孫運(yùn)波-侵襲性真菌病臨床診斷一流行病學(xué)：膿毒癥與致病菌：

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.**********************,,**********************革蘭氏陽性菌革蘭氏陰性菌真菌侵襲性真菌病病死率的演變曲菌白念曲菌感染流行病學(xué)的變遷和特點(diǎn)

曲霉感染比例逐年上升，漸成為侵襲性真菌感染的主體確診病例或尸解發(fā)現(xiàn)侵襲性曲菌病超過侵襲性念珠菌病侵襲性曲菌感染已成為最重要的致死性真菌感染（未能診斷和治療病死率、有效藥物治療病死率達(dá)～）同一個(gè)體內(nèi)可發(fā)生兩種或以上的真菌感染（包含曲菌）耐藥菌株有增加的趨勢（黃曲霉對二性霉素耐藥）侵襲性真菌病診治難點(diǎn)()臨床和現(xiàn)表現(xiàn)大多缺少特征性，更無診斷特異性。繼發(fā)性真菌病往往被其嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或治療藥物(免疫抑制劑、激素)等所掩蓋與混淆。繼發(fā)性真菌病常呈雙重感染或復(fù)合菌感染，常規(guī)實(shí)驗(yàn)性檢查很難揭示所有致病微生物，易導(dǎo)致處理上的偏頗。侵襲性真菌病診治難點(diǎn)()條件致病性真菌常為體內(nèi)常居菌，通?？忍禈?biāo)本甚至經(jīng)纖支鏡吸引標(biāo)本分離到此類真菌很難確定其病原性。我國侵襲性肺真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

確診侵襲性真菌感染宿主因素臨床特征+組織病理學(xué)+真菌學(xué)+肺真菌?。ǎ┱婢鸬姆尾考膊》魏椭夤苷婢匝装Y肺和支氣管真菌引起相關(guān)病變比肺真菌感染定義更嚴(yán)格真菌性肺炎或支氣管炎炎癥為主侵襲性肺真菌病（,）：指真菌直接侵犯肺或支氣管引起的急、慢性感染性病理損害的臨床疾病。非寄生、過敏和毒性反應(yīng)肉芽腫等侵襲性肺真菌病的定義中華結(jié)核和呼吸雜志二診斷要點(diǎn)三種核心因素宿主危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)及病理組織學(xué)檢查結(jié)果分級診斷確診臨床診斷擬診侵襲性真菌病的診斷層次擬診臨床診斷確診宿主因素臨床特征真菌學(xué)組織學(xué)診斷的核心因素之一：

發(fā)病危險(xiǎn)因素發(fā)病危險(xiǎn)因素白細(xì)胞<×，中性粒細(xì)胞減少或缺乏，持續(xù)>。體溫>℃或<℃，并伴有下列情況之一：①此前內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（≥）；②此前內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有獲得性免疫缺陷綜合征（）；⑤存在移植物抗宿主?。虎蕹掷m(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素周以上；⑦有慢性基礎(chǔ)疾??；⑧創(chuàng)傷、大手術(shù)、長期住、長時(shí)間機(jī)械通氣、體內(nèi)留置導(dǎo)管、全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素等（任何一項(xiàng)）中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會（年）——侵襲性真菌病主要高危因素多部位念珠菌定植長時(shí)間激素治療多器官功能衰竭血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管....;–曲霉感染的高危因素曲霉念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下患者移植患者入住2宿主因素①患者因素：、老年(年齡>歲)、基礎(chǔ)疾病營養(yǎng)不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、腎功能不全、嚴(yán)重?zé)齻瘎?chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻痹等。、存在念珠菌定植，()無免疫功能抑制的患者，抗生素治療～仍發(fā)熱等感染征象，并滿足下列條件之一的為高危人群。②治療相關(guān)性因素：、各種侵入性操作：機(jī)械通氣>、留置血管內(nèi)導(dǎo)管、留置尿管、氣管插管／氣管切開、包括腹膜透析在內(nèi)的血液凈化治療等、藥物治療：長時(shí)間使用種或種以上抗菌藥物(尤其是廣譜抗生素)、多成分輸血、全胃腸外營養(yǎng)、任何劑量的糖皮質(zhì)激素治療等。、高危腹部外科手術(shù)：消化道穿孔>、反復(fù)穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開、有可能導(dǎo)致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)及急診再次腹腔手術(shù)等宿主因素①存在免疫功能抑制的證據(jù)，指有以下情況之一、中性粒細(xì)胞缺乏（<×）且持續(xù)天以上；、之前天內(nèi)出現(xiàn)過粒缺并超過天；、前天內(nèi)接受或正接受免疫抑制治療或放療(口服免疫抑制劑>周或靜脈化療>個(gè)療程)、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（靜脈或口服相當(dāng)于強(qiáng)的松以上>周）（）存在免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者；（如：血液腫瘤、、骨髓移植干細(xì)胞移植、移植物抗宿主病等），當(dāng)出現(xiàn)體溫>℃或<℃，滿足下列條件之一的屬于高危人群②高危的實(shí)體器官移植受者：肝、心、腎、肺移植者重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南.中華內(nèi)科雜志；()各種風(fēng)險(xiǎn)因素下真菌感染的發(fā)生率長期重度中性粒細(xì)胞減少的病人：－％；骨髓移植病人：－％（中性粒細(xì)胞減少持續(xù)少于周）－％（中性粒細(xì)胞減少持續(xù)超過周）腎移植：％；肝移植：％；肺／心：％；死亡率高，報(bào)道－％；所有真菌感染中，曲霉感染導(dǎo)致的死亡率最高；,,發(fā)生真菌病的危險(xiǎn)排序

