脈置管行灌流術(4)嚴密觀察生命體征變化(5)對煩躁患者可用地西泮10－20mg靜注，(6)抗凝技術(7)注意一些少見并發(fā)癥的發(fā)生和處理

抗膽堿藥的應用

外周性抗膽堿能藥：主要作用于外周M受體，對中樞作用小，如阿托品、山莨菪堿等中樞性抗膽堿能藥：對中樞M、N受體作用大，對外周M受體作用小，如東莨菪堿、苯那辛、芐托品、丙環(huán)定等新型抗膽堿能藥鹽酸戊乙奎醚(長效托寧)：對中樞MR、NR和外周MR均有作用，作用比阿托品強，選擇性作用于M1、M3受體型，對M2受體亞型作用極弱，生物半衰期約6~8h阿托品的應用對抗毒蕈堿作用，對呼吸中樞有興奮作用原則：早期、適量、迅速達到“阿托品化”阿托品化：主要包括瞳孔擴大、顏面潮紅、皮膚無汗、口干、肺部羅音消失、心率增快等，國外也將腸鳴音作為阿托品用量評價指標之一阿托品中毒：瞳孔擴大、神志模糊、狂躁不安、抽搐、昏迷和尿潴留

阿托品的應用

可根據(jù)病情重復給藥劑量個體化給藥途徑：肌肉注射、靜脈注射，但不應靜脈滴注，尤其是首次用藥時，禁用靜脈滴注

輕度中度重度呼吸道中毒1~2mg2~5mg5~10mg消化道中毒2~5mg5~10mg10~20mg

反復給藥劑量

輕度中度重度每次給藥量1mg3mg5mg間隔時間30分鐘15~30分鐘5~10分鐘給藥途徑imiviv阿托品的應用重復用藥的原則是根據(jù)病情ＣＨＥ活力，結合阿托品的半衰期綜合考慮，絕對不能機械的定時、定量的重復用藥，以防阿托品中毒

停用阿托品的指征為：CHE活力恢復至50％—60％以上，或紅細胞CHE恢復正常值30％以上，可考慮停藥觀察4～6分，可判為阿托品化7～9分為阿托品中毒阿托品過量或中毒的線索

體溫持續(xù)在39～40℃或更高，心跳＞180bpm(＜6歲）或＞160bpm(＞6歲)者瞳孔過分散大應用阿托品后原有中毒癥狀曾一度好轉，在未減量的情況下癥狀反而加重者在應用阿托品過程中曾出現(xiàn)阿托品化指征，繼用后指征反而不明顯或消失者原意識清，應用阿托品后曾出現(xiàn)躁動，繼用后躁動停止并漸昏迷者；

阿托品過量或中毒的線索

原雙肺無異常，治療后出現(xiàn)羅音或咳出血性分泌物者心率、呼吸由快變慢，由規(guī)則變不規(guī)則外周血管嚴重擴張、充血，四肢末梢由冷變暖再變冷，并出現(xiàn)有效血循環(huán)、血量相對不足表現(xiàn)者視網(wǎng)膜血管嚴重擴張、充血，原看不到的視網(wǎng)膜微血管明顯可見者出現(xiàn)嚴重腸麻痹、尿潴留或尿失禁者

阿托品化和阿托品中毒的分界線患者出現(xiàn)小躁動，即患者出現(xiàn)間發(fā)的躁動不安，不自主的坐起，摸空，講糊話，就認為進入了阿托品輕微中毒的界線

