基因和基因組基因組結(jié)構(gòu)變異與基因突變種瓜得瓜，種豆得豆一母生九子，九子各不同這些諺語(yǔ)表明了什么生物學(xué)現(xiàn)象？遺傳變異遺傳：親代與子代之間，形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理功能相似，保持生物界物種的相對(duì)穩(wěn)定。變異：使生物個(gè)體能夠產(chǎn)生新的性狀,以致形成新的物種,有利于生物的不斷進(jìn)化。Avery肺炎雙球菌體外轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)T2噬菌體侵染大腸桿菌的實(shí)驗(yàn)煙草花葉病毒(TMV)的重建實(shí)驗(yàn)1956年，美國(guó)學(xué)者弗倫克爾一庫(kù)蘭特（Fraemkel-Courat）以上三個(gè)實(shí)驗(yàn)可以得出結(jié)論：DNA是主要的遺傳物質(zhì)RNA也是遺傳物質(zhì)核酸是生物的遺傳物質(zhì)遺傳物質(zhì)在哪？DNA的分布主要在染色體上細(xì)胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞核遺傳細(xì)胞質(zhì)遺傳生物的遺傳染色體是DNA的主要載體核酸的分子結(jié)構(gòu)與組成DNAsequence1、多聚核苷酸鏈

主鏈：核糖和磷酸

側(cè)鏈：堿基連接：3’,5’磷酸二酯鍵同一個(gè)磷酸基3’酯鍵到5’酯鍵方向

2、鏈的方向(5’→3’)5’-TCAGGCTACGTACC-3’3’-AGTCCGATGCATGG-5’默認(rèn)書寫順序5’→3’3’5’DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)每一單鏈具有5’→3’極性，兩條單鏈極性相反，反向平行；兩條單鏈間形成A-T、G-C堿基對(duì)，以氫鍵連接；以中心為軸，向右盤旋,直徑2nm，螺距3.4nm；雙螺旋中存在大、小溝。1953年，沃森(J.D.Watson，1928—，美國(guó))和克里克(F.Crick，1916—2004，英國(guó))，共同提出C-GT-A

堿基互補(bǔ)人類基因組計(jì)劃

HGP人類基因組計(jì)劃

90年代阿波羅登月計(jì)劃

60年代曼哈頓原子彈計(jì)劃

40年代1986年6月，HGP在美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室召開的分子生物學(xué)會(huì)議上引起了激烈辯論1987年初，美國(guó)能源部和國(guó)立衛(wèi)生研究院為HGP下?lián)芰藛?dòng)經(jīng)費(fèi)約550萬(wàn)美元（全年1.66億美元）1988年2月，國(guó)家科學(xué)研究委員會(huì)（NRC）的15位專家撰寫完成“人類基因組的作圖與測(cè)序”報(bào)告1990年10月，美國(guó)確定把當(dāng)年的10月1日作為官方實(shí)施HGP的起始日期，被譽(yù)為生命科學(xué)“阿波羅登月計(jì)劃”的國(guó)際人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)

1990年10月1日正式啟動(dòng)多國(guó)科學(xué)家參加

美國(guó)：54%，英國(guó)：33%，日本：7%，

法國(guó)：2.8%，德國(guó)：2.2%。預(yù)計(jì)15年時(shí)間，投資30億美元，完成30億對(duì)堿基的測(cè)序，并對(duì)所有基因進(jìn)行繪圖和排序中國(guó)于1999年9月加入人類基因組計(jì)劃，承擔(dān)1%的測(cè)序任務(wù)（Chrom3）。人類基因組計(jì)劃的研究概況人類基因組計(jì)劃的研究概況1998年，生產(chǎn)DNA測(cè)序儀的最大廠家Perkin-Elmer(簡(jiǎn)稱PE)公司與文特爾領(lǐng)導(dǎo)的基因研究所合作成立了塞萊拉（Celera）遺傳信息公司，并宣布他們將利用最新技術(shù)在3年內(nèi)完成人類基因組的測(cè)序工作，這使得該計(jì)劃處于一種公私競(jìng)爭(zhēng)的狀態(tài)，從而加快了人類基因組的研究步伐。完成了10萬(wàn)個(gè)人類全長(zhǎng)cDNA的測(cè)序，并指出人類基因總數(shù)只有3~3.5萬(wàn)個(gè),編碼序列占2%。2001年2月HGP公立陣營(yíng)在15日出版的《nature》、塞萊拉公司在16日出版的《science》上公布各自的人類基因組測(cè)序草圖2001年7月10日，中國(guó)超額(1.13%)完成所承擔(dān)的任務(wù)。2003.5.28—2003.6.2冷泉港人類基因組完成圖發(fā)布會(huì)2003年人類基因組計(jì)劃完成基因組計(jì)劃原定目標(biāo)全面完成基因組測(cè)序草圖發(fā)表人類基因組計(jì)劃在美國(guó)啟動(dòng)以分子生物學(xué)技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和信息網(wǎng)絡(luò)技術(shù)為研究手段；以生物體內(nèi)全部基因?yàn)檠芯繉?duì)象；在全基因背景下和整體水平上探索生命活動(dòng)的內(nèi)在規(guī)律及其內(nèi)外環(huán)境影響機(jī)制的科學(xué)。（一）遺傳圖（二）物理圖（三）序列圖（四）基因圖HGP基本內(nèi)容DNA存在的形式單一序列（結(jié)構(gòu)基因structuregene）占gDNA的60－65%，在基因組中只出現(xiàn)一次或很少幾次，編碼蛋白和酶，一般由800－1000bp組成。衛(wèi)星DNA（satelliteDNA）大衛(wèi)星:100kb～幾Mb；微衛(wèi)星：(AC)n，(TG)n小衛(wèi)星:STR，(TTAGGGG)n；反向重復(fù)序列：順序相同互補(bǔ)拷貝呈反向排列1、兩個(gè)反向排列的拷貝之間隔著一段間隔順序如：

