藥理學(xué)學(xué)習(xí)情境：化學(xué)治療藥知識(shí)點(diǎn)：抗結(jié)核病藥物應(yīng)用原則

學(xué)習(xí)單元：抗結(jié)核病藥

結(jié)核病是由結(jié)核分支桿菌引起的一種慢性傳染病,可累積肺、消化道、泌尿系統(tǒng)、骨、關(guān)節(jié)和腦等多個(gè)組織器官?？砂l(fā)生在某一器官,亦可累及多個(gè)臟器,以肺結(jié)核最為常見。結(jié)核病簡(jiǎn)介結(jié)核病治療藥物抗結(jié)核病藥抑制或殺滅結(jié)核分枝桿菌，根據(jù)臨床療效及作用特點(diǎn)，可分為兩大類，一線抗結(jié)核病藥和二線抗結(jié)核病藥。一線抗結(jié)核病藥:包括異煙肼、利福平,利福定、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和鏈霉素,它們的療效好且毒性較小,能有效地治療大部分結(jié)核病;第二線抗結(jié)核病藥:包括對(duì)氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素和環(huán)絲氨酸等,此類藥物或因療效較差或因毒性較大,僅用于對(duì)一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性或不能耐受的患者,或與其它抗結(jié)核藥配伍應(yīng)用。首先應(yīng)明確患者屬于“初治”還是“復(fù)治”，并了解患者抗結(jié)核病的用藥史?！俺踔巍笔侵讣韧从没蚴褂每菇Y(jié)核病藥時(shí)間少于1個(gè)月的新發(fā)案例；“復(fù)治”是指復(fù)發(fā)案例、初治失敗案例以及既往使用抗結(jié)核病藥時(shí)間超過一個(gè)月的新發(fā)案例。在此基礎(chǔ)上根據(jù)疾病嚴(yán)重程度、病灶部位、體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果，確定治療方案。結(jié)核病治療原則用藥過程中應(yīng)遵循早期用藥、聯(lián)合用藥、足量用藥、規(guī)律用藥、全程督導(dǎo)治療等5項(xiàng)原則。早期用藥:及早治療,藥物易滲入病灶,機(jī)體易修復(fù)，細(xì)菌對(duì)藥物敏感，療效顯著。聯(lián)合用藥:可提高療效，降低毒性，延緩耐藥性，并可交叉殺滅其他耐藥菌株，提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率?！话阍诋悷熾碌幕A(chǔ)上加用利福平、吡嗪酰胺等藥物。依病情需要，采用二聯(lián)或三聯(lián)，甚至四聯(lián)的治療方案。結(jié)核病治療原則用藥過程中應(yīng)遵循早期用藥、聯(lián)合用藥、足量用藥、規(guī)律用藥、全程督導(dǎo)治療等5項(xiàng)原則。足量、規(guī)律用藥:患者時(shí)用時(shí)?；螂S意變換劑量是結(jié)核病治療失敗的主要原因，而且易產(chǎn)生耐藥或復(fù)發(fā)。根據(jù)病情采取短期療法和長期用藥。短期療法適用于單純性結(jié)核的初治；長期用藥適用于病情較重，機(jī)體狀況較差或復(fù)發(fā)且有并發(fā)癥者。全程督導(dǎo)治療:即患者的病情、用藥、復(fù)查都在醫(yī)護(hù)人員監(jiān)督下服藥,以保證患者得到科學(xué)、規(guī)范的治療。結(jié)核病治療原則藥理學(xué)學(xué)習(xí)情境：化學(xué)治療藥知識(shí)點(diǎn)：其他抗結(jié)核病藥的作用特點(diǎn)學(xué)習(xí)單元：抗結(jié)核病藥結(jié)核病治療藥物第一線抗結(jié)核病藥:包括異煙肼、利福平、利福定、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和鏈霉素,它們的療效好且毒性較小,能有效地治療大部分結(jié)核病;第二線抗結(jié)核病藥:包括對(duì)氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素和環(huán)絲氨酸等,此類藥物或因療效較差或因毒性較大,僅用于對(duì)一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性或不能耐受的患者,或與其它抗結(jié)核藥配伍應(yīng)用?？