模塊八

生物堿和苷類藥物的

性質(zhì)與合成學習單元單元一、生物堿和苷類藥物的性質(zhì)單元二、生物堿和苷類藥物的性質(zhì)鑒別

單元一

生物堿和苷類藥物的性質(zhì)（上）

一、托品衍生物二、苯烴胺衍生物三、黃嘌呤衍生物四、喹啉衍生物五、苷M膽堿受體阻斷劑。藥理作用：松弛內(nèi)臟平滑肌，抑制腺體，散瞳等。臨床應用：平滑肌痙攣而致的內(nèi)臟絞痛，消化性潰瘍和散瞳檢查眼底及驗光。又稱解痙藥。按來源和結構分為莨菪生物堿和合成藥。一、托品衍生物1.托品衍生物作用2.來源2.來源2.來源莨菪堿（阿托品）山莨菪堿樟柳堿東莨菪堿主要藥物結構3.主要藥物結構特點含有叔氮原子具有莨菪烷基本母核莨菪醇與酸結合成的酯類化合物莨菪烷莨菪醇4.構效關系三元橋氧增強藥物親脂性，使中樞作用增強。羥基使中樞作用減弱。

莨菪堿（阿托品）山莨菪堿樟柳堿東莨菪堿中樞作用哪個最強哪個最弱？中樞作用強弱順序：東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿三元橋氧羥基三元橋氧羥基5.結構改造丁溴東莨菪堿（解痙靈）

季銨化后的藥物不易進入血腦屏障，中樞副作用減少，胃腸道平滑肌解痙作用較強，適宜做解痙藥。6.典型藥物(土)-

-(羥甲基)-苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸鹽-水合物

12345678a手性碳的個數(shù)？硫酸阿托品1.性質(zhì)無色或白色結晶性粉末。極易溶于水，水溶液呈中性反應。外消旋體：分子內(nèi)4個手性C。（-）-莨菪堿→消旋體（±）即阿托品，變旋后使作用穩(wěn)定，毒性降低。藥典規(guī)定旋光度不得超過-0.40。堿性較強，水溶液易使酚酞變紅色。酯鍵易水解，pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性條件下易水解。制備注射液時注意調(diào)整pH，加1％氯化鈉作穩(wěn)定劑，注意滅菌溫度。2.鑒別（1）Vitali反應：+發(fā)煙硝酸△→+KOH醇液+KOH（S）→紫堇色→暗紅色→顏色消失（莨菪酸的專屬反應）

Vitali反應呈陽性的化合物是（）

A.莨菪堿B.東莨菪堿

C.山莨菪堿D.樟柳堿

（2）+硫酸+重鉻酸鉀△→苯甲醛（苦杏仁味）（3）+氯化汞→黃色氧化汞↓△→氧化汞（紅色）（4）可與多數(shù)生物堿顯色劑和沉淀劑反應3.藥理作用

解除平滑肌痙攣，抑制腺體分泌，散瞳。臨床用于胃腸道及腎、膽絞痛，麻醉前給藥、心動過緩，眼科用于散瞳。還用于有機磷中毒的解救。氫溴酸東莨菪堿有哪些結構特點和化學性質(zhì)？1.性質(zhì)與鑒別東莨菪堿是粘稠液體，氫溴酸鹽是白色結晶，左旋體活性是消旋體的2倍。酯類化合物易水解→生成莨菪酸。有Vitali反應。與氯化汞反應→白色復鹽。2.應用M膽堿受體拮抗劑，散瞳和抑制腺體作用比阿托品強。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。全身麻醉前給藥；治療暈動癥；也用于有機磷中毒的解救。合成的M膽堿拮抗劑?；糠秩〈笮∮绊懣鼓憠A作用。合成多種季銨和叔胺類抗膽堿藥。鹽酸苯海索3-（1-哌啶基）-1-環(huán)己基-1-苯基丙醇鹽酸鹽又名安坦。1231.性質(zhì)+苦味酸→黃色沉淀。呈現(xiàn)氯化物的特殊反應。2.應用用于帕金森（震顫麻痹）。也可用于斜頸、顏面痙攣與其他運動障礙等。二、苯烴胺衍生物1.來源2.作用中藥麻黃用作發(fā)汗藥和興奮止咳藥，療效顯著。以麻黃堿為主要成分，占生物堿量的40-90%。其他生物：偽麻黃堿、甲基麻黃堿、甲基偽麻黃堿等。鹽酸麻黃堿(1R，2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽。又名麻黃素。1233.典型藥物1.性質(zhì)白色針狀結晶或結晶性粉末。溶于水、醇中，難溶于乙醚、氯仿中。無酚羥基，性質(zhì)穩(wěn)定，不易氧化破壞。2.鑒別（1）側(cè)鏈胺基醇結構：水溶液+氫氧化鈉+硫酸銅→形成藍紫色絡合物。加乙醚振搖，醚層呈紫紅色；水層呈藍色。（2）

