藥品國際注冊(cè)根底知識(shí)藥品國際注冊(cè)的定義：藥品國際注冊(cè)是指藥品出口到國外時(shí)必須獲得進(jìn)口國的許可，即獲得許可證，按照進(jìn)口國對(duì)進(jìn)口藥品注冊(cè)等級(jí)管理方法編制相關(guān)文件，提出申請(qǐng)，遞交資料，獲得許可證的過程。1編輯ppt2.藥品國際注冊(cè)的分類：1)按區(qū)域分：美國注冊(cè)〔簡(jiǎn)稱FDA注冊(cè)〕；歐洲藥典委員會(huì)注冊(cè)〔即COS〕；出口到歐洲的某個(gè)國家〔即EDMF〕；世界上其它國家的注冊(cè)〔如在印度，日本，南非，俄羅斯等國的注冊(cè)〕。2編輯ppt2)按種類分：

FDA注冊(cè)；申請(qǐng)COS；申請(qǐng)EDMF號(hào).3)按注冊(cè)藥品的使用對(duì)象分：人用藥注冊(cè)，即DMF注冊(cè);獸用藥注冊(cè)，即VMF注冊(cè).3編輯ppt3.FDA、COS和EDMF相關(guān)內(nèi)容：1)FDA的相關(guān)內(nèi)容：a.FDA簡(jiǎn)介FDA即美國食品與藥物管理局的英文縮寫，全稱USFoodandDrugAdministration。FDA成立于1906年，現(xiàn)有職工約7500人，其中藥品局約300人。FDA隸屬于美國衛(wèi)生教育福利部，負(fù)責(zé)全國藥品、食品、生物制品、化裝品、獸藥、醫(yī)療器械及診斷品等的管理。4編輯pptb)FDA管制要求FDA要求所有的外國廠商〔化裝品除外〕在進(jìn)入美國市場(chǎng)以前進(jìn)行生產(chǎn)設(shè)施及產(chǎn)品注冊(cè)，以便于FDA對(duì)產(chǎn)品的全稱跟蹤與監(jiān)控。FDA是一執(zhí)法機(jī)構(gòu)而非效勞機(jī)構(gòu)。5編輯pptc)原料藥申請(qǐng)F(tuán)DA檢查的根本流程編寫CTD(CommonTechnicalDocument，即通用技術(shù)文件)格式DMF文件；通過一個(gè)美國代理(商)，明確其責(zé)任，并在藥品注冊(cè)事務(wù)上與FDA聯(lián)系，向FDA遞交DMF文件，遞交DMF無需任何費(fèi)用；FDA收到DMF后，立即進(jìn)行格式審查，如果沒有問題，會(huì)馬上給出一個(gè)DMF號(hào)；制劑用戶上市申請(qǐng)引用原料藥的DMF；原料藥廠家提供3批符合客戶標(biāo)準(zhǔn)，商業(yè)生產(chǎn)的樣品；制劑用戶進(jìn)行制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，6個(gè)月證明符合要求；制劑用戶向FDA申請(qǐng)對(duì)原料藥廠家進(jìn)行檢查；FDA檢查前DMF缺陷信的整改;6編輯pptDMF文件遞交后，原料藥廠家按ICHQ7A原料藥的GMP指導(dǎo)原那么的要求對(duì)工廠進(jìn)行整改和培訓(xùn)；FDA派官員到原料藥生產(chǎn)廠家，按Q7A指南對(duì)照已上報(bào)的DMF文件，對(duì)申請(qǐng)產(chǎn)品進(jìn)行檢查。FDA官員在現(xiàn)場(chǎng)檢查的根底上出具書面意見給生產(chǎn)廠家，并向FDA報(bào)告檢查結(jié)果；FDA審核批準(zhǔn)后將審核結(jié)果通知生產(chǎn)廠家，并輸入美國海關(guān)的管理系統(tǒng)，該原料藥即獲準(zhǔn)可以進(jìn)入美國市場(chǎng)；根據(jù)用戶訂單，可能需要用戶審計(jì)，該產(chǎn)品銷往美國市場(chǎng)；原料藥生產(chǎn)廠家每年向FDA遞交一份DMF年度修訂報(bào)告；一般每2-3年可能要接受一次復(fù)查。7編輯ppt2)COS相關(guān)內(nèi)容：a.COS簡(jiǎn)介歐盟委員會(huì)規(guī)定，任何想要進(jìn)入歐盟市場(chǎng)的原料藥，都應(yīng)該得到主管部門頒發(fā)的銷售許可證明。歐洲藥典適用性證書(CertificateofSuitability)，簡(jiǎn)稱COS或CEP，就是由歐洲藥典委員會(huì)批準(zhǔn)的一種原料藥質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的證書。