第第16頁(yè)粉液雙室袋產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)〔試行〕雙室袋〔Dualchamberbag〕包裝制劑是在一般塑料輸液袋的根底上，承受特別技術(shù)將混勻后用于靜脈滴注的即配型輸液配制系統(tǒng)。開(kāi)發(fā)雙室袋制劑的初衷是在應(yīng)急的格外規(guī)狀況下，避開(kāi)臨床輸液配制過(guò)程中的二次污染，便利臨床用藥。依據(jù)腔室中藥物的狀態(tài)，通常分為液液雙室袋和粉液雙室袋兩種類(lèi)型。1.立題、規(guī)格及命名規(guī)章粉液雙室袋產(chǎn)品的立題和規(guī)格設(shè)計(jì)應(yīng)符合國(guó)家食品藥品監(jiān)視治理總局目前的相關(guān)要求，〔試行〔20237。液體室中配伍溶液應(yīng)符合粉體室中藥品法定說(shuō)明書(shū)的用法用量要求，以保證藥物粉末在粉液雙室袋產(chǎn)品的命名規(guī)章由國(guó)家藥典委員會(huì)另行制定。藥品包裝容器〔材料〕根本要求：粉液雙室袋產(chǎn)品應(yīng)承受獲得國(guó)家批準(zhǔn)的藥品包裝容器(材料)〔以下簡(jiǎn)稱(chēng)包裝容器。在申報(bào)制劑時(shí)，需要提交以下資料：包裝容器及其配件的注冊(cè)批件和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)供給包裝容器及其配件生產(chǎn)企業(yè)的《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》和包裝容器的相關(guān)證明性文件。材料注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。3備注：對(duì)于承受弱焊構(gòu)造的雙室袋包裝容器，通常狀況下質(zhì)量掌握存在以下特點(diǎn)：根底上針對(duì)雙室袋產(chǎn)品的特點(diǎn)增加質(zhì)控工程。使二室相通。雙室袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需有與弱焊開(kāi)通力相關(guān)的檢查工程，以保證在生產(chǎn)、流通時(shí)為了保證弱焊開(kāi)通后，不會(huì)產(chǎn)生因弱焊而導(dǎo)致的微粒等異物，雙室袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需有相〔如弱焊開(kāi)通前后溶液的微粒數(shù)量變化狀況等據(jù)。應(yīng)供給弱焊部位翻開(kāi)后的寬度和平坦度，并與翻開(kāi)前進(jìn)展比較。不得有明顯的凸起，以防止使用過(guò)程中不溶性微粒的增加?！踩缇郾┸洿舱羝承缘?，使其無(wú)法應(yīng)用于某些不穩(wěn)定藥物，應(yīng)選擇粉液雙室袋專(zhuān)用膜。目前，粉液雙室袋專(zhuān)用膜屬于材料的范疇，因此需要對(duì)其進(jìn)展全面的物理、化學(xué)等性能方面的考察，同時(shí)需要開(kāi)展相關(guān)的安全性〔生物學(xué)和毒理學(xué)等〕評(píng)價(jià)。對(duì)光、濕、氧氣等敏感的藥物，在承受雙室袋包裝時(shí)，可承受特別的包裝材料，如粉體室外層〔單側(cè)或雙側(cè)，承受單側(cè)透亮阻隔膜包〕覆鋁箔外袋、粉體室和外袋間使用枯燥劑、脫氧劑〔質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加對(duì)水蒸氣、氧氣的透過(guò)率以及遮光性能〔對(duì)光敏感的藥品〕等檢查工程。雙室袋包裝容器應(yīng)當(dāng)能夠耐受制劑的滅菌條件，需留意包裝容器注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中適應(yīng)性溫雙室袋全部包裝組件的信息供給包裝組件中使用的添加劑、生產(chǎn)助劑等信息。藥物與包裝容器的相容性爭(zhēng)論以替代。體室中的藥物無(wú)相互作用，包括承受經(jīng)充分驗(yàn)證的分析方法對(duì)提取物、浸出物等進(jìn)展分析與檢測(cè)，具體可參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則及文獻(xiàn)。長(zhǎng)期放置狀況下，塑料容器中可能存在遷移進(jìn)入藥物的浸出物，浸出物有時(shí)甚至可能與藥物發(fā)生化學(xué)反響引入的雜質(zhì)，影響藥物的質(zhì)量可控和安全有效，在進(jìn)展相容性爭(zhēng)論時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注包裝容器中遷移物質(zhì)對(duì)粉體質(zhì)量的影響，以及浸出物可能與藥物發(fā)生化學(xué)反響引入的雜質(zhì)。