碳原子上-OH易被氧化：+堿性高錳酸鉀或鐵氰化鉀→甲胺與苯甲醛，使紅色石蕊試紙變藍，具有苦杏仁的氣味。（3）二硫化碳硫酸銅反應在甲醇中與二硫化碳作用→氨荒酸衍生物+硫酸銅→黃色的氨荒酸銅鹽+氫氧化鈉→黑棕色。

3.應用松弛平滑肌、收縮血管及中樞興奮作用，治療支氣管哮喘、過敏性反應、低血壓等用量過大或長期連續(xù)服用，會產(chǎn)生焦慮、失眠、心悸等中樞的不良反應知識拓展鹽酸麻黃堿和偽麻黃堿是制備甲基苯丙胺的原料冰毒知識拓展三、黃嘌呤衍生物咖啡因茶堿

可可豆堿黃嘌呤中樞興奮作用：咖啡因>茶堿>可可堿；咖啡因主要用作中樞興奮藥，用于中樞性呼吸衰竭，循環(huán)衰竭和神經(jīng)抑制。茶堿主要用于平滑肌松弛(治療哮喘)、利尿及強心藥。咖啡因化學名：1，3，7-三甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物，又名三甲基黃嘌呤。1.性質(zhì)白色或帶極微黃綠色柔韌有絲光的針狀結晶。有風化性，受熱易升華。易溶于熱水，水溶液呈中性。堿性極弱，與強酸成鹽易水解與有機酸鹽或其堿金屬鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉等可增加其在水中溶解度2.成鹽安鈉咖與苯甲酸鈉成鹽分子間形成氫鍵，故水溶度增大，可制成注射劑。中樞興奮藥，一類精神藥品。服用過量，可致死亡。①內(nèi)酰胺結構，對堿不穩(wěn)定，可被熱堿分解為咖啡亭。②遇碘試液不產(chǎn)生沉淀，+稀鹽酸→紅棕色沉淀，沉淀可溶于稍過量的氫氧化鈉試液。3.鑒別③紫脲酸銨反應：咖啡因+鹽酸+氯酸鉀Δ蒸干，殘渣遇氨氣→紫色四甲基紫脲酸銨；加氫氧化鈉試液，則紫色消失。黃嘌呤生物堿共有的反應。4.藥理作用小劑量大腦皮層的興奮性提高，振奮精神，消除疲勞，改善思維活動，提高工作效率。加大劑量使呼吸加深加快，血壓上升。用于搶救各種疾病所引起的呼吸、循環(huán)衰竭，促進病人從昏迷中蘇醒。還可在頭痛時應用，多和解熱鎮(zhèn)痛藥合用。功能性飲料茶堿和乙二胺形成的鹽，增加茶堿的水溶性氨茶堿其水溶液為堿性，易吸收空氣中的二氧化碳析出茶堿沉淀。對平滑肌的舒張作用較強，主要用于支氣管哮喘。四、吲哚類生物堿毒扁豆堿：從西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中提取的一種生物堿，是最早用于臨床的可逆性膽堿酯酶抑制劑，曾在臨床上使用多年，用于青光眼的治療。

四、吲哚類生物堿毒扁豆堿：膽堿酯酶抑制劑；使乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強乙酰膽堿的作用毒扁豆堿水楊酸鹽：第一個抗膽堿酯酶藥，屬氨基甲酸芳酯類。無季銨結構，易通過血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用。毒扁豆堿不穩(wěn)定性毒扁豆酚依色林紅毒扁豆堿毒扁豆堿結構改造