擁有COS證書，說明該原料藥采用歐洲藥典的有關(guān)專論，能夠檢查藥物原料、輔料，證明其適用于藥物制劑的生產(chǎn)。8編輯pptb.COS的目的COS的目的是為了方便和簡(jiǎn)化異國之間的交流，保證原料藥的質(zhì)量符合最新的歐洲藥典要求。申請(qǐng)人只要獲得了COS證書，原料藥生產(chǎn)商就只需向歐洲客戶出示并提供證書復(fù)印件，歐洲客戶即可憑此COS證書復(fù)印件向歐洲藥管當(dāng)局申請(qǐng)上市，并可在35個(gè)歐洲藥典委員會(huì)成員國中的任一國上市。9編輯pptc.COS適用范圍本程序使用于已被歐洲藥典委員會(huì)采納了其專論〔總論和/或指定的個(gè)論〕的原料藥：制造或萃取的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)〔活性物質(zhì)的或賦形劑〕；發(fā)酵制造的間接基因產(chǎn)品，是微生物的代謝物，無論該微生物菌種是用傳統(tǒng)方法還是r-DNA技術(shù)進(jìn)行修飾與否〔參閱‘發(fā)酵產(chǎn)品’個(gè)論〕；有動(dòng)物瘋牛病〔TSE〕因子傳播風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品〔參閱‘動(dòng)物瘋牛病因子傳播風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品’標(biāo)準(zhǔn)〕此程序不適用于直接基因產(chǎn)品〔蛋白質(zhì)〕，從人體組織，疫苗獲得的產(chǎn)品及血液產(chǎn)品和預(yù)備品。10編輯pptd.COS申請(qǐng)根本流程按CTD格式編寫EDMF文件；將申請(qǐng)表和申請(qǐng)文件遞交給歐盟藥品質(zhì)量指導(dǎo)委員會(huì)(EDQM)，并繳納審查費(fèi)3000歐元；按指定方式向EDQM認(rèn)證秘書處寄送2批足夠量的(一般為10克左右)具有商業(yè)代表性的樣品進(jìn)行全檢；認(rèn)證秘書處核實(shí)收到的申報(bào)文件的完整性后，于八天內(nèi)寄出收函通知。并在4個(gè)月內(nèi)指定主評(píng)審專家和助理對(duì)文件進(jìn)行審閱；假設(shè)通過審核的話，秘書處于第5個(gè)月內(nèi)作出結(jié)論并頒發(fā)COS證書；COS有效期為五年，有效期滿前6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行更新；假設(shè)EDQM認(rèn)為必要時(shí)，將會(huì)通知廠家接受GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查，廠家需支付檢查費(fèi)用5000歐元。完成一個(gè)COS認(rèn)證過程大約需要兩年時(shí)間，最快也要一年半，其中編寫COS文件大約需6~9個(gè)月的時(shí)間。11編輯ppt3)EDMF的相關(guān)內(nèi)容a.EDMF簡(jiǎn)介歐洲藥物管理檔案(EDMF，即EuropeanDrugMasterFile)，是藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊(cè)當(dāng)局提交的關(guān)于在制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥根本情況的支持性技術(shù)文件，又稱原料藥主文件檔案(ASMF，即ActiveSubstanceMasterFile)。12編輯pptb.EDMF遞交程序根據(jù)歐洲藥物管理檔案程序的要求，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可申請(qǐng)時(shí)遞交。遞交的EDMF包括兩個(gè)局部：申請(qǐng)者局部(AP，即公開局部)和限制局部(RP，即保密局部)，亦即2003年7月1日之前所謂的OpenPart(OP,即公開局部)和ClosedPart(CP，即保密局部)；將EDMF的公開局部和保密局部組成一個(gè)完整的副本由原料藥生產(chǎn)廠家直接寄給某歐洲國家的相關(guān)評(píng)審機(jī)構(gòu)；EDMF公開局部的另一個(gè)副本由原料藥廠家提前寄給制劑藥品上市申請(qǐng)者(通常簡(jiǎn)稱為申請(qǐng)人)，申請(qǐng)人將此公開局部作為他們制劑上市許可申請(qǐng)文件的一局部；當(dāng)該相關(guān)評(píng)審機(jī)構(gòu)評(píng)閱并證明所遞交的EDMF號(hào)申請(qǐng)文件有效性后，向申請(qǐng)人給出EDMF號(hào)(即ReferenceNo.);當(dāng)該藥品制劑在該國上市許可后，原料藥生產(chǎn)廠家就可以將其產(chǎn)品出口到該歐洲國家。