肺癌的靶向治療1整理ppt2整理ppt3整理ppt4整理ppt靶點GrowthfactorsTumourvasculatureDisseminatingtumourcellsInvasionCellcyclecontrolProliferatingtumourcellsAngiogenesisSignaltransduction5整理ppt6整理ppt靶向治療的常見種類小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃羅替尼（Erlotinib,Tarceva）；抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux）；抗HER-2的單抗，如赫賽?。═rastuzumab,Herceptin）；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）；血管內皮生長因子受體抑制劑，如Bevacizumab(Avastin)；7整理ppt靶向治療的常見種類抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）；IGFR－1激酶抑制劑，如NVP－AEW541；mTOR激酶抑制劑，如CCI－779；泛素－蛋白酶體抑制劑，如Bortezomib；其他，如Aurora激酶抑制劑，組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑等。

8整理ppt9整理pptEGFRtheepidermalgrowthfactortransforminggrowthfactor-α.TKandsecondarysignalingpathways,10整理pptEGFR變異和過表達60%to80%肺癌病人的EGFR變異或上調EGFR過表達：肺鱗癌(84%),大細胞(68%),腺癌(65%)11整理pptEGFR途徑藥物EGFR單克隆抗體結合(cetuximab）下游的小分子TKIs(erlotinib和gefitinib[Iressa]).12整理pptGefitinib上市前選擇性EGFRTKinhibitor2003年5月快速批準用于進展期NSCLC的治療起初的研究是滿意的。gefitinib聯(lián)合或序貫含鉑方案沒有提高OS、PFS和TTPPhaseIItrials研究了單藥解救治療的療效，對于RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒性也適度。13整理pptGefitinib上市后ISEL(IressaSurvivalEvaluationinLungCancer),安慰劑對照隨機的PhaseIIItrial。1,600復治病人,結果沒有統(tǒng)計學上的生存期的差異。不再推薦使用。上市后第二個試驗——INTEREST,在1,400個復治的有轉移或復發(fā)的病人中比較了docetaxel和gefitinib的療效，2007年將公布結果.14整理pptErlotinibErlotinib,另一種奎那唑啉類化合物,可選擇性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用,從而導致細胞生長停止和走向凋亡erlotinib與標準化療聯(lián)合首次顯示了生存優(yōu)勢FDA批準用于局部晚期或轉移性的NSCLC（至少先前有一個化療方案失敗）.15整理pptErlotinib—TRIBUTE研究北美TRIBUTE研究，PhaseIII試驗，1059初治病人，隨機接受erlotinib(150mg/d)或者安慰劑聯(lián)合carboplatin-paclitaxelOS、MTTP、客觀反應無差異副作用相似，erlotinib組腹瀉發(fā)生率稍高(47.7%vs43.2%).16整理pptErlotinib—TRIBUTE研究TRIBUTE研究亞組分析顯示不吸煙者聯(lián)合erlotinib可以獲得生存期的益處(mediansurvival,23vs10months;hazardratio,0.49;95%confidenceinterval,0.28-0.85)17整理pptErlotinib—TALENT研究TALENT研究，國際PhaseIIItrial，1172個初治進展期NSCLC病人隨機接受erlotinib（150mg/d）或安慰劑聯(lián)合6周期GP方案Erlotinib＋GP沒有改善OS、TTP和QOL毒性相似，erlotinib組3/4度腹瀉(6%vs<1%)和3/4度皮疹(10%vs<1%)發(fā)生率稍高.18整理pptEGFR-TargetedTherapiesandChemotherapyinAdvancedPretreatedNSCLC19整理ppt西妥昔單抗(C-225)是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合單抗,可以阻斷EGF和TGFα與EGFR的結合。這一競爭性結合的后果是抑制了相關配體結合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長。