三環(huán)結構并不是必需的，可以用芳香胺代替引入季銨離子可以增強與膽堿酯酶的結合，同時可降低中樞作用

酯基水解后，則失去抑酶活性，因此甲基氨基甲酸酯部分是抑酶活性結構三環(huán)可簡化活性結構N原子季銨化溴新斯的明化學名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,N,N-三甲基苯胺結構：增強與膽堿酯酶的結合、降低中樞作用芳香環(huán)代替三環(huán)結構N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水解溴新斯的明性質(zhì)白色結晶性粉末，無臭，味苦，有引濕性，在水中極易溶解，在乙醇或氯仿中易溶，在乙醚中幾乎不溶，是可逆性的膽堿酯酶抑制劑在堿性溶液中不穩(wěn)定紅色間二甲氨基苯酚鈉重氮苯磺酸溴新斯的明應用本品為季銨類化合物，口服胃腸道難于吸收，非腸道給藥后，迅速以原藥和水解產(chǎn)物由尿道排出。本品為可逆性的膽堿酯酶抑制劑，臨床上主要用于重癥肌無力及手術后腹氣脹，尿潴留等癥。溴新斯的明合成溴新斯的明同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide其他天然產(chǎn)擬膽堿藥毛果蕓香堿化學名為(3S，4R)-3-乙基-4-[(1-甲基咪唑基-5)甲基]-3H-二氫呋喃酮-2，又名匹魯卡品植物毛果蕓香的葉子中分離出的一種生物堿，本品也可用合成法制得毛果蕓香堿性質(zhì)本品為粘稠的油狀液體或結晶，mp.34℃。具吸濕性，本品結構中有兩個手性碳原子，具有旋光性。由于五元內(nèi)酯環(huán)上的兩個取代基處于順式構型，空間位阻較大，不甚穩(wěn)定。在加熱或堿中溫熱時可迅速發(fā)生差向異構化，生成無活性的異毛果蕓香堿。在稀NaOH溶液中，可被水解開環(huán)，生成無活性的毛果蕓香酸鈉而溶解。

毛果蕓香堿失活毛果云香酸鈉鹽異毛果云香堿毛果蕓香堿的結構改造眼組織酯酶氨甲酸酯類似物，水解失活慢，作用時間長前藥生物利用度高，化學穩(wěn)定性強檳榔堿M膽堿受體激動劑檳榔堿結構改造修飾，主要包括四氫吡啶環(huán)及其氮原子上取代基及酯基的變化。檳榔堿米拉美林伊他美林沙可美林呫諾美林第一個進入臨床研究的檳榔堿噻二唑類衍生物小結M膽堿受體拮抗劑的基本結構和構效關系。托品烷類生物堿、吲哚類生物堿結構特點及結構修飾苯烴胺類及黃嘌呤類生物堿結構特點代表藥物：硫酸阿托品、氫溴酸東莨菪堿、鹽酸苯海索、鹽酸麻黃堿、咖啡因、氨茶堿、毒扁豆堿、溴新斯的明討論思考1.比較硫酸阿托品和氫溴酸莨菪堿在結構上的異同點，它們具有哪些相同的化學性質(zhì)？2.安鈉咖和氨茶堿的組成各是什么？臨床上有何應用？3.用化學方法區(qū)別下列各組藥物：麻黃堿和莨菪堿咖啡因和山莨菪堿阿托品和東莨菪堿4.M膽堿受體拮抗劑的基本結構和構效關系？模塊八

生物堿和苷類藥物的性質(zhì)學習單元單元一、生物堿和苷的性質(zhì)單元二、生物堿和苷的鑒別

單元一

生物堿和苷的性質(zhì)（下）

一、托品衍生物二、苯烴胺衍生物三、黃嘌呤衍生物四、吲哚類生物堿五、異喹啉衍生物六、苷五、異喹啉衍生物

（一）黃連生物堿的來源鹽酸小檗堿（鹽酸黃連素）水溶性or脂溶性性質(zhì)與應用黃色結晶性粉末，味極苦。季銨堿→水溶性→難通過胃腸道上皮細胞膜→腸道中濃度較高→治療腸炎。（二）阿片生物堿的來源阿片生物堿阿片生物堿中的主要成分嗎啡。對嗎啡進行結構修或結構簡化→合成鎮(zhèn)痛藥。中樞性鎮(zhèn)痛藥又稱麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥。1805年從阿片中分離出嗎啡，1923年確定了嗎啡的化學結構，1952年完成了化學全合成工作。嗎啡生物堿ABCDE鹽酸嗎啡嗎啡酸堿性?