對(duì)于弱焊開(kāi)通，粉液混合均勻成為一個(gè)整體后，應(yīng)參照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材20232673.處方工藝爭(zhēng)論及工藝驗(yàn)證求且不得低于分別承受常規(guī)容器包裝的同產(chǎn)品。原輔料及包裝材料易產(chǎn)生靜電的性質(zhì)，在生產(chǎn)中實(shí)行相應(yīng)措施使其便于分裝。應(yīng)當(dāng)留意，某些原料藥可承受溶媒結(jié)晶法和冷凍枯燥法進(jìn)展精制，不同精制方法所得產(chǎn)承受雙室袋包裝的粉末復(fù)溶性應(yīng)不得差于市售玻璃瓶包裝產(chǎn)品。處方化狀況及其依據(jù)?！矅?guó)食藥監(jiān)注〔2023〕106〕的要求，供給藥物與配伍溶液的相容性爭(zhēng)論資料。證明在處方中是否有必要對(duì)液體室的溶劑承受過(guò)量投料。及藥物的穩(wěn)定性進(jìn)展篩選確定。生產(chǎn)工藝袋制劑的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟以及質(zhì)量掌握要點(diǎn)如下：制袋工藝〔兩室室間的隔斷〕是制袋工藝的關(guān)鍵步驟，〔上模及下?！骋詼?zhǔn)時(shí)間。申報(bào)資料需供給上通力的爭(zhēng)論數(shù)據(jù)。另外需供給印刷的相關(guān)工藝、油墨的質(zhì)量要求以及組成成分等信息。大容量注射液局部的滅菌及袋外外表枯燥工藝袋外表枯燥：應(yīng)供給具體的枯燥〔包括冷卻〕工藝和參數(shù)。對(duì)于承受無(wú)菌熱風(fēng)循環(huán)枯燥〔供給枯燥后粉體室的水分掌握要求以及依據(jù)，以保證粉末充填后產(chǎn)品的質(zhì)量。備注：濕熱滅菌工藝應(yīng)同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品滅菌和枯燥〔濕熱滅菌柜兼有滅菌和無(wú)菌枯燥功能〕的目的，滅菌柜應(yīng)為滅菌和枯燥一體化設(shè)計(jì)，以保證枯燥后粉體室的水分以及無(wú)菌狀態(tài)〔1〕〔2〕局部產(chǎn)品在進(jìn)入〔3〕印字色粉經(jīng)過(guò)輸送及滅菌后可能脫落混入滅菌介質(zhì)中，污染產(chǎn)品外表。應(yīng)供給相應(yīng)的爭(zhēng)論和驗(yàn)證數(shù)據(jù)，證明袋外外表在滅菌枯燥過(guò)程中未受到污染。另外，在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)有保護(hù)弱焊不發(fā)生變形開(kāi)裂以及液體室爆袋的掌握方法、監(jiān)測(cè)手段，以及發(fā)生爆袋時(shí)的處理方法。滅菌后產(chǎn)品的傳遞A載設(shè)備和自動(dòng)傳輸裝置實(shí)現(xiàn)，以降低污染的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)供給在該過(guò)程中保證無(wú)菌的具體操作要求。粉末分裝室袋內(nèi)的水分等，需供給相應(yīng)的掌握條件及其依據(jù)。定時(shí)抽樣檢測(cè)氧氣濃度。粉末灌裝后到阻隔膜包裝的時(shí)間應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握。相應(yīng)的措施〔如承受灌裝頭插入粉體室的分裝方式等、爭(zhēng)論數(shù)據(jù)及其依據(jù)。阻隔包裝直接接觸藥品包裝中的弱焊產(chǎn)生不良影響。/〔氧劑和枯燥劑以除去氧氣和水分；在粉體室與阻隔外袋之間充入惰性氣體，灌封后便于檢測(cè)包裝的隔絕性能；對(duì)封口的熔封強(qiáng)度進(jìn)展掌握等、測(cè)定數(shù)據(jù)及其依據(jù)。的爭(zhēng)論數(shù)據(jù)。GMP查和關(guān)注。工藝驗(yàn)證GMP按相關(guān)要求分別供給濕熱滅菌和無(wú)菌分裝的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和滅菌工藝驗(yàn)證資料。需要留意的是，除了滿足液體局部的終端過(guò)度殺滅的無(wú)菌條件、粉體灌裝的無(wú)菌保障水平符合根本要求之外，粉液雙室袋產(chǎn)品的生產(chǎn)與質(zhì)控關(guān)鍵點(diǎn)還有以下〔但不是全部〕特別要求：性進(jìn)展驗(yàn)證。濕熱滅菌工藝驗(yàn)證時(shí)需對(duì)粉體空室滅菌效果、滅菌后的枯燥效果進(jìn)展驗(yàn)證。了除靜電措施，均應(yīng)供給相應(yīng)的驗(yàn)證資料。供給阻隔包裝焊接工藝不影響弱焊的驗(yàn)證資料。檢漏、阻隔包裝的密封檢查等，以此保證產(chǎn)品的密封性能，并供給相應(yīng)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。