結直腸癌和頭頸部鱗癌(Mediansurvival54mvs.28m,P=0.02)有效20整理pptCetuximab—臨床研究NSCLC研究正在進行。一線轉移性NSCLC中，研究了cetuximab聯(lián)合PC,GCb,andVC.二線治療中,報道了docetaxel(75mg/m2I.V.every3weeks)聯(lián)合cetuximab(400mg/m2I.V.week1,then250mg/m2weeklythereafter)治療EGFR-positive腫瘤.化療失敗的病人中仍有25%-30%的RR.一個PhaseIIItrial正在比較docetaxel或pemetrexed±cetuximab的療效21整理pptEGFR靶向治療的療效預測標志EGFR治療效果不同？亞組分析現(xiàn)實了在日本人種中女性、不吸煙、支氣管肺泡癌的總有效率高，其存在高頻的EGFRmutations22整理pptEGFR靶向治療療效的標志EGFR變異可以作為EGFR靶向治療的預測指標TKdomainoftheEGFR變異－gefitinib有效TKdomainoftheEGFR無變異－gefitinib不反應EGFRmutations－erlotinib有效EGFR無變異－erlotinib無效23整理pptEGFR靶向治療療效的標志K-ras變異〔EGFR下游的MAPK（mitogen-activatedproteinkinase)信號通路〕－預后差肺腺癌中，吸煙與K-ras變異有關TRIBUTE研究中，K-ras變異者生存期和TTP短24整理pptVEGFSignalingPathway血管生成的作用VEGF(Vascularendothelialgrowthfactor)及其變異體VEGFR25整理pptbevacizumab重組人源化VEGF單抗Bevacizumab與標準化療聯(lián)合首次顯示了生存優(yōu)勢E4599試驗表明貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑治療ⅢB期和Ⅳ期的非鱗癌與單純化療相比,可使有效率從10%提高到27%,中位無進展生存期從4.5個月提高到6.4個月,中位生存時間從10.2個月提高到12.5個月。但在貝伐單抗治療組15%～25%有不同程度的高血壓,3%到5%出現(xiàn)蛋白尿。26整理pptZD6474(AstraZeneca)范得他尼(vandetanib,ZD6474,商品名Zactima)合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI),可同時作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶(如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R等)以及絲氨酸蘇氨酸激酶(如CDK2、AKT、PDK等)。27整理ppt范得他尼Ⅰ期臨床研究顯示劑量限制性毒性為腹瀉、高血壓和皮疹。常見的毒副作用是腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐以及無癥狀的QT間期延長。毒副作用與劑量相關,最大耐受劑量(MTD)為300mg。2006年2月批準范得他尼為治療甲狀腺癌快速通道藥物。28整理ppt范得他尼—003號研究003號研究比較范得他尼和吉非替尼治療一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC的療效。與吉非替尼相比,范得他尼明顯地延長了有效率和PFS(分別為8%和1%,11.9周和8.1周,P=0.011)。試驗結果證明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率為14%,而用范得他尼代替吉非替尼治療的病人疾病控制率達到32%,預計中位總生存由范得他尼→吉非替尼為6.1個月,而由吉非替尼→范得他尼為7.4個月(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68)29整理ppt范得他尼—006號研究006號研究比較TXT75mg/m2+范得他尼(100mg或300mg)或TXT+安慰劑對127例ⅢB-Ⅳ期一線鉑類化療失敗的NSCLC患者的療效和毒副作用。結果表明范得他尼300mg組的有效率,疾病控制率和生存明顯優(yōu)于范得他尼100mg組和TXT單藥組(有效率分別為18%,26%和11%;疾病控制率各組分別為64%、83%和56%;存活時間分別為18.7周,17.0周和12周)。30整理ppt范得他尼—其他研究評價范得他尼聯(lián)合紫杉醇(200mg/m2)+卡鉑(AUC=6)一線治療ⅢB-Ⅳ期NSCLC的初步試驗結果可以看出范得他尼可同時聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物治療NSCLC,沒有明顯增加3/4度的不良反應。