中醫(yī)藥治療抑郁癥的研究進(jìn)展

抑郁是精神障礙，是精神障礙，主要表現(xiàn)為胸悶。其臨床表現(xiàn)為情緒低落、思維遲鈍、言語動作減少,對生活和工作失去興趣等。抑郁癥迄今已成為全球性的主要精神衛(wèi)生問題,其發(fā)病率僅次于精神分裂癥,是危害全人類的常見病、多發(fā)病,給個人、家庭和社會帶來巨大的損失。近年來,許多學(xué)者對抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及臨床藥物治療等進(jìn)行了的深入研究,本文就抑郁癥的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說和中醫(yī)藥治療抑郁癥的研究進(jìn)展綜述如下。1抑郁癥患者不同證型的合成及生物活性研究抑郁癥的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說堪稱抑郁癥的經(jīng)典學(xué)說,起源于上個世紀(jì)60年代,成熟在上個世紀(jì)90年代,單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5-羥色胺(5-HT)和兒茶酚胺(CA),其中CA的測定主要是指對去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(AE)、多巴胺(DA)的測定,這3種神經(jīng)遞質(zhì)可反應(yīng)外周交感-腎上腺髓質(zhì)機(jī)能狀態(tài)。一直以來,這方面國內(nèi)外廣泛研究最多的是NE/AE、5-HT、DA及它們的受體。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說認(rèn)為抑郁癥是由于腦中單胺遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)功能不足所致,Bunney等首先提出了抑郁癥NE功能降低的假說,1965年Coppen,Shaw等人發(fā)現(xiàn),中樞缺乏5-HT能引起抑郁,后來不少學(xué)者證實了這一結(jié)論。1975年Randrup首先提出,多巴胺(DA)可能參與抑郁癥的發(fā)病。Maj等通過一系列的實驗證明,幾乎所有的長期抗抑郁治療的患者都會增加多巴胺(DA)誘導(dǎo)的獎賞反應(yīng)。近些年來的許多研究認(rèn)為,多巴胺(DA)能低下也是抑郁癥發(fā)病的原因之一。1.1去甲腎上腺素(NE)與抑郁癥的發(fā)病NE功能下降學(xué)說及SchildKraut的CA學(xué)說認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生是由于腦中NE不足所致,中樞神經(jīng)系統(tǒng)中NE含量下降,則發(fā)生抑郁癥,反之則發(fā)生躁狂癥。通過研究NE的代謝產(chǎn)物3-甲氧基4-羥基苯乙二醇(MHPG)和受體的變化來研究抑郁癥患者腦內(nèi)NE的改變,得出的結(jié)論為NE的減少與抑郁癥相關(guān),推測由于NE系統(tǒng)慢性刺激所致的繼發(fā)性耗竭或內(nèi)源性的生成釋放異常導(dǎo)致NE的缺乏。藥理學(xué)的研究表明NE再攝取抑制劑可以改善許多病人的抑郁癥狀,說明NE可能參與了抑郁癥的形成過程。對于抑郁癥患者不同證型體內(nèi)CA含量不同,國內(nèi)學(xué)者也有實驗研究。陳澤奇、金益強(qiáng)等采用高效液相色譜-電化學(xué)檢測法測定30例肝氣郁結(jié)證患者血漿NE和AE含量,結(jié)果表明肝氣郁結(jié)證患者血漿NE、AE平均含量與健康人相近,但肝氣郁結(jié)證偏煩躁型NE、AE含量顯著高于偏抑郁型和中間型,而偏抑郁型NE、AE含量顯著低于中間型及健康人。根據(jù)這一結(jié)果分析可提示抑郁癥肝氣郁結(jié)證不同情緒狀態(tài)血漿NE、AE含量有較大變化,同時這一結(jié)果也較客觀地反映了抑郁癥患者的不同臨床表現(xiàn)特征。1.25-羥色胺(5-HT)與抑郁癥的發(fā)病5-HT是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì),它與睡眠和覺醒、情緒生理反應(yīng)、丘腦下部內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等機(jī)能有關(guān),其變化反映了中樞活動狀態(tài)。