5`AAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTT3`3`TTTGGTGGCGACCATCGCCACCAAA5`2、兩個(gè)拷貝反向串聯(lián)在一起，也稱為回文結(jié)構(gòu)。長(zhǎng)/短散在核元件：Alu、KpnⅠ等重復(fù)序列，基因表達(dá)調(diào)控

基因組(genome)是德國(guó)遺傳學(xué)家H.Winkler在1920年將gene（基因）和chromosome(染色體)兩個(gè)詞縮合而創(chuàng)造的一個(gè)新詞，意思是指染色體上的全部基因。幾十年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，其含義擴(kuò)展為在個(gè)體水平代表一個(gè)個(gè)體所有遺傳性狀的總和，在細(xì)胞水平代表一個(gè)細(xì)胞所有不同染色體（單倍體）的總和，在分子水平代表一個(gè)物種所有DNA分子的總和?；蚪M學(xué)概念及范疇人類基因組

生殖細(xì)胞含1套基因組

體細(xì)胞含2套基因組1套來(lái)自父本生殖細(xì)胞1套來(lái)自母本生殖細(xì)胞基因組DNA有30億個(gè)堿基對(duì)(3×109bp)約有2.8萬(wàn)個(gè)基因試問(wèn)：人類細(xì)胞基因組的大小為30億bp，那么一個(gè)細(xì)胞有多少堿基對(duì)？堿基對(duì)距離為0.34nm，那么一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的DNA總長(zhǎng)度是多少米？如果將人體細(xì)胞中堿基序列全部印成書，堆起來(lái)有多高？以每頁(yè)3000個(gè)印刷符號(hào)計(jì)，會(huì)有100萬(wàn)頁(yè)。如果一個(gè)體擬對(duì)自己的基因組DNA測(cè)序，有可能自己直接看測(cè)序序列嗎？基因及其結(jié)構(gòu)基因：是編碼RNA或一條多肽鏈所必需的全部核酸序列（通常指DNA序列）。包括編碼序列、兩側(cè)的側(cè)翼序列及插入序列。割裂基因(斷裂基因）：基因的編碼序列在DNA上不是連續(xù)的，而是被不編碼的序列隔開。外顯子Exon：基因中編碼序列，與mRNA的序列相對(duì)應(yīng)。內(nèi)含子Intron：基因中不編碼的序列。1910年Morgan等通過(guò)果蠅實(shí)驗(yàn)證明：控制性狀的基因在染色體上?！叭灰惑w”:認(rèn)為基因是一個(gè)功能單位，是一個(gè)突變單位，也是一個(gè)交換單位的?；蛐?genotype)表現(xiàn)型(phenotype)

1865年Mendal提出“factor”1909年丹麥學(xué)者Johannson提出“gene"基因圖一個(gè)多基因家族中不同成員成簇分布于幾條不同的染色體上，編碼一組關(guān)系密切的蛋白。如：α珠蛋白基因簇，5個(gè)相關(guān)基因，長(zhǎng)800bp。16chr。

5’—ζ—ψζ—ψα1—α2—α1—3’β珠蛋白基因簇，6個(gè)相關(guān)基因，1700bp。11chr。

5’—ε—Aγ/Gγ—ψβ1—δ--β—3多基因家族（multigenefamly）假基因（pseudogene）在多基因家族中，某些成員在進(jìn)化過(guò)程中獲得一個(gè)或多個(gè)突變而喪失了產(chǎn)生蛋白產(chǎn)物的能力，這類基因稱為假基因。如：ψζ、ψα、ψβHS-40