其他免疫缺陷

胃腸道外科手術(shù)皮質(zhì)類固醇

中心靜脈導(dǎo)管定植黏膜炎抗菌藥中性粒細(xì)胞減少

播散性霉菌感染病史念珠菌曲霉菌診斷的核心因素之二：

臨床特征（表現(xiàn)）典型不典型念珠菌感染的臨床表現(xiàn)各種抗菌治療無效的發(fā)熱或再次發(fā)熱病原體不明的發(fā)熱粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱鵝口瘡,食道炎,陰道炎(危重病人)非典型的肺部侵潤原因不明的肝功能障礙不明原因的精神或神志障礙眼內(nèi)炎、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎干咳、血痰發(fā)熱、皮疹和肌肉觸痛念珠菌與曲霉菌侵襲性感染的臨床表現(xiàn)比較臨床表現(xiàn)念珠菌曲霉菌發(fā)熱＋＋＋＋＋＋＋＋多發(fā)性關(guān)節(jié)炎＋＋－血尿素氮＋＋－皮膚損害＋＋－肝損害＋＋罕見竇道－＋＋呼吸系統(tǒng)－＋＋＋稀少＋＋.,,急性侵襲性肺曲霉病臨床表現(xiàn)起病初期％患者無癥狀早期癥狀：干咳、發(fā)熱（用激素者常無發(fā)熱）、輕度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困難、低氧血癥（彌漫病變者）胸片表現(xiàn)多樣、病程早期可無變化結(jié)節(jié)狀陰影伴或不伴空洞，下葉彌漫性炎癥影高分辨檢查對早期診斷很重要肺結(jié)節(jié)樣病變圍以密度變淡的暈圈（特征性改變：以胸膜為基底的楔形病變伴空洞肺內(nèi)結(jié)節(jié)陰影：的一個(gè)重要特征大結(jié)節(jié)（＞）（％）日暈征（％）肺實(shí)變（％）大結(jié)節(jié)為肺梗塞樣形態(tài)（％）空洞樣病變（％）支氣管炎改變（％）多發(fā)小結(jié)節(jié)影（＜）（％）胸膜滲出液（％）新月征（％）非特異性磨玻璃樣改變（％）,.例患者的特征——侵襲性肺真菌病的診斷依據(jù)：臨床特征主要臨床特征（至少一項(xiàng)）：暈征或空氣新月征肺孢子菌?。簭浡悦Ａ臃伍g質(zhì)浸潤低氧血癥次要臨床特征（至少兩項(xiàng)）持續(xù)發(fā)熱>，經(jīng)積極的抗生素治療無效咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難等胸部癥狀，以及肺部羅音或胸膜摩擦音等體征不符合主要臨床表現(xiàn)的新出現(xiàn)的肺部浸潤影典型的影像表現(xiàn)及出現(xiàn)時(shí)間.D096% D0D368% D331% D722% D750% D1419% D1418%D00%D38%D728%D1463%HalosignNon-specificconsolidationAircrescentsign較典型的線表現(xiàn)：支氣管肺炎型——線特點(diǎn)：密度高、界限相對清、沿支氣管分布常規(guī)示右上肺節(jié)段性實(shí)變，伴支氣管充氣診征。尸檢標(biāo)本示節(jié)段性實(shí)變，高倍鏡病理示組織壞死，散在曲霉菌。以胸膜為基底的肺節(jié)段性實(shí)變伴支氣管充氣征的病灶肺炎型——線特點(diǎn)：密度高、界限相對清、支氣管充氣征陽性、以胸膜為基底念珠菌病新近出現(xiàn)的邊界清楚的結(jié)節(jié)病灶（無）小結(jié)節(jié)型—線特點(diǎn)：多發(fā)、靠外下、界清小結(jié)節(jié)型間質(zhì)型粟粒型肺真菌病胸部線表現(xiàn)總結(jié)（符合臨床診斷和確診例）多發(fā)結(jié)節(jié)影肺炎型腫塊型支氣管肺炎型曲菌球間質(zhì)型粟粒型胸膜炎型空洞型曲霉菌肺炎與結(jié)核肺癌肺炎改變32根據(jù)結(jié)果早期治療可顯著提高有效率...;().治療周后有效率有“暈輪征”無“暈輪征”有效率(％)<<診斷的核心因素之三：