人體中的5-HT首先在血清中被發(fā)現(xiàn),它由血小板破壞而釋放出來,機(jī)體內(nèi)5-HT有99%存在于外周,只有1%存在于中樞神經(jīng)細(xì)胞內(nèi),與抑郁癥相關(guān)的是中樞系統(tǒng)5-HT含量改變。血中色氨酸通過血腦屏障進(jìn)入腦后,首先在色氨酸羥化酶作用下生成5-羥色氨酸,然后在5-羥色氨酸脫羧酶的作用下脫羧生成5-HT。5-HT功能活動降低與抑郁癥患者的心境、食欲、活動等改變密切相關(guān)。自從20世紀(jì)70年代以來的研究,主要依據(jù)血小板對5-HT的攝取狀態(tài),發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人血小板攝取5-HT的最大速度明顯降低,所得出抑郁癥時腦中5-HT功能活性增高的結(jié)論。5-HT學(xué)說曾通過檢測抑郁癥動物模型或是臨床抑郁癥患者血清中和腦脊液中5-HT及其受體變化被驗證。有研究者提出臨床應(yīng)用的抗抑郁癥藥氟西汀是通過神經(jīng)保護(hù)來實現(xiàn)其對抑郁癥的治療作用,主要通過抑制5-HT和NE再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用。大量的臨床研究也顯示,5-HT功能活動降低與抑郁癥患者的抑郁心境、食欲減退、失眠、晝夜節(jié)律紊亂、性功能障礙、焦慮不安、不能應(yīng)付應(yīng)激、活動減少等密切相關(guān)。部分三環(huán)類抗抑郁藥、5-HT重攝取抑制劑可阻礙5-HT的回收,有抗抑郁作用;而5-HT的前體色氨酸、5-羥色氨酸可以治療抑郁癥;選擇性5-HT耗竭劑可逆轉(zhuǎn)三環(huán)類和單胺氧化酶抑制劑的抗抑郁效應(yīng);利血平可耗竭5-HT,導(dǎo)致抑郁;有研究自殺者和一些抑郁癥患者腦脊液中5-HT的代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸(5-HIAA),而且5-HIAA水平降低與沖動行為有關(guān)。但有動物實驗報道慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠腦內(nèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物未見明顯改變,而皮層5-HT/5-HIAA的比值降低,提示慢性應(yīng)激抑郁模型腦皮層5-HT代謝增加,因而使5-HT能神經(jīng)活性降低。也有報道通過微量離子滲透技術(shù)測量強(qiáng)迫游泳實驗中大鼠紋狀體、額葉、海馬區(qū)、杏仁核和外側(cè)中隔核的細(xì)胞外5-HT含量發(fā)現(xiàn),紋狀體中5-HT含量增多,杏仁核和中隔核的5-HT含量下降,而額葉和海馬區(qū)的5-HT含量無明顯變化,但這五個區(qū)域的5-HIAA含量均減少;這提示抑郁癥的發(fā)病可能與這些核團(tuán)的5-HT功能狀態(tài)有關(guān)。有人在杏仁核注射5-HTP(5-羥色胺酸脫羧酶,5-HT合成的催化酶),可使覺醒狀態(tài)下的大鼠的自發(fā)活動增多(踩格數(shù)和修飾次數(shù)均增多),以及游泳不動時間縮短,其效應(yīng)可被5-HT受體阻斷劑二甲麥角新堿所阻斷,提示杏仁核的5-HT含量增加可提高覺醒狀態(tài)時大腦皮層的興奮,具有明顯的抗抑郁作用;而在大鼠杏仁核注射二甲麥角新堿可使自發(fā)活動減少,游泳不動時間延長,類似于抑郁癥患者行為異常,提示杏仁核的5-HT功能低下與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。有研究顯示,抑郁患者的5-HT能活動在幾個傳遞環(huán)節(jié)中都有異常,如L-色氨酸生物利用度降低、5-HT合成、釋放、再攝取或代謝障礙、或突觸后5-HT受體功能異常。1.3多巴胺(DA)與抑郁癥的發(fā)病抑郁癥患者的腦脊液中DA代謝物含量發(fā)生改變已經(jīng)提示腦內(nèi)DA的代謝與抑郁癥有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),皮層下邊緣系統(tǒng)的DA亢進(jìn)與精神分裂癥的幻覺妄想癥狀有關(guān),而額葉皮層DA功能降低與陰性癥狀有關(guān)。