深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院深圳市第二人民醫(yī)院乳腺疾病診療中心王先明乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的進(jìn)展與挑戰(zhàn)2011—09—24汕頭BiologicRationalofPrimarySystemicTreatment乳腺癌新輔助全身治療意義乳腺癌是一全身性疾病早期易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型：原發(fā)腫瘤切除后，轉(zhuǎn)移灶瘤細(xì)胞增長(zhǎng)迅速，抗藥細(xì)胞增加新輔助化療新輔助內(nèi)分泌治療新輔助分子靶向治療新輔助聯(lián)合治療(CT+ANTI-HER-2,CT+ZOL,ET+分子靶向)

乳腺癌新輔助全身治療分類(lèi)局部晚期治療后，腫瘤縮小，手術(shù)易切除不可切除→可切除乳腺癌新輔助全身治療臨床應(yīng)用腫瘤較大可手術(shù)乳腺癌（﹥3cm）治療后，腫瘤縮小、降低分期↑保乳治療機(jī)會(huì)體內(nèi)藥敏試驗(yàn)多藥耐藥避免不必要毒副作用產(chǎn)生耐藥前清除微小轉(zhuǎn)移乳腺癌新輔助全身治療臨床應(yīng)用新藥(療法)評(píng)價(jià)提供捷徑檢測(cè)腫瘤對(duì)特定藥物(方案)治療治療前、中、后生物學(xué)指標(biāo)變化研究平臺(tái)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療OS乳腺癌新輔助治療—我們究竟追求什么？乳腺癌新輔助治療—我們究竟追求什么？1.CPRasaSurrogateforSurvival?2.Reducedneedof“aggressive”Chemotherapy?新輔助治療后獲得PCR預(yù)示良好預(yù)后RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778–85<0.000110008060402002468Timeaftersurgery(years)B-27Surviving(%)100NopCRpCR5988626614GroupnDeathsHR0280604020046810121416Timeaftersurgery(years)0.32p<0.0001B-18NopCRpCR185739749042GroupnDeathsHR0.36p生存率對(duì)新輔助治療反應(yīng)好原發(fā)腫瘤（pCR）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰（tpCR）病人預(yù)后好（↑OS，DFS）乳腺癌新輔助全身治療20世紀(jì)70年代,LABC,IBC80年代,T>5cm可手術(shù)90年代,T>1~2cm或腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21世紀(jì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌三陰乳腺癌Luminal型乳腺癌乳腺癌新輔助全身治療發(fā)展歷程內(nèi)容Z1031PTEX46PEPI

ScoreMA27什么樣的患者能從新輔助內(nèi)分泌治療中獲益？選擇什么樣的內(nèi)分泌治療藥物？持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間？適合中國(guó)人群的數(shù)據(jù)？Z1031（Intrinsicsubtype,PEPI）Z1031，MA27PTEX46《絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性/HER2陰性/Ki67低表達(dá)不可手術(shù)的非炎性局部晚期乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療研究》ACOSOG

Z1031：對(duì)比依西美坦、來(lái)曲唑、阿那曲唑用于絕經(jīng)后ER高表達(dá)2/3期乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的一項(xiàng)隨機(jī)分組研究：分子標(biāo)志物的結(jié)果以及基于PAM50檢測(cè)結(jié)果的分子分型對(duì)治療反應(yīng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值MatthewEllis,VeraSuman,JeremyHoog,LiLin,JackieSnider,JoelParker,KatherineDeshryver,MarkWatson,CraigAllred,KellyHuntandJohnOlson

TheAmericancollegeofSurgeonsOncologyGroup研究背景將AI應(yīng)用于新輔助治療提高了乳腺癌保乳率，但尚缺乏美國(guó)臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)(OlsonJetalJamCollSurg208:906-14)正在進(jìn)行輔助治療中對(duì)比三種AI的大型臨床試驗(yàn)，還沒(méi)有新輔助治療三個(gè)AI的頭對(duì)頭比較尚沒(méi)有臨床試驗(yàn)評(píng)估過(guò)基因檢測(cè)結(jié)果在新輔助內(nèi)分泌治療研究中預(yù)測(cè)治療反應(yīng)性和預(yù)后的可靠性，這方面的研究將有助于更準(zhǔn)確的判斷哪些患者能從新輔助內(nèi)分泌治療中獲益研究設(shè)計(jì)Cohort

A隨機(jī)依西美坦來(lái)曲唑阿那曲唑手術(shù)繼續(xù)內(nèi)分泌治療化療放療Cohort

B隨機(jī)依西美坦來(lái)曲唑阿那曲唑16-18

W2-4

W活檢Ki67≦10%繼續(xù)新輔助內(nèi)分泌治療Ki67>10%改行新輔助化療或馬上手術(shù)2010

SABCS公布Cohort

A結(jié)果研究結(jié)果三者臨床反應(yīng)率無(wú)差別研究結(jié)果三者Ki67變化無(wú)差別研究結(jié)果研究結(jié)果新輔助內(nèi)分泌治療預(yù)測(cè)和預(yù)后指標(biāo)PAM50

based

intrinsic

subtype:PAM50(PredictionAnalysisofMicroarray),不是通過(guò)IHC間接判斷分子亞型，而是利用基因芯片檢測(cè)特定的50個(gè)基因表達(dá)狀況，并依此結(jié)果判斷未經(jīng)治療乳腺癌的分子亞型（Lum