嗎啡具有哪些可用于鑒別的性質(zhì)?結構鹽酸嗎啡1.結構特點①A環(huán)為苯環(huán)，3位有酚羥基；B環(huán)為環(huán)己烷；C環(huán)為環(huán)己烯，6位連有醇羥基。A、B和C環(huán)構成部分氫化的菲核。②D環(huán)為哌啶環(huán)，N上連有甲基；連接A環(huán)與C環(huán)的氧橋，形成E環(huán)氫化呋喃環(huán)。③有5個手性碳原子：C5、C6、C9、C13、C14。藥用的鹽酸嗎啡為左旋體，比旋度為-110.0°~-115.0°。

2.理化性質(zhì)1）酸堿兩性2）還原性3）脫水及分子重排4）鑒別反應

1）酸堿兩性叔氮原子呈堿性，能與酸生成穩(wěn)定的鹽。如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等。。

3位酚羥基顯弱酸性，可與NaOH及Ca(OH)2溶液成鹽溶解。堿性酸性2）還原性結構中有酚羥基，易被氧化變質(zhì)。生成毒性較大的偽嗎啡（雙嗎啡）和N-氧化嗎啡。本品在酸性條件下較穩(wěn)定（pH4時最穩(wěn)定），日光（紫外線）、重金屬離子可催化此反應。制備注射劑防氧化措施：調(diào)pH3-5，充氮、二氧化碳驅(qū)氧，加亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、抗壞血酸及EDTA-2Na作穩(wěn)定劑。

雙嗎啡N氧化嗎啡3）脫水及分子重排本品在酸性溶液中加熱，發(fā)生脫水、分子重排，生成阿撲嗎啡。阿撲嗎啡用作催吐藥。

阿撲嗎啡

阿撲嗎啡中加入碘試液，可被氧化顯翠綠色，再加入乙醚強力振搖后靜置分層，水層仍顯綠色，而醚層顯紅色。利用這個反應可檢查嗎啡中有無雜質(zhì)阿撲嗎啡的存在。

4）顯色鑒別反應

與三氯化鐵試液反應顯藍色。+稀鐵氰化鉀試液+三氯化鐵試液→藍色的亞鐵氰化鐵。區(qū)別可待因。與甲醛硫酸試液反應呈紫堇色后變?yōu)樗{色。

3.體內(nèi)代謝肝臟首過效應明顯，故常用皮下注射給藥方式。體內(nèi)代謝的主要途徑為3或6位羥基與葡萄糖醛酸結合，少量發(fā)生N-去甲基反應，少量以原藥形式經(jīng)腎臟排出體外。

4.臨床應用作用于阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜作用。臨床上主要用于抑制劇烈疼痛，亦用于麻醉前給藥。已證實在腸道中存在阿片受體，故能產(chǎn)生便秘的不良反應。因易成癮，嚴禁濫用。

以嗎啡為先導化合物進行了多方面的結構修飾與改造半合成嗎啡衍生物對部分官能團的結構修飾合成鎮(zhèn)痛藥簡化嗎啡的結構增強鎮(zhèn)痛作用的專屬性,降低成癮性改造部位：3位酚羥基；6位醇羥基；7、8位間雙鍵和17位環(huán)狀叔氨基。1.半合成嗎啡衍生物可待因

嗎啡3位酚羥基烷基化通常導致鎮(zhèn)痛活性降低：可待因為鎮(zhèn)咳藥。與嗎啡比較,穩(wěn)定性如何?海洛因3、6位兩羥基酯化，其二乙酸酯稱為海洛因。鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡，受體激動作用強于嗎啡二氫嗎啡酮（氫嗎啡酮）7、8位間雙鍵氫化還原，6位醇羥基氧化成酮，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡3-5倍。羥基二氫嗎啡酮（羥嗎啡酮）二氫嗎啡酮14位引入羥基，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡10倍，成癮性也增大。納洛酮羥基二氫嗎啡酮氮原子上甲基換成烯丙基，為嗎啡的專一性拮抗劑。丙烯嗎啡17位甲基換成烯丙基；鎮(zhèn)痛作用降低；有較強的中樞拮抗作用；無成癮性，可作為嗎啡中毒的解毒劑。埃托啡6位與14位之間引入乙烯基橋鏈；動物實驗其鎮(zhèn)痛效果為嗎啡的1000-10000倍，臨床實驗為嗎啡的200倍。嗎啡結構修飾及構效關系3位酚羥基的存在對嗎啡的鎮(zhèn)痛活性是重要的6位羥基氧化成酮，7,8位雙鍵氫化，14位引入羥基一般使活性增強，毒性也增強N-甲基被烯丙基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基取代得到拮抗劑典型藥物鹽酸納洛酮