微生物學(xué)檢查及組織病理學(xué)檢查有意義的微生物學(xué)檢查結(jié)果氣管內(nèi)吸引物或合格痰標(biāo)本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)≥次分離到同種真菌；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性;合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新生隱球菌;乳膠凝集法檢測隱球菌莢膜多糖抗原呈陽性結(jié)果；血清，β葡聚糖抗原檢測（試驗(yàn)）連續(xù)次陽性；血清半乳甘露聚糖抗原檢測（試驗(yàn)）連續(xù)次陽性。侵襲性真菌感染實(shí)驗(yàn)室診斷β葡聚糖測定（試驗(yàn)）?國內(nèi)檢測的閾值為，敏感性、特異性?？蓹z測除結(jié)合菌、隱球菌外的大部真菌不能區(qū)別念或曲侵襲性感染時(shí)釋放入血液、體液血清、、篩選有效方法有效治療能降低血漿水平判斷病情和治療反應(yīng)假陽性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、輸注白蛋白或球蛋白、標(biāo)本接觸紗布等半乳甘露聚糖（）抗原測定?檢測閾值為～μ，敏感性，特異性曲霉細(xì)胞壁上一種多糖抗原針對曲霉侵襲性感染曲霉在組織中侵襲生長時(shí)釋放入血、體液血清、、、尿液等血清陽性出現(xiàn)時(shí)間往往早于臨床表現(xiàn)具有早期診斷價(jià)值（除尿標(biāo)本外）判斷病情和預(yù)后的指標(biāo)假陽性：新生兒或兒童、異體骨髓移植、菌血癥、半合成青霉素男，歲，急性白血病。示結(jié)節(jié)病灶，伴寬暈樣磨玻璃影，代表鄰近出血。肺切標(biāo)本示圓形黃褐色結(jié)節(jié)，與肺梗死吻合。低倍鏡（，）病理示霉菌侵犯血管我國制訂侵襲性肺部真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則級別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診（proven）﹢﹣﹢﹢△﹢臨床診斷（probable）﹢﹢﹢﹣擬診（possible）﹢﹢﹣﹣?zhàn)ⅲ憨€有，﹣無，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除肺孢子菌外）年曲霉病治療臨床實(shí)踐指南39重癥患者的治療