A\LumB\Her-2enriched\basal-like)PEPI(Thepreoperativeendocrineprognosticindex)

score:經(jīng)新輔助內(nèi)分泌治療后術(shù)前評(píng)價(jià)預(yù)后的指數(shù)。Ellis等人在P024研究中分析了228例絕經(jīng)后乳腺癌患者接受4個(gè)月來(lái)曲唑治療后ER狀態(tài)，Ki67增殖指數(shù)，組織學(xué)分級(jí)，病理學(xué)腫瘤大小，淋巴結(jié)狀態(tài)，以及治療反應(yīng)性。并用比例風(fēng)險(xiǎn)模型（COX

proportional

hazards）在158例患者中確定了與RFS及BCSS（Breast

cancer-specific

survival）有關(guān)的因素，通過(guò)這些數(shù)據(jù)發(fā)展出了評(píng)價(jià)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的PEPI，并將該指數(shù)應(yīng)用到另一項(xiàng)新輔助治療研究中（IMPACT，A

Vs

T）驗(yàn)證了其預(yù)測(cè)的可靠性。PathologybiomarkerandresponsefactorsRFSBCSSHR(95%CI)PHR(95%CI)PPathologicaltumorsize(T1/2vsT3/4)2.8(1.4to5.4).0034.4(1.7to11.2).002Nodestatus(positivevsnegative)3.2(1.5to6.9).0043.9(1.1to13.7).04Ki67levelper2.7-foldincrease1.3(1.1to1.6).0031.4(1.07to1.9).01ER,Allredscore(0or2vs3–8)2.8(1.2to6.4).027.0(2.4to20.9)<.001ER=estrogenreceptor;HR=hazardsratio;CI=confidenceinterval.ER

Allred

score是由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院著名病理學(xué)家Allred創(chuàng)建的激素受體狀態(tài)評(píng)分系統(tǒng)，0-2分（IHC中著色細(xì)胞小于10%）定義為ER-，3-8分定義為ER+。JNatlCancerInst.2008October1;100(19):1380–1388.P024研究中用比例風(fēng)險(xiǎn)模型（COX

proportional

hazards）在158例患者中確定了與RFS及BCSS（Breast

cancer-specific

survival）有關(guān)的4個(gè)因素依據(jù)這4個(gè)因素的情況發(fā)展了PEPI評(píng)分體系術(shù)前評(píng)價(jià)預(yù)后的4個(gè)生物學(xué)指標(biāo)Thepreoperativeendocrineprognosticindex*Pathology,biomarkerstatusRFSBCSSHRPointsHRPointsPathologicaltumorsizeT1/2—0—0T3/42.834.43NodestatusNegative—0—0Positive3.233.93Ki67level0%–2.7%(0–1?)—0—0>2.7%–7.3%(1–2?)1.311.41>7.3%–19.7%(2–3?)1.712.02>19.7%–53.1%(3–4?)2.222.73>53.1%(>4?)2.933.83ERstatus,Allredscore0–22.837.033–8—0—0經(jīng)新輔助內(nèi)分泌治療后術(shù)前評(píng)價(jià)預(yù)后的指數(shù)（PEPI）經(jīng)新輔助內(nèi)分泌治療后，評(píng)價(jià)4個(gè)指標(biāo)，將4項(xiàng)得分相加得到PEPI總分，分值越大表示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大，PEPI

0分，預(yù)后非常好，對(duì)化療不敏感，能從內(nèi)分泌治療中獲益Z1031

PEPI

0的比例新輔助內(nèi)分泌治療前PAM50檢測(cè)結(jié)合之后的PEPI評(píng)分PEPI0患者或許能避免化療只需要AI輔助治療Z1031

PAM50分子亞型與PEPI的關(guān)系BaselinePAM50SubtypeversusPEPIPEPIGroup01-23-55-11LumA20(30.3%)12(18.2%)23(34.8%)11(16.7%)LumB12(12%)39(29%)51(51%)2(2%)HER2-E01(25%)1(25%)2(50%)

30%(95%CI:19.6-42.9%)的pre-AILumA

亞型and12%(95%CI:6.4-20.0%)的pre-AILumB

亞型患者達(dá)到PEPI0，其預(yù)后良好應(yīng)用多元logistic模型分析得出，66名pre-AILumA

型患者PEPI0的概率比100名pre-AILumB

型患者高3.2倍Z1031研究結(jié)果Z1031研究結(jié)果沒(méi)有顯示出三種AI在新輔助內(nèi)分泌治療中臨床療效及生物學(xué)敏感性上的差異基于PAM50檢測(cè)確定的Pre-AI

LumA型患者較Pre-AI

LumB型患者在新輔助內(nèi)分泌治療后更容易達(dá)到PEPI0Pre-AI

LumA型患者中有1/3可以達(dá)到PEPI0，這部分患者或許能避免化療

依西美坦用于絕經(jīng)后、雌激素和/或孕激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的新輔助內(nèi)分泌治療：研究前內(nèi)分泌治療最佳時(shí)程（4個(gè)月對(duì)比6個(gè)月）的一項(xiàng)隨機(jī)分組的II期研究（PTEX46研究）HojoT,KinoshitaT,WadaN,ImotoS,TamuraN,NagaoT,AndoM,KatsumataN,FujiwaraY

PTEX46研究設(shè)計(jì)

50例絕經(jīng)后ER+，未經(jīng)治療的浸潤(rùn)性乳腺癌患者EXE

4

moEXE

6

mo腫瘤