2

1

2

1

基因的復(fù)制與表達(dá)半保留半不連續(xù)以DNA為模板，在RNA聚合酶作用下合成RNA的過(guò)程轉(zhuǎn)錄外顯子內(nèi)含子DNAmRNA轉(zhuǎn)錄形成套索RNA，外顯子靠近剪接體去除套索RNA，外顯子連接成熟mRNAmRNA的剪接5’加帽O(jiān)HOHNNNNOH2NCH3+OHHCH2HOPOPOPOPPPN1N2N3OOHOOHOOHOCH3OCH32'OH79H甲基鳥苷5’，5’-三磷酸3’加尾AAUAAAAAAAAAAAA……….加尾AATAAAGTGTGTG-----AAUAAAGUGUGUGAAUAAAGUGUGUG酶切轉(zhuǎn)錄的終止加尾信號(hào)GC豐富序列polyA尾（約20～200個(gè)A）AAAAAA轉(zhuǎn)錄后修飾：剪接、戴帽、加尾翻譯：mRNA指導(dǎo)下，蛋白質(zhì)的生物合成基因表達(dá)遺傳密碼（geneticcode)共64個(gè)遺傳密碼

mRNA5’AUGUCCACCGUAUAA3’蛋白質(zhì)MetSerThrVal三聯(lián)體密碼:起始密碼AUG；終止密碼UAA/UGA/UAGmRNA與遺傳密碼生命的奧秘蘊(yùn)藏于“四字天書”之中…GCTTCTTCCTCATTTTCTCTTGCCGCCACCATGCCGCCACCATCATTTTCTCTTGCCGCCACCATGCTTCTTCCTCATTTTCTCTCCACCATGCCGCCACCACGCCACCATGCTTCTTCCTCATCTCGCTTTCTTGCCGCCACCATGCCGCCACCGCTTCTTCCtTCTCT…基因突變白化病短腿安康羊突變(mutation)：包括基因突變和染色體畸變基因突變(genemutation)：是指DNA分子中的核苷酸順序發(fā)生改變，使遺傳密碼編碼產(chǎn)生相應(yīng)的改變，導(dǎo)致組成蛋白質(zhì)的氨基酸發(fā)生變化，以致引起表型的改變。生殖細(xì)胞突變(germinalmutation)體細(xì)胞突變(somaticmutation)突變體（mutant）：攜帶突變Gene的細(xì)胞或個(gè)體。野生型（Wildtype）：未突變Gene的細(xì)胞或個(gè)體。幾個(gè)重要的基本概念同義突變（Synonymousmutation）密碼子具有兼并性，單堿基置換后密碼子編碼同一種氨基酸，表型不改變。正常

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro

同義突變

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTG

CGT

AAC

CCG…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro突變的分子生物學(xué)效應(yīng)突變的分子生物學(xué)效應(yīng)錯(cuò)義突變（Missensemutation）堿基置換后形成新密碼子，導(dǎo)致所編碼氨基酸發(fā)生改變，產(chǎn)生活性降低、無(wú)活性或無(wú)功能的蛋白質(zhì)。正常

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro

錯(cuò)義突變

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TCA

CGT

AAC

CCG…DNAMetGlnGlnGlnPheSerArgAsnPro突變的分子生物學(xué)效應(yīng)無(wú)義突變（nonsensemutation）堿基被置換后，使編碼一個(gè)氨基酸的密碼子變?yōu)椴痪幋a任何氨基酸的終止密碼（UAA、UAG、UGA），肽鏈合成提前終止，產(chǎn)生短的、沒(méi)有活性的多肽片段。正常

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro無(wú)義突變

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TGA

CGT

AAC

CCG…DNAMetGlnGlnGlnPhe

終止ArgAsnPro突變的分子生物學(xué)效應(yīng)終止密碼突變(

terminationcodonmutation)終止密碼突變?yōu)榫幋a氨基酸的密碼子，使多肽鏈的合成繼續(xù)進(jìn)行下去，一直延長(zhǎng)至下一個(gè)終止密碼子時(shí)停止，產(chǎn)生延長(zhǎng)的異常多肽鏈，也稱延長(zhǎng)突變（elongationM）。正常

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TGA

CGT

AAC

CCG……DNA

MetGlnGlnGlnPhe終止

無(wú)義突變

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC…TGA…DNA

MetGlnGlnGlnPheLeuArgAsn…終止突變的分子生物學(xué)效應(yīng)移碼突變(FrameShift)編碼序列中插入或缺失一個(gè)或幾個(gè)堿基，其下游閱讀框發(fā)生改變，導(dǎo)致氨基酸順序及蛋白質(zhì)異?；驘o(wú)活性。正常

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro移碼突變（一個(gè)堿基缺失)

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TAC

GTA

ACC

CGT…DNAMetGlnGlnGlnPhe

TyrValThrArg缺失突變的分子生物學(xué)效應(yīng)正常

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro…AAs動(dòng)態(tài)突變（CAG三核苷酸重復(fù)）

AGT

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

…DNA

MetGlnGlnGln

GlnGlnGlnGlnGln…AAs

動(dòng)態(tài)突變正常人:n=6－50

多態(tài)受累個(gè)體:n.>50copies