質(zhì)量爭(zhēng)論和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)根本要求：應(yīng)符合目前對(duì)注射劑的質(zhì)量要求，且應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展?fàn)幷?。質(zhì)量爭(zhēng)論需依據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，按現(xiàn)行的技術(shù)要求，分別對(duì)固體粉末、溶液局部進(jìn)展質(zhì)量爭(zhēng)論，供給〕樣品的質(zhì)量爭(zhēng)論數(shù)據(jù)。分、聚合物、含量等。無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素可在混合后進(jìn)展考察。求開(kāi)展?fàn)幷摴ぷ?。具體要求如下：〔包括〕對(duì)本品的雜質(zhì)譜進(jìn)展全面分析，明確各雜質(zhì)的構(gòu)造與溯源，有法學(xué)驗(yàn)證，以證明所用分析方法確實(shí)能有效地檢出相應(yīng)的雜質(zhì)；如國(guó)內(nèi)外藥典中已收載有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，應(yīng)對(duì)其分析方法進(jìn)展比較，擇優(yōu)選用，并承受多種方法〔如二極管陣列檢測(cè)、察中超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)進(jìn)展必要的定性爭(zhēng)論，以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質(zhì)的構(gòu)造是全都的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠產(chǎn)品或符合現(xiàn)行藥典中最嚴(yán)格的要求。毒素檢查項(xiàng)以外，可按藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展質(zhì)量爭(zhēng)論。另外，應(yīng)結(jié)合臨床使用狀況，對(duì)混合后的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)展?fàn)幷?。重點(diǎn)考察復(fù)溶時(shí)間、可見(jiàn)在符合中國(guó)藥典的根底上，需依據(jù)多層共擠輸液膜〔袋〕的要求，重點(diǎn)關(guān)注和考察因弱焊開(kāi)〔袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合當(dāng)前的技術(shù)要求擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)通常包括三個(gè)局部：術(shù)指導(dǎo)原則中鑒定限度的要求。菌檢查項(xiàng)均在混合后進(jìn)展掌握。pH5.穩(wěn)定性爭(zhēng)論后的穩(wěn)定性，以保證臨床使用中產(chǎn)品的質(zhì)量仍符合要求。穩(wěn)定性考察指標(biāo)需增加含量、有關(guān)物質(zhì)、聚合物等檢查項(xiàng)?！舶ㄊ欠癜l(fā)生脹袋、抗跌落、透亮度、密封性以及弱焊開(kāi)通力等。穩(wěn)定性考察條件和工程加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)：參照《化學(xué)藥物〔原料藥和制劑〕穩(wěn)定性爭(zhēng)論技術(shù)指導(dǎo)原則〔國(guó)3考察。對(duì)于擬冷藏的制劑，也應(yīng)參照該指導(dǎo)原則設(shè)置試驗(yàn)條件。由于粉體室內(nèi)藥物多對(duì)濕、熱、光不穩(wěn)定，而在枯燥條件下則比較穩(wěn)定，因此粉體室局部多承受遮光和/或防止水蒸氣、氧氣穿透的高阻隔材料〔BOPP在加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)，需在高濕條件下對(duì)粉體室進(jìn)展考察。對(duì)于液體室，因配伍溶液對(duì)高濕條件并不敏感，且由于所用包裝容器為半透性材料，穩(wěn)鹽水類(lèi)注射液審評(píng)模版》的要求全都〔具體內(nèi)容可參考國(guó)家食品藥品監(jiān)視治理總局藥品審評(píng)。加速試驗(yàn)試驗(yàn)條件加速試驗(yàn)試驗(yàn)條件40℃±2℃/75%±5%RH40℃±2℃/不超過(guò)〔NMT〕25%RH30℃±2℃/65%RH±5%RH30℃±2℃/35%RH±5%RH+--++-長(zhǎng)期試驗(yàn)-+要求。量。6.申報(bào)要求粉液雙室袋產(chǎn)品應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行注冊(cè)分類(lèi)提交藥或仿制藥申請(qǐng)。則