化學名：17-烯丙基-4,5α-環(huán)氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽二水合物。

結構中有酚羥基，易被氧化，能與稀鐵氰化鉀試液反應顯藍綠色；遇三氯化鐵試液顯淡藍紫色。與枸櫞酸醋酐試液在80℃~90℃水浴共熱3~5min，即顯紫紅色。阿片受體完全拮抗劑，是研究阿片受體的重要工具藥物。臨床上用于解救嗎啡類藥物中毒和急性乙醇中毒。

鹽酸納洛酮性質(zhì)與作用2.合成鎮(zhèn)痛藥哌啶類氨基酮類嗎啡喃類苯嗎喃類其他類（1）哌啶類μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用嗎啡的l/6～l/8，作用時間較短嗎啡和嗎啡的構象比,保留了哪幾個環(huán)?哌替啶第一個合成鎮(zhèn)痛藥。僅保留A和D環(huán)。哌替啶結構修飾鎮(zhèn)痛作用增強

改變酯鍵結構哌替啶結構修飾N上甲基以較大基團取代鎮(zhèn)痛作用增強

芬太尼為μ阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為哌替啶的500倍，嗎啡的80倍哌啶環(huán)與苯環(huán)間插入N原子哌替啶結構修飾鎮(zhèn)痛作用極大增強

（2）苯基丙胺類（或稱氨基酮類）形成類似哌替啶的構像左旋體鎮(zhèn)痛作用強，為μ受體激動劑，作用與嗎啡相當成癮性較慢，可應用于嗎啡、海洛因的解毒海洛因戒斷藥——美沙酮1mg美沙酮大概相當于2mg海洛因、4mg嗎啡和20mg杜冷丁的效力。與海洛因不同的是，美沙酮在血液內(nèi)維持一定濃度的時間較長（2-3天），吸毒者服用美沙酮后，可在24至36個小時之內(nèi)，不會有渴求毒品的感覺。其副作用遠遠小于海洛因,不會讓人過度鎮(zhèn)靜和產(chǎn)生快感（3）嗎啡喃類（去除E環(huán)）B／C環(huán)呈順式，C／D環(huán)呈反式，與嗎啡立體結構相同

C9，C13和C14

的絕對構型與天然嗎啡相同，B／C環(huán)順式，與嗎啡構象相似

親脂性增加鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的4倍

（4）苯嗎喃類（去除E、C環(huán)）噴他佐辛，為κ受體激動劑，為μ受體弱拮抗劑，具有激動—拮抗雙重作用非那左辛，為μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡10倍氟痛新，鎮(zhèn)痛作用強于噴他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用典型藥物11）化學名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，又名度冷丁。鹽酸哌替啶

鹽酸哌替啶性質(zhì)本品為白色結晶性粉末，味微苦、易吸潮，遇光易變質(zhì)。易溶于水或乙醇，溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。mp.186~190℃。本品水溶液用碳酸鈉試液堿化，有哌替啶生成，初呈油滴狀，放置后漸凝為固體，mp.30~31℃。與苦味酸的乙醇溶液反應，生成黃色沉淀。

鹽酸哌替啶的合成典型藥物2：枸櫞酸芬太尼N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸櫞酸鹽

具有酰胺鍵，但由于苯基空間位阻的影響，不易水解，性質(zhì)較穩(wěn)定。具有叔胺結構，能與三硝基苯酚試液反應，生成黃色苦味酸鹽沉淀，mp173℃~176℃。與甲醛硫酸試液反應，顯橙紅色。主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物及約10%的原型藥物經(jīng)腎由尿排出。鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強80倍，比哌替啶強500倍，作用迅速，維持時間短，有成癮性。適用于術前、術中麻醉，術后鎮(zhèn)痛以及各種腫瘤疼痛和慢性疼痛。

枸櫞酸芬太尼性質(zhì)與作用鹽酸美沙酮6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽。又名鹽酸美散痛，鹽酸阿米酮（-）>（+），臨床使用（±）。具有叔胺結構，遇甲基橙試液，即生成黃色復鹽沉淀。在體內(nèi)主要代謝途徑是N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基還原等。代謝產(chǎn)物仍具鎮(zhèn)痛作用且作用時間較長。鎮(zhèn)痛效果強過嗎啡和哌替啶。適用于各種劇烈疼痛，并有顯著鎮(zhèn)咳作用。有效劑量與中毒劑量比較接近，安全度小，但成癮性較小，臨床上用于戒除海