抗真菌治療原則預(yù)防性治療經(jīng)驗(yàn)性治療搶先治療目標(biāo)性治療疑診()患者，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，藥物的選擇：考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預(yù)防用藥的種類藥物的廣譜、有效、安全性和效價(jià)比等因素。（關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性治療的研究目前主要集中在持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者、對于這類患者應(yīng)用唑類、棘白菌素類、多烯類藥物臨床癥狀改善明顯）高危因素的患者開展連續(xù)監(jiān)測，包括每周次胸部攝片、掃描、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測等。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，立即開始抗真菌治療，即搶先治療。搶先治療藥物選擇可參考所檢測到的真菌種類而定。治療應(yīng)足量、足療程，以免復(fù)發(fā)40經(jīng)驗(yàn)治療和搶先治療過程中的注意事項(xiàng)治療過程中影像學(xué)改變的監(jiān)測臨床特征的監(jiān)測：體溫及癥狀、、繼續(xù)努力尋找病原學(xué)證據(jù)療效不佳原因的分析：合并細(xì)菌感染？合并癥？等等推薦意見：對于中臨床診斷的患者建議進(jìn)行搶先治療，同時(shí)進(jìn)一步尋找病原學(xué)證據(jù)。（級）推薦意見：對于中侵襲性真菌感染的高?；颊撸瑧?yīng)開展連續(xù)監(jiān)測，避免不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療，盡可能實(shí)施搶先治療。（級）41白念 熱帶念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉毛霉根霉鐮刀霉各種藥物的抗真菌譜比較真菌42—氟康唑伊曲康唑伏立康唑普沙康唑白念菌光滑念克柔念熱帶念近平滑念葡萄牙念曲霉隱球菌球孢子菌芽生菌組織胞漿菌鐮刀菌足放線病菌接合菌43非中性粒細(xì)胞減少患者可疑念珠菌病經(jīng)驗(yàn)性治療非中性粒細(xì)胞減少患者中可疑念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療與確診者相似氟康唑（負(fù)荷劑量，）或；棘白菌素（卡泊芬凈負(fù)荷劑量，以后；阿尼芬凈負(fù)荷劑量，以后；米卡芬凈）作為初始治療（）；近期使用過氮唑類藥物得患者感染近平滑或克柔氏念珠菌的危險(xiǎn)性增加，因此建議使用棘白菌素（）。（）及脂質(zhì)劑型（）都可以替代氟康唑治療，也包括棘白菌素。但是通常僅限于一下情況使用：對其它抗真菌藥物不耐受或；由于價(jià)格問題無法使用其它抗真菌藥物（）。44推薦使用藥物批準(zhǔn)的抗侵襲性曲霉病的初始治療：伏立康唑和兩性霉素脫氧膽酸鹽()，伏立康唑優(yōu)于兩性霉素；、伊曲康唑、卡泊芬凈作為抗侵襲性曲霉的挽救治療用藥；普沙康唑用于抗侵襲性曲霉的預(yù)防用藥（歐盟尚批準(zhǔn)用于兩性霉素或伊曲康唑治療無效的侵襲性曲霉?。?；尚未批準(zhǔn)米卡芬凈和阿尼芬凈用于治療侵襲性真菌感染。：兩性霉素含脂制劑45通常推薦侵襲性肺曲霉病的療程最短為周；在免疫缺陷患者，應(yīng)持續(xù)治療直至病灶消散.對病情穩(wěn)定的患者，可長期口服伏立康唑。在已治療成功的侵襲性曲霉病患者中，若預(yù)期將發(fā)生免疫抑制，可再次應(yīng)用抗真菌治療以預(yù)防感染復(fù)發(fā)()。侵襲性肺曲霉病治療指南46侵襲性肺曲霉病的治療監(jiān)測包括臨床評價(jià)(癥狀和體征)、影像學(xué)評價(jià)(定期肺檢查)。肺檢查的頻率應(yīng)個(gè)體化，視肺部炎癥浸潤速度而定。在治療的最初天，尤其是在粒缺恢復(fù)的情況下，肺部炎性滲出的范圍有可能增大。連續(xù)的血清半乳甘露聚糖(測定)在治療監(jiān)測中很有應(yīng)用前景。雖然隨時(shí)間不斷升高提示預(yù)后不良，但恢復(fù)至正常水平并不能作為停止抗真菌治療的惟一標(biāo)準(zhǔn)()。侵襲性肺曲霉病治療指南47曲霉種類的影響：在治療曲霉病時(shí)也需要考慮不同曲霉種的影響。因?yàn)榇蟛糠滞燎乖隗w外體內(nèi)均顯示對兩性霉素耐藥，所以推薦三唑類抗真菌藥物而不是兩性霉素作為土曲霉感染的初始治療()。集落