阿托品依賴在用阿托品治療病情穩(wěn)定后的一段時間，當阿托品減量或停藥時出現(xiàn)面色蒼白、出汗、流涎、惡心、嘔吐、腹痛等類似中毒反跳的Ｍ受體興奮表現(xiàn)，稱為阿托品依賴現(xiàn)象。易發(fā)生于重度有機磷中毒阿托品用量較大維持時間較長青壯年患者機理可能與應用大劑量Ｍ－受體阻斷劑阿托品后，使Ｍ－受體上調及乙酰膽堿在突觸間隙積聚更多、釋放增多有關可能是當膽堿酯酶恢復正常時，尚有部分神經(jīng)末梢處乙酰膽堿仍高于正常，但其生理效應被阿托品拮抗，當減量時則示出膽堿能神經(jīng)功能亢進癥狀治療與某些藥物成癮或依賴相似，是一種撤藥反應，故應：小劑量應用阿托品，緩慢減量延長給藥時間減藥速度應根據(jù)臨床癥狀及病人的耐受情況而定，最后停藥以病人能耐受為宜。必須強調的是出現(xiàn)阿托品依賴現(xiàn)象后絕對不能用大劑量阿托品。以免造成“藥物加量－撤藥反應加重”的非良性循環(huán)，從而撤藥更加困難，增加病人的痛苦和經(jīng)濟負擔。

預防早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，徹底反復洗胃，最大限度地減輕有機磷中毒的嚴重程度；提倡早期、足量、快速阿托品化，并及時緩慢減量，其用量應控制在“最低完全阿托品化”的劑量，維持用藥時間以＜7d為宜，摒棄阿托品的應用“寧多勿少”，“寧可中毒，不可不足”等觀點；注意個體差異。膽堿酯酶復能劑氯解磷定(PAMCL2)碘解磷定(PAMI)雙復磷(DMO4)雙解磷(TMB)甲磺磷定(PS)復能劑主要藥理作用使被有機磷抑制的ChE復活直接與有機磷化合物結合并使其失去毒性類似阿托品的抗膽堿效應，與阿托品有協(xié)同作用復能劑應用原則早期：縮短阿托品化的時間，明顯減少阿托品化的用量，減少阿托品中毒和依賴。

快速：突擊應用復能劑，使之迅速達到有效血藥濃度，能有效防治呼吸麻痹所致呼吸衰竭，減少反跳和猝死的發(fā)生。足量：有機磷農藥有持續(xù)、重復吸收、代謝增毒、肝腸循環(huán)等現(xiàn)象，不斷有新的ChE被抑制。（有人推薦，中、重度中毒者復能劑應使用5~7d，chE活性穩(wěn)定在50%~60%以上，臨床癥狀消失，才可減量至停藥。）氯解磷定應用有效血藥濃度為4mg/L只有首次靜脈注射或肌肉注射才能達到有效血藥濃度，靜脈滴注由于速度慢、半衰期短、排泄快，達不到有效血藥濃度肌注1~2min后開始顯效，半衰期1.0~1.5h氯解磷定推薦用量（國內）

口服患者用高限量，經(jīng)皮中毒用低限量；此間隔時間適用口服患者、經(jīng)皮中毒者，在洗消徹底條件下，可不重復復能劑，特殊情況臨時給予1.0~2.0g肌注一次；氯解磷定靜脈推注1.0g，在8~10min完成

氯解磷定推薦用量（WHO）首劑：30mg/kg維持：8mg/kg.h給藥途徑：靜脈注射對癥支持治療

維持呼吸功能：保持呼吸道通暢，給氧和給予正壓人工呼吸保持病人安靜和控制驚厥維持水、電解質和酸堿平衡

洗胃并發(fā)癥處理：吸入性肺炎、上消化道出血等

中間綜合征有機磷中毒除引起急性膽堿能危象和遲發(fā)性周圍神經(jīng)病外，還可引起一組以肌無力為突出表現(xiàn)的綜合征，多發(fā)于中毒后1～4天，持續(xù)為2～18天中間綜合征已成為有機磷中毒死亡的主要原因，有報道其發(fā)生率為5.4～13.8%，病死率高達60％以上。

