波動(dòng)性高血糖與糖尿病并發(fā)癥第1頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病IGT正常人群220180160140120100123200血漿葡萄糖(mg/dL)進(jìn)餐后時(shí)間(小時(shí))HarrisMI,DiabCare1993;16:642-52240NGT不同代謝狀態(tài)的血糖波動(dòng)情況不同第2頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容波動(dòng)性高血糖加重大血管及微血管的損害波動(dòng)性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動(dòng)性高血糖的主要原因拜唐蘋

：消峰不出谷，減輕血糖波動(dòng)，減少心血管事件第3頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月基礎(chǔ)研究顯示：波動(dòng)性高血糖

較穩(wěn)定性高血糖更能增強(qiáng)PKC活性QuagliaroL,etal.Diabetes52:2795-2804,20030100200300400500600正常血糖穩(wěn)定性高血糖波動(dòng)性高血糖PKC活性相對百分率（％）時(shí)間（天）０７１４***

P<0.01

與穩(wěn)定性高血糖比較

第4頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月硝基酪氨酸（14天）濃度(microM)0.00.10.20.30.40.50.6無PJ34有PJ34基礎(chǔ)研究顯示：波動(dòng)性高血糖較穩(wěn)定性高血糖更能激活氧化應(yīng)激（ROS）正常血糖穩(wěn)定性高血糖波動(dòng)性高血糖Piconi,L.JThrombHaemost.2004Aug;2(8):1453-9.第5頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月ICAM-1（14天）0.200.40.60.8無PJ34有PJ34濃度ng/mlNGHGH/LGt0基礎(chǔ)研究顯示：波動(dòng)性高血糖較穩(wěn)定性

高血糖明顯增加粘附分子（ICAM-1）的表達(dá)Piconi,L.JThrombHaemost.2004Aug;2(8):1453-9.第6頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月0100200300400500600700800900正常血糖高血糖間歇性高血糖相對百分率（%）對照組BIMI-I組LY379196組QuagliaroL,etal.Diabetes52:2795-2804,2003基礎(chǔ)研究顯示：波動(dòng)性高血糖

較穩(wěn)定性高血糖更能促進(jìn)細(xì)胞凋亡14天：波動(dòng)性高血糖增加半胱天冬酶3（Caspase3）第7頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月QuagliaroL,etal.Diabetes52:2795-2804,2003相對百分率（%）50100150200250正常血糖高血糖正常血糖/高血糖BIMI-I組LY379196組無抑制劑組14天：波動(dòng)性高血糖增加p67phox表達(dá)基礎(chǔ)研究顯示：波動(dòng)性高血糖

較穩(wěn)定性高血糖增加NAD(P)H氧化酶表達(dá)第8頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月波動(dòng)性高血糖加重內(nèi)皮功能功能的損害JClinEndocrinolMetab.2005Dec20;Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20;[Epubaheadofprint]臨床研究顯示：波動(dòng)性高血糖，減少前臂血流第9頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月Temelkova-KurktschievTetal,DiabetesCare2000;23:1830–34.0.95.4-5.75.8-11.6Postchallengeglucosespikes(mmol/l)0.70.750.80.850.90.95HbAc1%(%)5.2-5.35.4-5.75.8-11.6波動(dòng)性高血糖加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展餐后葡萄糖峰值（spikes)與IMT正相關(guān)第10頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月波動(dòng)性高血糖可預(yù)測T2DM的微血管病變危險(xiǎn)Gimeno-OrnaJA,JDiabetesComplications,2003,17(2):78-81.130例2型糖尿病患者（無視網(wǎng)膜病變）平均隨訪時(shí)間5.2年后，視網(wǎng)膜病變患病率為36.2%在不同血糖水平下，F(xiàn)PG變異性均與視網(wǎng)膜病變高度相關(guān)(P=0.001)

FPG變異性預(yù)測2型糖尿病發(fā)生視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素第11頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月波動(dòng)性高血糖，

加重T2DM大血管死亡危險(xiǎn)Muggeo,M.etal.Circulation.1997;96:1750-1754.)FPG-CV與T2DM患者心血管死亡危險(xiǎn)正相關(guān)第12頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月波動(dòng)性高血糖危害更強(qiáng)的可能原因長期暴露于穩(wěn)定高血糖環(huán)境中，可使細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制產(chǎn)生適應(yīng)性變化而波動(dòng)性高血糖抑制了這種適應(yīng)性的產(chǎn)生，使高糖毒性增強(qiáng)。李赟等國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2004，24(6):400-1第13頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月波動(dòng)性高血糖