13編輯pptc.企業(yè)在遞交EDMF時(shí)應(yīng)注意的問題EDMF文件分為公開局部和保密局部，其作用就是為了保護(hù)原料藥品生產(chǎn)廠家的技術(shù)機(jī)密；保密局部的內(nèi)容對(duì)于原料藥生產(chǎn)廠家是非常有價(jià)值的技術(shù)性文件，所以不應(yīng)該提供給中間商或終端用戶；在知識(shí)經(jīng)濟(jì)時(shí)代，不僅生產(chǎn)出來的產(chǎn)品是企業(yè)的財(cái)富，知識(shí)、信息和技術(shù)機(jī)密同樣也是企業(yè)的財(cái)富；由于局部原料藥廠家對(duì)歐洲藥品注冊(cè)的了解不夠，沒有原那么地應(yīng)對(duì)中間商或終端用戶的要求，而無法有效地保護(hù)自己的技術(shù)秘密。14編輯ppt4.COS和EDMF間的異同點(diǎn)：

15編輯ppt5.ICHCTD格式的DMF:1)ICH簡(jiǎn)介及其影響ICH的全文是InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，即“人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)〞，它是由歐洲聯(lián)盟、日本和美國三方的藥品管理部門和生產(chǎn)部門組成，六個(gè)參加單位分別是：歐洲聯(lián)盟(EU)、歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)(EFPIA)、日本厚生省(MHW)、日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)(JPMA)、美國食品與藥品管理局(FDA)和美國藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會(huì)(PRMA)。ICH由指導(dǎo)委員會(huì)、專家工作組和秘書處組成。16編輯ppt世界各國對(duì)藥品注冊(cè)的技術(shù)要求各不相同，這不利于國際貿(mào)易及技術(shù)交流，在藥品的平安性、有效性和質(zhì)量方面得不到應(yīng)有的保證。ICH打破了國與國的界限，從病人利益出發(fā)，以高科技為依托，收集來自管理部門和藥物研究開發(fā)部門各方面專家的意見，制訂出統(tǒng)一的技術(shù)要求，這無疑有利于促進(jìn)藥品研究、開發(fā)、生產(chǎn)和管理，有利于提高新藥上市的質(zhì)量。17編輯ppt2)CTDFormatDMF內(nèi)容CTDFormat(CommonTechnicalDocumentFormat)，即通用技術(shù)文件格式，它是一種歐盟，日本和美國三方認(rèn)可的編寫文件的格式。進(jìn)行FDA注冊(cè)時(shí)的DMF不分公開局部和保密局部，所以通常所說的DMF是指美國DMF，而歐洲D(zhuǎn)MF常稱為EDMF。整個(gè)EDMF所要遞交的內(nèi)容如下所示：18編輯ppt19編輯ppt20編輯ppt6.沒有COS或EDMF的原料藥能否進(jìn)入歐洲市場(chǎng)？在現(xiàn)有的歐洲藥品管理制度下，任何原料藥沒有經(jīng)過EDMF登記或COS認(rèn)證，是無法合法地被歐盟成員國的制藥企業(yè)用于制劑生產(chǎn)的。那么為什么仍然有一些歐洲用戶購置沒有完成上述申請(qǐng)的原料藥呢？原因有兩種：21編輯ppt1)歐洲用戶在國外的某一加工地點(diǎn)改變其所購置的原料藥的包裝和標(biāo)簽，是其轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌戏◤S家(已辦理相關(guān)手續(xù))的產(chǎn)品，然后再高價(jià)轉(zhuǎn)賣給最終用戶。這種做法本身就是非法的，風(fēng)險(xiǎn)巨大，產(chǎn)品的原產(chǎn)