肝素誘導(dǎo)血小板減少定

義肝素誘發(fā)的血小板減少癥(heparin

inducedthrombocytopenia)：指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治療過程中，由肝素誘發(fā)的血小板減少，簡稱HIT。流行病學(xué)HIT的發(fā)生風(fēng)險與肝素類型、患者類型、暴露時間、創(chuàng)傷嚴(yán)重程度及性別等因素有關(guān)；住院患者使用普通肝素的HIT發(fā)生率：1%~5%；使用低分子肝素則＜1%；心臟/骨科手術(shù)患者給予肝素發(fā)生HIT的風(fēng)險高于內(nèi)科；連續(xù)使用肝素時間越長，發(fā)生風(fēng)險越高；女性發(fā)生HIT風(fēng)險約為男性的2倍；每年新發(fā)HIT患者高達(dá)60萬，其中被診斷并得到正確治療者1.8萬

(3%)。分 類根據(jù)臨床表現(xiàn)，分為：孤立性HIT：只有血小板減少，而無血栓形成；HIT伴血栓形成綜合征(HITT)：血小板減少合并有動/靜脈血栓形成。根據(jù)發(fā)病時間，分為：經(jīng)典型HIT：血小板計數(shù)降低發(fā)生在初始給予肝素后的5-14天；速發(fā)型HIT：指血小板計數(shù)在24小時內(nèi)突然下降，一般發(fā)生于近期（1月內(nèi)）暴露于肝素從而體內(nèi)存在HIT抗體的患者；遲發(fā)型HIT：肝素停用數(shù)天后出現(xiàn)血小板減少，該型患者臨床表現(xiàn)較重，抗HIT抗體滴度往往較高。分 類根據(jù)發(fā)病機(jī)制，分為：I型HIT：非免疫相關(guān)，又稱肝素相關(guān)的血小板減少癥(heparinassociated

thrombocytopenia)通常發(fā)生在肝素治療后2-3天；大劑量肝素引起血小板和纖維蛋白原結(jié)合而導(dǎo)致的血小板減少；血小板計數(shù)一過性輕微減少；預(yù)后多數(shù)良好，無血栓或出血等后遺癥；停用肝素后，血小板計數(shù)即可逐漸上升。分 類II型HIT：免疫相關(guān)多發(fā)生在肝素治療后5~10天；患者體內(nèi)產(chǎn)生了針對血小板因子4(PF4)和肝素形成的復(fù)合物的抗體(H-PF4抗體);表現(xiàn)為明顯的血小板減少(30~55*109/L)，且持續(xù)時間較長；主要并發(fā)癥并非出血而是血栓形成，發(fā)生血栓的概率高達(dá)30~

80%；可引起廣泛動靜脈血栓栓塞（即HITT）需停用肝素，使用替代抗凝劑及其他治療。HIT的發(fā)病機(jī)制主要包括血小板減少和血液高凝狀態(tài)二方面。肝素結(jié)合血小板因子4(PF4)，形成肝素-PF4復(fù)合物，導(dǎo)致PF4新的抗原表位暴露，刺激機(jī)體產(chǎn)生新抗體(H-PF4抗體);肝素-PF4-IgG免疫復(fù)合物的形成;免疫復(fù)合物中IgG的Fc段與血小板表面的FcγIIa受體結(jié)合，激活血小板;活化的血小板進(jìn)一步釋放PF4，并釋放微顆粒，促進(jìn)凝血反應(yīng)。I型

(非免疫反應(yīng)

)

:肝素分子上的陰電荷和血小板結(jié)合后，導(dǎo)致血小板被激活和消耗；II型

(免疫介導(dǎo)):肝素/PF4復(fù)合物肝素IgG肝素/PF4/IgG復(fù)合物血管內(nèi)皮表面的硫酸肝素分子結(jié)合血管內(nèi)皮廣泛損傷內(nèi)凝血系統(tǒng)血栓肝素誘發(fā)的血小板減少及血栓癥（HITTS）PF4激活血小板HIT的發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)一般發(fā)生于患者接受肝素類制劑治療后5~14日內(nèi)；血小板計數(shù)顯著下降(下降>50%)，或血小板計數(shù)減少30-100*109/L；血小板計數(shù)降低，但出血少見；發(fā)生急性血栓事件，如深靜脈血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、腦梗死和肢體動脈栓塞，嚴(yán)重者危及生命；HIT抗體陽性。血小板減少發(fā)生率＞95%，往往是HIT的首發(fā)癥狀；以首次使用肝素5～14天后嚴(yán)重血小板減少為特征，曾用肝素治療而再次使用可在24小時內(nèi)發(fā)生，血小板數(shù)量下降超過基數(shù)值的50%，或血小板計數(shù)減少30-100*109/L；血小板下降相對比率較血小板下降的絕對值對診斷HIT更具有特異性。臨床表現(xiàn)血栓栓塞最常見并發(fā)癥，發(fā)生率30%~80%；靜脈血栓：深部組織的靜脈血栓形成也可導(dǎo)致肢體的壞疽；動脈血栓：與靜脈血栓發(fā)生比例約為1︰4?？蓪?dǎo)致肢體或者終末器官的缺血壞死、移植血管閉塞、心肌梗死、截肢、多臟器功能不全、甚至死亡。臨床表現(xiàn)血栓形成的表現(xiàn)深靜脈血栓形成