與DA有關(guān)的抗抑郁癥藥物作用機(jī)理可能為:①DA激動劑作用機(jī)理主要是阻斷DA的再攝取而起作用;②DA前體左旋多巴可以改善部分抑郁癥患者的癥狀;③抑制5-HT重吸收的抗抑郁癥藥同時也可以調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)的DA傳遞。目前認(rèn)為DA在抑郁癥時不是單獨起作用的,而是與其他遞質(zhì)產(chǎn)生協(xié)同,共同作用于抑郁癥的過程中。抑郁癥發(fā)病過程中三種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)都可能出現(xiàn)含量與功能改變,并且都在不同程度上參與了情緒的調(diào)節(jié),但具體病人身上這些神經(jīng)遞質(zhì)的影響可能各有不同。故而認(rèn)為幾種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能失去平衡導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。形成抑郁癥的多種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙學(xué)說。1.4多種單胺類遞質(zhì)代謝障礙學(xué)說與抑郁癥的發(fā)病Ketz(1971)和Prange(1974)認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT和NE水平下降,就會導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生,5-HT降低,而NE水平升高則會出現(xiàn)躁狂癥。其理論依據(jù):鋰制劑不僅對躁狂有效,對于抑郁癥特別是抑郁雙向者也有效。原因主要是鋰鹽可使NE重吸收增多,降低突觸間隙中的NE水平,減輕躁狂癥狀,鋰制劑又能促進(jìn)L-色胺酸的吸收,增加5-HT的含量,故可改善抑郁狀態(tài);臨床部分抑郁癥患者使用既能提高NE又能升高5-HT的藥物才能獲得較好的療效。袁勇等觀察發(fā)現(xiàn),抑郁癥和焦慮癥患者的血漿NE濃度均顯著增高,抑郁癥組的血漿5-HT濃度顯著降低,說明存在血漿單胺類神經(jīng)遞質(zhì)異常。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,多種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能失去平衡是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的關(guān)鍵。去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)與抑郁癥的發(fā)生都有關(guān),但其與抑郁癥發(fā)生的具體機(jī)制尚未明確,仍須進(jìn)一步研究。2抗抑郁癥藥、焦慮抑郁癥屬于中醫(yī)“郁證”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云:“愁憂者,氣閉塞而不行”,提出“木郁達(dá)之,火郁發(fā)之,土郁奪之,金郁瀉之,水郁折之”的治法,其中尤以“木郁達(dá)之”更具臨床意義,其情志內(nèi)郁致病的思想也對后世影響深遠(yuǎn)。東漢張仲景在《金匱要略》中對百合病、婦人臟躁等病證進(jìn)行了詳盡的描述,并以百合地黃湯、甘麥大棗湯治療;同時其創(chuàng)立的四逆散成為治療郁證的祖方,后世的逍遙散和柴胡疏肝散等方劑都由此方衍化而來。至金元時期朱丹溪提出“氣血沖和,萬病不生,一有怫郁,諸病生焉。故人身諸病,多生于郁”的論點,首倡“六郁”學(xué)說,并立越鞠丸。明代張景岳提出“郁由于心”的觀點,認(rèn)為“凡氣血一有不調(diào)而致病者,皆得謂之郁”,立方柴胡疏肝散。趙獻(xiàn)可根據(jù)五郁相因而首重木郁的特點,選用逍遙散一方治其木郁,肝膽之氣舒而諸癥自解,在病機(jī)和治療上都發(fā)展了朱丹溪的六郁學(xué)說。清代諸醫(yī)從臨床實際出發(fā),辨證分新久虛實,在郁證的治療上漸趨成熟。祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥在防治抑郁癥方面已為我們積累了豐富的經(jīng)驗。中醫(yī)認(rèn)為,抑郁癥的發(fā)生與情志所傷、肝郁氣滯、痰火內(nèi)郁有關(guān),臨床上通常采用疏肝理氣、清肝瀉火、養(yǎng)血寧心、解郁安神等治法來治療抑郁癥,取得滿意療效。故而近些年來,由于西藥治療本病帶來的諸多不良反應(yīng),使許多研究者轉(zhuǎn)而從傳統(tǒng)中藥中尋找有效治療的藥物。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),具有抗抑郁作用的中藥有銀杏、貫葉金絲桃(貫葉連翹)、兒茶酚、柴胡、積雪草、佛手、人參、大麻、葡萄柚等。具有抗焦慮作用的中草藥有銀杏、纈草、卡瓦胡椒、人參、胡黃連、野菊花、馬齒莧、厚樸、苦楝子等。以上草藥,有一些已被研發(fā),但在研發(fā)的深度、廣度方面還有待進(jìn)一步提高。臨床上,柴胡舒肝散、逍遙散、越鞠丸、加味黃連溫膽湯、解郁合歡湯(合歡花、柴胡、郁金、丹參、沉香、當(dāng)歸、白芍、山梔、薄荷、柏子仁)等經(jīng)典方和一些民間驗方正在用于治療抑郁癥患者,療效令人滿意。趙志升用抑慮康膠囊(沉香、木香、佛手、山藥、石菖蒲、牛黃、朱砂、琥珀、郁金、柴胡、酸棗仁、遠(yuǎn)志)臨床治療抑郁癥患者45例,治愈30例,顯效7例,好轉(zhuǎn)4例,無效4例,有效率91.11%,治愈率66.67%。金世建采用百合地黃湯加減(百合,生地,麥冬,五味子,甘草),對陰虛火旺伴口苦、小便赤者,加丹皮、滑石、知母;對氣陰兩虛伴體倦乏力、食欲下降、頭暈、脈細(xì)弱者,加黃芪、黨參、白芍。治療抑郁癥患者30例,其中顯效18例,有效8例,無效4例,有效率86.67%。徐國祥以黃連阿膠湯加減(黃連,黃芩,白芍,石菖蒲,柴胡,炙甘草,郁金,阿膠,浮小麥,炒酸棗仁,大棗),治療抑郁癥患者38例,治愈19例,好轉(zhuǎn)16例,無效3例,有效率92.11%。莊險峰以解郁安神湯(柴胡、茯苓、當(dāng)歸、合歡皮、白芍、炒酸棗仁、五味子、知母、夜交藤)為主方,對氣郁者加枳實、香附;心神不安者加生龍骨、生牡蠣,治療抑郁癥患者138例,治愈102例,好轉(zhuǎn)30例,無效6例,有效率95.65%。王少華以越鞠丸(香附、川芎、山梔子、蒼術(shù)、神曲)為主方,對肝郁化火者加丹皮、柴胡;氣結(jié)痰阻者加半夏、厚樸;心脾兩虛者加黃芪、遠(yuǎn)志;陰虛火旺者加山萸肉、五味子治療抑郁癥患者28例,好轉(zhuǎn)24例,未愈4例,有效率92.86%。顧文元以枸杞柴胡湯(枸杞子、女貞子、旱蓮草、杜仲、柴胡、枳殼、佛手、生龍齒、百合)治療更年期抑郁癥32例病人,對食欲不振加神曲、陳皮、焦山楂;失眠者加合歡皮、茯神;心悸不安者加酸棗仁、柏子仁、茯神;月經(jīng)不調(diào)者加益母草、麥門冬。治療4周后SPS、HAMD評分明顯下降。與此同時,中藥復(fù)方制劑的研究也在逐步開展。楊士友等等根據(jù)逍遙散研制成中藥新制劑解百憂口服液(白芍、白術(shù)、當(dāng)歸、柴胡、甘草、白芥子等),并應(yīng)用慢性應(yīng)激模型對該藥的抗抑郁作用進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)解百憂能使大鼠糖水消耗、水平活動、垂直活動增加,同時使腦內(nèi)NE、DA、5-HT、5-HIAA等含量增加,說明解百憂可以通過影響腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量達(dá)到抗抑郁作用。楊進(jìn)等觀察具有抗抑郁作用的中藥復(fù)方菖歡1號(由石菖蒲、合歡皮等藥物組成)對大鼠抑郁癥模型腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)的影響,證實其治療的作用機(jī)理可能與升高下丘腦、海馬、紋狀體、大腦皮層DA的含量并降低其代謝率有關(guān)。張有志等報道柴胡加龍骨牡蠣湯、甘麥大棗湯、百合地黃湯等在行為學(xué)上展示了抗抑郁活性。傅強(qiáng)和王業(yè)民報導(dǎo)半夏厚樸湯能縮短強(qiáng)迫游泳、懸尾模型小鼠不動時間,增強(qiáng)育亨賓毒性作用,拮抗阿撲嗎啡降低體溫的作用,具有抗抑郁作用。目前已經(jīng)進(jìn)行了該方的