通過急、慢性作用加重血管損害急性作用瞬時(shí)葡萄糖高峰(spikes)與血糖波動(dòng)幅度（excursion）引起動(dòng)脈壁急性損害經(jīng)氧化應(yīng)激的直接毒性作用慢性作用

升高HbA1C和AGE、水平代謝紊亂長期作用引起動(dòng)脈粥樣硬化第14頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月引起血管損害的氧化應(yīng)激機(jī)制細(xì)胞漿高血糖ROS↑

PARP↑細(xì)胞核磷酸甘油醛脫氫酶GAPDH↓

AGE形成↑己糖胺通路活性↑血管并發(fā)癥多元醇通路活性↑

PKC激活NF-κB↑AdaptedfrompresentationofMichaelBrownlee,64thADA,2004線粒體第15頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激

最終導(dǎo)致代謝異常及心血管事件AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816營養(yǎng)過量攝入缺乏運(yùn)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和FFA超載線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞受損肌肉、脂肪組織胰島素抵抗2型糖尿病(DM)β細(xì)胞胰島素分泌減少代謝綜合征心血管事件糖耐量低減(IGT)第16頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容波動(dòng)性高血糖加重大血管及微血管的損害波動(dòng)性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動(dòng)性高血糖的主要原因拜唐蘋

：消峰不出谷，減輕血糖波動(dòng)，減少心血管事件第17頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月人類進(jìn)化－進(jìn)食方式改變少食多餐一日三餐第18頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月血糖正常波動(dòng)依賴完善的調(diào)節(jié)機(jī)制TargetBGrangeCarbohydratemetabolism(glucose/)otherhormones(noise)insulinBloodglucose(BG)levelpancreas

continuousdeterministicfastdynamics(glucosesettle1-2hoursaftermeal)CHD2002,Uni.BritishColumbia,Vancouver,CanadaExploringtheDecisionRegioninManagementofDiabetesMellitusL.Santoso&I.M.Y.Mareels,UniversityofMelbourne第19頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月波動(dòng)性高血糖的產(chǎn)生原因受進(jìn)食的影響，正常人體也會(huì)產(chǎn)生血糖波動(dòng)，但在精密的人體血糖調(diào)控機(jī)制下，波動(dòng)幅度較小，不會(huì)對人體產(chǎn)生損害2型糖尿病患者，由于血糖調(diào)節(jié)機(jī)制受損，血糖波動(dòng)明顯增強(qiáng)，對人體帶來嚴(yán)重?fù)p害陸菊明等國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2005，25(3):169-73第20頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月反映血糖暴露的指標(biāo)反映血糖暴露的指標(biāo)HbA1c（均值）－平均血糖血糖儀14/30天平均值第21頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月血糖暴露血糖波動(dòng)≠第22頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月目前反映血糖波動(dòng)的指標(biāo)及監(jiān)測手段血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）葡萄糖高峰（spikes)空腹血糖變異系數(shù)（FPG-CV）SMBG監(jiān)測CGMS監(jiān)測第23頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月HbA1c與血糖波動(dòng)血糖血糖HbA1c7.5%HbA1c7.5%TimeDelPratoS.1999患者

A患者B第24頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月不同程度的SD：HbA1c水平相同上圖：HbA1c=6.6%，SD=20mg/dl(1.1mmol)

下圖：HbA1c=6.7%，SD=61mg/dl(3.4mmol)R.Derretal:DiabetesCare,26:2728-33,2003第25頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月一日的血糖變動(dòng)情況血糖暴露（均值）血糖波動(dòng)血糖暴露和血糖波動(dòng)第26頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月SMBG監(jiān)測顯示：血糖的SD與HbA1c無關(guān)R.Derretal:DiabetesCare,26:2728-33,2003HbA1c與血糖SD無關(guān)，僅與血糖均值有關(guān)第27頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月監(jiān)測血糖波動(dòng)的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）工作原理：CGMS感應(yīng)探測頭置于腹部皮下，組織間液的葡萄糖滲透到探測頭內(nèi)的半透膜，與葡萄糖氧化酶反應(yīng)生成過氧化氫(H2O2)H2O2氧化分解產(chǎn)生電信號,探測頭中的微電極將此電信號傳輸?shù)奖O(jiān)測記錄器數(shù)據(jù)經(jīng)軟件分析系統(tǒng)(CGMSsoftware310)處理,而顯示血糖水平的變化CGMS每5min監(jiān)測、記錄組織間液葡萄糖濃度,監(jiān)測范圍212～2212mmol/L(40～400mg/dl)目前用于1型糖尿病的血糖監(jiān)測YuM.etal.ChineseJournalofClinicalRehabilitation2005，9（3）：233-235第28頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月CGMS與SMBG比較