發(fā)生機制神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙導致骨骼肌麻痹突觸后膜的持續(xù)性去極化和串終板電位的消失神經(jīng)肌電圖檢查發(fā)現(xiàn)高頻率刺激神經(jīng)顯示肌肉反應波幅進行性遞減，類似重癥肌無力，亦提示神經(jīng)肌肉傳遞障礙臨床表現(xiàn)屈頸肌及四肢近端肌肉對稱性肌力減弱，肌力常為2～3級，平臥時不能抬頭，上下肢抬舉困難，四肢肌張力偏低，腱反射消失或減低，不伴感覺障礙腦神經(jīng)支配的肌力弱，可累及第3～7及9～12對腦神經(jīng)支配的部分肌肉，出現(xiàn)不能睜眼、復視、張口困難、吞咽困難、聲音嘶啞、轉頸及聳肩力弱或伸舌困難等運動障礙呼吸肌麻痹，出現(xiàn)胸悶、氣憋、紫紺、呼吸肌動度減弱，肺部呼吸音低，不伴干濕羅音，常迅速發(fā)展為呼吸衰竭幾乎全部患者均有第(1)(2)組的癥狀，而且多以屈頸肌無力或飲水反嗆、聲音嘶啞為首發(fā)癥狀，出現(xiàn)呼吸肌麻痹的機率也很高如不及時處理，一般于數(shù)分鐘至數(shù)小時內出現(xiàn)紫紺，呼吸逐漸停止，隨即意識喪失如立即進行人工呼吸，一般于數(shù)分鐘后紫紺消失，神志轉清，可以做動作示意或書寫表達愿望，但不能自主呼吸，此為中間綜合征最突出的特點部分患者可以在治療期間短暫恢復自主呼吸，維持數(shù)小時后再次惡化，應提高警惕治療以對癥治療為主對呼吸肌麻痹者，關鍵是及時行氣管插管或切開，正確應用機械通氣，以保障有效的呼吸功能。復能劑具有很好的重活化作用，能直接對抗呼吸肌麻痹，可用突擊量氯磷定治療復能劑最好在肌電圖監(jiān)測下使用，因為過量亦可導致神經(jīng)肌肉傳遞的抑制。遲發(fā)性周圍神經(jīng)病部分病例可于恢復期發(fā)生神經(jīng)中毒綜合征神經(jīng)系統(tǒng)損害有腦病、球麻痹、語言功能障礙、脊髓病變和周圍神經(jīng)病變等多種形式的改變其中以周圍神經(jīng)病變最為突出它最多發(fā)生于中毒后的第10～14天臨床表現(xiàn)與多發(fā)性神經(jīng)炎相類似運動損害通常比感覺損害明顯下肢受害較上肢嚴重預后一般較好多數(shù)病例可望于適當對癥治療后的2年內恢復很少有發(fā)生永久性周圍神經(jīng)損害者這類神經(jīng)病損與膽堿酯酶的抑制無關多數(shù)學者認為系一種被Johnson命名的“神經(jīng)毒性酯酶”受抑制的結果引起神經(jīng)軸索退行性變繼發(fā)神經(jīng)纖維脫髓鞘有機磷農藥中毒解毒藥劑量表

藥名目前階段輕度中毒中度中毒重度中毒氯磷定首劑稀釋后緩慢iv0.25～0.50.5～0.75稀釋后緩慢iv0.75～1.0稀釋后緩慢iv.q半小時后可重復一次以后需要時2小時后重復0.5.iv稀釋后緩慢ivq2h共3次0.5q1hiv.6小時后顯著好轉，可停藥觀察解磷定首劑0.5稀釋后iv0.5～1.0iv稀釋后緩慢靜脈注射1.0～1.6iv.半小時后視情況重復0.6~0.81次以后必要時q2h后重復一次0.5～1.0稀釋后iv.q2h共3次0.4q1hiv6h后好轉，可停藥觀察雙復磷首劑0.125~0.5im必要時q2-3h0.5im或iv2-3h后可重復0.250.5～0.75稀釋后iv半小時后可重復0.5以后0.25酌情用藥1～3次0.25q2-3h,共2～3次阿托品開始1～2mg皮下注射q1～2h2～4mgiv.1～2mgg0.5hiv3～10mgiv2～5mgiv每10～30分鐘一次阿托品化后0.5mg皮下注射q4～6h0.5～1m靜脈注射q4～6h0.5～1mg靜脈注射q2～6h急性有機磷農藥中毒