目前仍在進行的Ⅱ期臨床試驗有單藥范得他尼治療化療±放療獲得完全或部分緩解的小細胞肺癌;啟動或即將啟動的Ⅲ期臨床試驗有范得他尼對比艾羅替尼二線治療NSCLC等。31整理pptTrialsofAngiogenesisInhibitorsinNSCLC32整理ppt其他VEGF途徑藥物口服多受體TKIs，對VEGF、血小板生長因子蛋白受體均有顯著的抑制作用。Ⅱ期臨床試驗研究,對細胞因子難控制的腎細胞癌的治療效果確切，患者對治療的耐受性良好，副反應易處理AG-01373633整理ppt其他VEGF途徑藥物口服小分子藥物,能夠抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍生生長因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性,通過特異性阻斷這些信號傳導途徑達到抗腫瘤效應。由于目前臨床上除了格列衛(wèi)以外,沒有治療晚期胃腸間質細胞瘤的藥物。治療腎癌的藥物也很少,所以sunitinib的II/III臨床試驗結果令人鼓舞。Sunitinib(Sutent,SU11248)34整理pptAZD2171口服藥物,它主要抑制VEGFR-1、EGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。其他VEGF途徑藥物35整理pptMAPK/Ras/RafPathwayFTIs(法尼基轉移酶抑制劑)是表達ras變異基因的關鍵酶.FTIs包括SCH66336(lonafarnib;Sarasar,Schering-Plough),R115777(tipifarnib;Zarnestra,JanssenPharmaceuticals),andBMS-214662(Bristol-MyersSquibb).臨床前研究中FTIs對頭頸部鱗癌和NSCLC細胞均有抑制作用。大量PhaseItrials證明了FTIs的安全性和有效性但PhaseII/IIItrials非常失望36整理pptR115777PhaseIItrial：單藥一線治療進展期NSCLC沒有客觀CR、PR出現(xiàn)37整理pptSorafenib索拉菲尼,BAY43-9006,一種新穎的多靶點的抗腫瘤藥物。具有雙重的抗腫瘤作用:一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長,另一方面通過抑制VEGF和PDGF受體而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接地抑制腫瘤細胞的生長。38整理pptSorafenib2005年12月20日快速批準了索拉菲尼作為晚期腎細胞癌的治療藥物。這是美國FDA10年來第一次批準治療腎癌的藥物。此外,臨床研究的初步結果表明,索拉菲尼對肝癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌等實體瘤有潛在的抗腫瘤效應。39整理pptmTORMammalianTargetofRapamycin，哺乳類雷帕霉素靶蛋白調控細胞存活、增殖和血管生成的信號轉導途徑中起到重要作用的調控蛋白。

活性受到P13激酶/Akt途徑的調控，這途徑在許多人類腫瘤中處于異常的激活狀態(tài)。mTOR是許多信號傳導途徑的重要“限速”瓶頸，因此已經作為研究腫瘤治療的重要靶目標。CCI-779(Temsirolimus,WyethLaboratories),mTOR抑制劑，PhaseI/II腎癌、乳腺癌、小細胞肺癌和套細胞淋巴瘤其他mTOR抑制劑：RAD001(Novartis)和AP23573(ARIAD).40整理pptCyclooxygenase-2(COX-2)COX-2作為體內前列腺素合成的限速酶COX-2的表達增加,可促進癌細胞轉移,降低細胞之凋亡,增加癌的血管新生（NSCLC、頭頸部鱗癌和結直腸腺癌）COX-2上調——預后差41整理pptCOX-2在肺腺癌高表達，鱗癌和小細胞癌低表達癌前病變的表達有所增加臨床前研究證明對肺、乳腺、腸、前列腺癌預防和治療有效42整理ppt二、三線治療的其他途徑Bexarotene(維甲酸類)TLK286(Telik公司)由GSTP1-1進行活化，GSTP1-1是一種酶，在人體腫瘤中的水平往往高于相應的正常組織。GSTP1-1水平升高也與化療藥物耐受有關。一旦活化TLK286將啟動細胞內的凋亡過程。LY317615,一種蛋白激酶Cb抑制劑43整理ppt問題與展望同樣是EGFR阻斷劑的單克隆抗體Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在與化療藥物聯(lián)合使用時表現(xiàn)出完全不一樣的結果。前者在結腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉化療的耐藥；而后者在晚期非小細胞肺癌的治療中完全不能增加當前最好的化療藥物（如GC和TCb）的療效，國際上四個大型Ⅲ期隨機臨床研究均以失望結果而告終。

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