應(yīng)用于T2DM的血糖監(jiān)測顯示良好的相關(guān)性王先令、陸菊明、潘長玉,等軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)2005,26(1)第29頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月CGMS監(jiān)測顯示：

T2DM較正常人血糖波動(dòng)顯著YuM.etal.ChineseJournalofClinicalRehabilitation2005，9（3）：233-235T2DM組正常人組第30頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容波動(dòng)性高血糖加重大血管及微血管的損害波動(dòng)性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動(dòng)性高血糖的主要原因拜唐蘋

：消峰不出谷，減輕血糖波動(dòng)，減少心血管事件第31頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月原因一餐后高血糖并顯著增加心血管疾病危險(xiǎn)第32頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月影響血糖波動(dòng)的主要因素：

不正常的餐后高血糖ShanghaiDiabetesInstitute時(shí)間血糖

(mmol/l)T2DM(n=20)Non-DM(n=20)第33頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月餐后高血糖加重血糖波動(dòng)，增加心血管危險(xiǎn)Q.Qiao,etal.Diabetologia(2003)46[Suppl1]:M17–M21單純餐后高血糖較混合性高血糖、單純空腹血糖受損，更能增加心血管死亡率第34頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

應(yīng)當(dāng)關(guān)注餐后血糖

-----monitoringofbloodglucosepreferablyshouldbeorientedtowardfastingorpostprandialvaluesaccordingtothelevelofglycemiccontrol.－－應(yīng)根據(jù)血糖的控制情況，決定在血糖監(jiān)測方案中，以空腹或餐后血糖何種指標(biāo)為優(yōu)先檢測指標(biāo)。EricRenard,TheAmericanJournalofMedicine(2005)Vol118(9A),12S–19SSMBG全球共識

第35頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月高血糖氧化應(yīng)激血栓形成粘附分子表達(dá)內(nèi)皮功能失調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化早餐中餐晚餐CerielloA.Diabetologia.2003Mar;46Suppl1:M9-16甘油三酯升高LDL氧化Ⅶa因子活化餐后高血糖加重內(nèi)皮功能失調(diào)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生和進(jìn)展第36頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床研究顯示：餐后高血糖加重內(nèi)皮功能障礙NGTIGTDM肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能

(%)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能

(%)血糖水平(mg/dL)86420121086420–2250200150100500

空腹

1hour 2hours

空腹 1hour 2hours

0 100 200 300 400血糖水平(mg/dL)KawanoH,etal.JAmCollCardiol1999;34:146–54.負(fù)荷后高血糖減弱肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能第37頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床研究發(fā)現(xiàn)：

餐后高血糖促進(jìn)支架術(shù)后的再狹窄（%）餐后高血糖促進(jìn)冠心病支架置入后的新生血管內(nèi)膜增殖NakamuraN，CirJ.2003;67:61-67介入治療后再狹窄發(fā)生情況出現(xiàn)病變需接受再血管化的情況第38頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月餐后高血糖增加心血管死亡危險(xiǎn)TuomilehtoJ.DiabetesCare.2003Mar;26

(3):688-96.4321043210樣本人數(shù)(x1,000)

0 2 4 6 8 10 12 14 16OGTT2-hour血糖(mmol/L)相對危險(xiǎn)DECODE研究OGTT2小時(shí)血糖與心血管死亡危險(xiǎn)強(qiáng)相關(guān)此張的“綠柱子”取消第39頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月原因二因胰島素和降糖藥使用不當(dāng)引發(fā)的低血糖

第40頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月Hypoglyeemiaindiabetes

CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1910.

一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。第41頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖甚至比高血糖的危害更大第42頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖導(dǎo)致神經(jīng)缺糖性損害低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺糖性腦損害糖尿病患者產(chǎn)生低血糖，其神經(jīng)損害遠(yuǎn)較非糖尿病患者為多，且損害程度較重嚴(yán)重低血糖時(shí)，由于氨基酸脫氨基形成氨離子、代謝性酸消耗增加及乳酸形成減少，使腦內(nèi)pH值增加，并引起嗜酸性神經(jīng)元細(xì)胞死亡張靜等中華中西醫(yī)雜志2005.第6卷第9期

第43頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月反復(fù)低血糖損害自主神經(jīng)功能Heller&CryerDiabetes1991;40:223-26.第44頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月糾正低血糖僅能部分恢復(fù)機(jī)體調(diào)節(jié)反應(yīng)Fanellietal.Diabetes1993;42:1683-89第45頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖導(dǎo)致胰島功能衰竭研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)的低血糖能夠誘發(fā)體外培養(yǎng)的大鼠胰島及單純B細(xì)胞程序性死亡，其分子機(jī)制主要是低血糖大規(guī)模上調(diào)凋亡基因c-myc的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)cas-pase依賴型的程序性死亡，低血糖同樣能夠誘導(dǎo)小鼠胰島瘤細(xì)胞發(fā)生程序性死亡MarkCasteeleetal.ProlongedandBiophysicalResearchCommunica-tions，2003，312:937-944.第46頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖在心臟方面的可能后果頻繁的室性和房性異位心律QT間期延長房顫非持續(xù)性室性心動(dòng)過速靜息性心肌缺血心絞痛心肌梗死VincentMcAulay,BrianM.Frier