治療的進展

近10年來急性農藥中毒方面的顯著進展是急性有機磷農中毒(AOPP)救治成功率由70％一8O％提高到90％一95％以上.

對膽堿酯酶重活化劑的新認識:1.有可使磷酰化膽堿酯酶恢復活性的作用

也有部分抗膽堿作用2.

對AOPP引起的肌顫、肌無力和肌麻痹

有一定直接對抗作用3.

過量可引起正常Ache活性和呼吸肌的

抑制4.

對AOPP可有直接解毒作用。解毒劑應用原則：

1確診后盡早用藥．

2多種解毒劑使用即必須重活化劑和抗膽堿藥伍用．外周作用強的抗膽堿藥和中樞性抗膽堿伍用．作用快的藥和持續(xù)時間長的藥伍用。

3首次足量給藥．重活化劑足量指標：應用后煙堿樣癥狀、肌顫等消失和全血ChE活力恢復至正常值的50％~60％以上，抗膽堿藥足量指標用藥后毒蕈堿樣中毒癥狀消失或出現(xiàn)阿托品化反應：口干、皮膚干燥和心率90~100次/分。解毒劑應用原則：

4給藥途徑合理．依病情輕重采

用肌肉注射或靜脈注射藥．但

不宜采用靜脈滴注給藥。5酌情重復用藥長托寧

（鹽酸戊乙奎醚）藥理毒理

選擇性抗膽堿藥，能通過血腦屏障進入腦內，能阻斷乙酰膽堿對腦內毒蕈堿受體（M受體）和煙堿受體（N受體）的激動作用；因此，能較好地拮抗有機磷中毒引起的毒蕈三樣中毒癥狀，如支氣管平滑肌痙攣和分泌物增多、出汗、流涎、縮瞳和胃腸道平滑肌痙攣或收縮等。它還能增加呼吸頻率和呼吸流量，但對M2受體無明顯作用，故對心率無明顯影響，對外周N受體無明顯抗拮作用。藥代動力學

健康成人肌肉注射1mg鹽酸戊乙奎醚后，2分鐘可在血中檢測出鹽酸乙奎醚，約0.56小時血藥濃度達峰值，峰濃度約為13.20μg/L，消除半衰期約為10.35小時。動物實驗表明本品分布到全身各組織，以頜下腺、肺、脾、腸較多。本品主要由尿和糞便排泄，24小時總排泄為給藥量的94.17%。

適應癥

用于有機磷農藥中毒急救治療和中毒后期或膽堿酯酶（ChE）老化后維持阿托品化。用法用量

肌肉注射，首次用量

輕度中毒

1-2mg（支），必要時伍用氯解磷定500-750mg

中度中毒

2-4mg（支），必要時伍用氯解磷定750-1500mg

重度中毒

4-6mg（支），必要時伍用氯解磷定1500-2500mg

首次用藥45分鐘后，如僅有惡心、嘔吐、出汗、流涎等毒蕈堿樣癥狀時只應用鹽酸戊乙奎醚1-2mg（支）；僅有肌顫、肌無力等煙堿樣癥狀或ChE活力低于50%時只應用氯解磷定1000mg，無氯解磷定時可用解磷定代替。如上述癥狀均有時重復應用鹽酸戊乙奎醚和氯解磷定的首次半量1-2次。中毒后期或ChE老化后可用鹽酸戊乙奎醚1-2mg（支）維