诜昭杆?廣泛分布于全身,主要以原形經(jīng)腎排泄人工合成抗結(jié)核藥,選擇性抗結(jié)核分支桿菌,對(duì)耐異煙肼和鏈霉素的結(jié)核桿菌也有效。其抗菌機(jī)制可能與二價(jià)金屬離子結(jié)合干擾細(xì)菌RNA的合成有關(guān)。單用時(shí)可產(chǎn)生耐藥性,但較緩慢。與其它抗結(jié)核藥物之間無交叉耐藥。主要用于治療各型結(jié)核病,特別是經(jīng)鏈霉素和異煙肼治療無效的病人。由于治療量毒性小,耐藥性產(chǎn)生慢,目前已有取代對(duì)氨基水楊酸的趨勢(shì)。最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)是視神經(jīng)炎,引起弱視、視野縮小和紅綠色盲等。其發(fā)生率與劑量有關(guān),劑量越大,發(fā)生率越高;應(yīng)定期檢查視力乙胺丁醇(EMB)口服吸收較快,廣泛分布全身,細(xì)胞內(nèi)、腦脊液中藥液濃度較高,肝臟代謝,腎臟排泄對(duì)細(xì)胞內(nèi)生長緩慢的結(jié)核分枝桿菌有效,在酸性環(huán)境下抗菌活性較強(qiáng)單用時(shí)易產(chǎn)生耐藥性,與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性,對(duì)耐異煙肼和鏈霉素的結(jié)核分枝桿菌仍有作用主要用于對(duì)異煙肼、鏈霉素耐受的結(jié)核病;與異煙肼、利福平有協(xié)同作用長期大量應(yīng)用可致肝損傷,定期檢查肝功能,肝病者應(yīng)慎用;抑制尿酸排泄,有誘發(fā)痛風(fēng)可能,定期檢測(cè)血中尿酸,有痛風(fēng)史者忌用;偶有皮疹、藥熱、光過敏等變態(tài)反應(yīng)發(fā)生吡嗪酰胺(PZA)對(duì)結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的抗菌作用,但穿透力弱,對(duì)細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌無效,也不易透過血-腦脊液屏障、纖維化及干酪樣結(jié)核病灶。單用易產(chǎn)生耐藥性,需與其他抗結(jié)核藥合用。劑量應(yīng)適當(dāng)、療程不宜長,以免發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)主要用于結(jié)核病初始階段,與異煙肼、利福平、對(duì)氨水楊酸等聯(lián)合應(yīng)用。鏈霉素口服吸收良好,廣泛分布于全身組織、體液,但不易透入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)屬二線抗結(jié)核藥,作用機(jī)制是與PABA競(jìng)爭(zhēng)性抑制葉酸代謝,抗結(jié)核作用較弱,優(yōu)點(diǎn)是不易產(chǎn)生耐藥性,故常與異煙肼、利福平或鏈霉素聯(lián)用以增強(qiáng)療效,延緩耐藥性發(fā)生也可用于甲狀腺功能亢進(jìn)癥,對(duì)于甲亢合并結(jié)核患者較適用,在用碘劑無效而影響手術(shù)時(shí),可短期服本品為手術(shù)創(chuàng)造條件。不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、過敏反應(yīng)對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS-Na)藥理學(xué)學(xué)習(xí)情境：化學(xué)治療藥知識(shí)點(diǎn)：異煙肼和利福平的抗結(jié)核作用特點(diǎn)、

臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)學(xué)習(xí)單元：抗結(jié)核病藥1、異煙肼抗結(jié)核作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)2、利福平抗結(jié)核作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)目錄一、異煙肼(雷米封)抗結(jié)核作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)【臨床藥動(dòng)學(xué)】

口服吸收快而完全,穿透力強(qiáng),廣泛分布于肝、皮膚、肺、腦和腎中,

易于擴(kuò)散至全身的組織細(xì)胞和體液中,可滲人纖維化或干酪樣病灶及淋巴結(jié),

可通過血腦屏障。主要在肝內(nèi)乙?；?代謝產(chǎn)物及原形經(jīng)腎排出?！究咕饔门c作用機(jī)制】

對(duì)結(jié)核桿菌有高度選擇性,對(duì)其他病原體無抗菌作用。主要通過抑制分支桿菌酸的合成,使細(xì)胞壁合成受阻。對(duì)生長旺盛的結(jié)核桿菌有強(qiáng)殺滅作用;也可能通過抑制其細(xì)胞膜磷脂合成,造成膜缺損、通透性增加,細(xì)胞內(nèi)生命物質(zhì)外漏而死亡?！灸退幮浴?/p>

單獨(dú)應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性,但耐藥株的致病力也下降,與其他抗結(jié)核病藥無明顯交叉耐藥。一、異煙肼(雷米封)抗結(jié)核作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)治療各類結(jié)核病的首選藥物。主要用于各型肺結(jié)核的進(jìn)展期、溶解播散期、吸收好轉(zhuǎn)期,尚可用于結(jié)核性腦膜炎和其他肺外結(jié)核等,包括結(jié)核性腦膜炎以及其他分枝桿菌感染。本品單用可適用于結(jié)核病的預(yù)防,與其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合,以增強(qiáng)療效和減少耐藥菌的出現(xiàn)。此外可用于治療痢疾、百日咳、麥粒腫等。【臨床應(yīng)用】1.周圍神經(jīng)炎

如果不同時(shí)應(yīng)用維生素B6,每日劑量在6mg/kg時(shí),周圍神經(jīng)炎發(fā)生率約為20%。預(yù)防性應(yīng)用維生素B6可防止周圍神經(jīng)炎及其它神經(jīng)系統(tǒng)功能異常的發(fā)生。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和中毒性精神病可能與其引起的維生素B6缺乏,谷氨酸脫羧酶活性降低,導(dǎo)致

氨基丁酸(GABA)生成受阻有關(guān),表現(xiàn)為失眠和精神興奮興等癥狀,嚴(yán)重者可致抽搐、昏迷和中毒性精神病。癲癇和精神病患者均應(yīng)慎用?！静涣挤磻?yīng)及注意事項(xiàng)】3.肝損害較大劑量或長期應(yīng)用可致肝細(xì)胞損傷、黃疸,嚴(yán)重者出現(xiàn)多發(fā)性肝小葉壞死、甚至引起死亡。服用本品的病人中約有12%出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。用藥期間應(yīng)每月檢查肝功能,肝病者慎用。肝損傷機(jī)制尚不清。4.變態(tài)反應(yīng)可見各種皮疹、發(fā)燒、粒細(xì)胞減少、嗜酸性白細(xì)胞增多、血小板減少和溶血性貧血。溶血性貧血多發(fā)生于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的個(gè)體。用藥期間可能出現(xiàn)與抗核抗體有關(guān)的脈管炎,停藥后可消失。5.關(guān)節(jié)炎綜合征少數(shù)病人出現(xiàn)背痛,膝、肘和腕關(guān)節(jié)痛等癥狀。還可見排尿困難等?！静涣挤磻?yīng)及注意事項(xiàng)】【臨床藥動(dòng)學(xué)】口服吸收迅速而完全,食物可減少其吸收,廣泛分布到全身許多器官和體液,滲透性強(qiáng),能進(jìn)入吞噬細(xì)胞、胸水、腹水、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)。大部分在肝中代謝,主要代謝產(chǎn)物仍具抗菌活性。經(jīng)膽汁排泄,可形成肝腸循環(huán)。t1/2為2-5小時(shí),肝功能不全時(shí)可延長。服藥期間,尿、糞、唾液、痰、淚液和汗液等呈桔紅色（為藥物及其代謝物的顏色）,宜事先告知病人,防止引起恐慌。二、利福平抗結(jié)核作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)【作用與作用機(jī)制】抗菌譜廣泛,高濃度殺菌,低濃度抑菌對(duì)結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌和G+球菌有強(qiáng)抗菌活性;對(duì)G-菌也有一定抗菌活性;對(duì)軍團(tuán)菌、厭氧菌、沙眼衣原體和某些病毒也有作用作用機(jī)制為特異性抑制細(xì)菌體內(nèi)依賴DNA的RNA多聚酶,抑制此酶反應(yīng)的起始過程,從而阻礙mRNA的合成。對(duì)人體細(xì)胞內(nèi)的RNA多聚酶無影響?！灸退幮浴?/p>

單獨(dú)應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性,可能是由于細(xì)菌的RNA多聚酶性質(zhì)發(fā)生改變,但耐藥株的致病力也下降。二、利福平抗結(jié)核作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)常與其他一線抗結(jié)核藥聯(lián)用治療各型結(jié)核病,既增效又延緩耐藥;用于耐藥金葡菌和其他敏感菌引起的感染,尤用于膽道感染;與氨苯砜合用治療麻風(fēng)病局部給藥用于沙眼、病毒性角膜炎的治療【臨床應(yīng)用】1.胃腸道反應(yīng):惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉、胃痛、腹脹等;