(50%)肺栓塞

(25%)注射部位的皮膚損害

(10%~20%)急性肢體缺血

(5%~10%)急性缺血性卒中或心肌梗死

(3%~5%)華法令相關(guān)性肢體靜脈壞疽(5%~10%)壞 疽血栓形成的表現(xiàn)血栓形成的表現(xiàn)壞 疽皮膚壞死血栓形成的表現(xiàn)210Thrombocytopenia血小板下降>

50%血小板下降30

%～50%血小板下降<30%Timingoffallinplateletcountor

othersequelae發(fā)生時間

5～10天

或

<1

天

(如果

30

天內(nèi)應(yīng)用過肝素)>

10天/時間不確定/

<1天而近30天未應(yīng)用過肝素<

4天

(近期未應(yīng)用過肝素)Thrombosis

orother

sequelae新出現(xiàn)的血栓/皮膚壞死/全身急性反應(yīng)進(jìn)展性或再發(fā)血栓/皮膚紅斑/未證實(shí)的血栓無OThercause

forthrombocytopenia無其他原因可以解釋可能有其他原因有確切的其他原因“4T”臨床評分系統(tǒng)：總分0~8分。6~8分為HIT高風(fēng)險，4~5分為中度風(fēng)險，0~3分為低風(fēng)險。4T臨床評分系統(tǒng)包括血小板計數(shù)和血清學(xué)檢查兩類：血小板計數(shù)：監(jiān)測血小板計數(shù)對于及早發(fā)現(xiàn)和診斷HIT至關(guān)重要。血清學(xué)檢查：包括功能檢測法和免疫檢測法，兩種方法診斷HIT的敏感性均較高。實(shí)驗(yàn)室檢查功能檢測法：包括14C-血清素釋放試驗(yàn)(5-羥色胺釋放試驗(yàn)，SRA)和肝素誘導(dǎo)的血小板聚集實(shí)驗(yàn)(HIPA)，檢測能夠激活血小板并直接引起臨床上血小板減少的抗體。特異性高，診斷HIT的金標(biāo)準(zhǔn)；耗時長、對實(shí)驗(yàn)設(shè)備和技術(shù)要求高，限制了其廣泛應(yīng)用。免疫檢測法：包括酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)和快速顆粒膠免疫法(PaGIA)檢測抗肝素-PF4復(fù)合物抗體或抗PF4與其他聚合離子復(fù)合物的抗體；靈敏度高，特異性較低，陰性結(jié)果意義較大。實(shí)驗(yàn)室檢查HIT的診斷三部曲：臨床表現(xiàn)

4T評分

抗體篩查4T評分低風(fēng)險(0~3分)：HIT概率極低；4T評分中度風(fēng)險(4~5分)：抗體陰性者，診斷HIT的概率為0.6%；抗體陽性者，診斷HIT的概率為58.2%；4T評分高度風(fēng)險(6~8分)：抗體陰性者，診斷為HIT的概率為16%；抗體陽性者，診斷為HIT的概率達(dá)98%。監(jiān)測血小板計數(shù)肝素治療之前及治療開始后密切監(jiān)測血小板計數(shù)初次應(yīng)用肝素的患者在肝素開始治療后第四天之前有過肝素應(yīng)用的患者在肝素開始治療后第一天對高?；颊卟榛A(chǔ)血小板計數(shù)定時檢測對于HIT風(fēng)險較高者，使用肝素替代物抗凝治療HIT臨床預(yù)防停用肝素類藥物，使用非肝素類藥物進(jìn)行抗凝治療（首選直接凝血酶抑制劑），包括：重組水蛭素：APTT1.5-2.5；阿加曲班：APTT1.5-3.0；比伐盧定：無臨床證據(jù)，經(jīng)驗(yàn)性使用；利伐沙班：無臨床證據(jù)，經(jīng)驗(yàn)性使用；磺達(dá)肝癸鈉：無臨床證據(jù)，經(jīng)驗(yàn)性使用；治療目標(biāo)：INR＞4.0？HIT的治療篩查DVT對于高度可疑或確診的

HIT

患者，無論是否有下肢深靜脈血栓形成（DVT）的臨床證據(jù)，應(yīng)常規(guī)行下肢靜脈超聲檢查以明確是否存在

DVT。HIT的治療HIT的治療其他治療避免預(yù)防性血小板輸注（除非關(guān)鍵部位大出血）；根據(jù)血小板計數(shù)調(diào)整抗血小板治療：僅ADP受體拮抗劑可抑制HIT抗體導(dǎo)致的血小板抗體激活；急性期時，避免使用華法林；待血小板計數(shù)升至>150×109/L，INR正常后在使用，且與非肝素類抗凝藥物重疊至少5天；對于HIT患者，維持治療3-5