愛丁堡皇家醫(yī)院第47頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月DCCT和UKPDS:

強(qiáng)化血糖治療有效，但是以低血糖為代價(jià)DCCT(1型糖尿病)UKPDS(2型糖尿病)發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%）

1orMoreMajorEpisodes研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314次/100病人年54321003691215隨機(jī)化后時(shí)間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組強(qiáng)化組常規(guī)組DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286UKPDSGroup(33).Lancet1998;

352:837-853第48頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月HbA1c(%)UKPDS33:低血糖是治療達(dá)標(biāo)的主要障礙Rateofseverehypoglycaemia

per100patientyears010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5ConventionalIntensiveUKPDS33:Lancet1998;352:837–53第49頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容波動(dòng)性高血糖加重大血管及微血管的損害波動(dòng)性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法臨床中造成波動(dòng)性高血糖的主要原因拜唐蘋

：消峰不出谷，減輕血糖波動(dòng)，減少心血管事件第50頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月高血糖的治療目的：

降低高血糖、防止低血糖第51頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病治療的平衡之道有效安全第52頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月拜唐蘋治療前Zick,AcarboseFibel2001時(shí)間血糖水平(mg/dl)11mmol/l7,4mmol/l持續(xù)性血糖監(jiān)測:拜唐蘋3x50mg/日治療7周前后比較拜唐蘋降糖治療-消峰不出谷第53頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月治療時(shí)間（月）01224364860HbA1/HbA1c[%]456789101112HbA1

HbA1c

負(fù)荷后2小時(shí)血糖空腹血糖75100125150175200225250275300325350血糖[mmol/l];mean±SDMertesG..DiabetesResClinPract.2001;52(3):193-204拜唐蘋

5年隨訪研究顯著降低2型糖尿病患者糖代謝指標(biāo)

拜唐蘋平穩(wěn)降糖，無繼發(fā)失效第54頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月IDF2003:Diabetes&Metabolism29,4S428CochraneReview：拜唐蘋顯著降低各項(xiàng)糖代謝指標(biāo)薈萃分析空腹負(fù)荷后胰島素(pmol/l)-40.0,-23.01412-41.5HbA1c

(%)-0.93,-0.6395%CI22納入研究數(shù)kg;kg/m2與安慰劑相比-0.8-54.4,-36.6-8.4,7.4空腹負(fù)荷后血糖(mg/dl)2217-27.4,-16.2-21.8-45.6-0.5體重(kg)BMI(kg/m2)-0.48,0.21-0.46,-0.18148-0.32-0.5-0.4-0.3-0.2-0.1-0.14-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2%-50-40-30-20-10mg/dl;pmol/l-0.0-0.0-0第55頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月拜唐蘋

從最上游階段，阻斷高血糖的危害AntonioCeriello,ATVB.2004;24:816AntonioCeriello,EASD2004/CamilloGolgilecture第56頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床研究證實(shí)：拜唐蘋

減少IGT個(gè)體hs-CRP水平例數(shù)時(shí)間（周）C-反應(yīng)蛋白水平（mg/L）安慰劑組300

5.25（4.60-5.80）16

5.05（4.60-6.00）拜唐蘋組3005.35（4.40-6.60）16

4.90（4.40-5.50）*拜唐蘋組與安慰劑相比，*p<0.01陸菊明等，中華內(nèi)分泌代謝雜志；2003;19(4):254-256拜唐蘋

（150mg/d）16周第57頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月RudowskyGetal,HormMetabolResearch2004;36:630-638臨床研究證實(shí)：拜唐蘋?改善餐后高血糖，降低NF-kB的活性

0

—50

—100

—150P=0.045再訪再訪初訪初訪[%]安慰劑拜唐蘋?δ第58頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床研究證實(shí)：拜唐蘋?

改善餐后高血糖，降低纖維蛋白原水平拜唐蘋?與安慰劑的差異(delta)TschoepeD,ADA2004纖維蛋白原濃度（mg/dl)—140—120—100—80

—60

—40

—20

0空腹血糖餐后2小時(shí)血糖P=0.013P=0.13-137.3-73.3第59頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月50100150200Fasting2hours3hoursGlucose(mg/dl)TimeAcarbosePlace