工藝（Aseptic）制劑生產過程特別關注事項應包括：1.生產環(huán)境（潔凈區(qū)和人員）2.藥液制備和過濾3.藥液除菌過濾前的微生物負荷4.過濾器完整性測試和驗證5.生產設備和內包裝材料的準備和滅菌6.無菌工藝驗證7.隔離器，吹灌封技術?粒子–對于粒子的監(jiān)控主要是因為它們能造成污染和攜帶微生物–對于灌裝和加塞等關鍵生產過程，應在同一層流下里離工作位置不超過30厘米的范圍內對這些關鍵環(huán)境進行監(jiān)測。–推薦使用遠程控制探頭進行的連續(xù)監(jiān)測–壓差應該被連續(xù)監(jiān)測并頻繁記錄。–壓差異常時應該有聲音報警。–任何偏差都應該進行調查，并評估對空氣質量的影響。換氣氣流模式–關鍵區(qū)域的氣流應為單向流（層流），并有足夠的風速以保證能及時吹走灌裝/加塞過程中產生的粒子。–B/C/D區(qū)域的房間通常要求每小時至少換氣20次。自凈恢復時間–在操作完成后，A級區(qū)需要在20分鐘自凈”后能夠達到靜態(tài)粒子水平（指導值）–當A級區(qū)有產品或敞口容器暴露是，空氣懸浮粒子計數必須符合動態(tài)”要求。溫度和相對濕度–環(huán)境溫濕度不應很高，以免引起操作人員的不舒適（容易產生粒子，如18°C）氣流速度–層流臺在操作位置的風速應在約0.45m/s±20%范圍內1.2人員控制確保潔區(qū)內人數最少–特別在無菌工藝生產過程–生產知識，個人衛(wèi)生，微生物學–進入潔區(qū)的工作人員需經過正式的驗證和授權。特殊事項–外來人員的監(jiān)管不得有粒子脫落，人員移動應該緩慢和受控不得帶入微生物風險–D級區(qū)頭發(fā)，胡須需要被遮蓋防護工作服和鞋子C級區(qū)頭發(fā)，胡須需要被遮蓋連體或者分體式衣服（覆蓋手腕，高領），鞋子或鞋套不得有纖維或粒子脫落–A/B級區(qū)?衣物清洗-洗衣設施需要分開沒有破損，根據驗證的程序進行清洗和滅菌進行操作人員的日常微生物監(jiān)測溶液除菌過濾需要在C級區(qū)環(huán)境進行如不進行過濾處理，溶液配制需要在B級區(qū)背景下的A級區(qū)中進行（如油膏劑，面霜，混懸劑和乳膏劑）藥液需要使用0.22μm孔徑以下薄膜過濾器過濾到預先滅菌過的容器內。–過濾器去除細菌和霉菌–無法去除所有的病毒和支原體過濾需在正壓條件下完成應考慮采用熱力學處理以作為無菌過濾工藝的補充推薦使用雙重過濾或在灌裝之前設置第二個過濾器過濾器不得脫落粒子，石棉材質的過濾器不應該被使用除非通過驗證，否則同一過濾器不該使用超過一天如果大批量產品藥液儲存在密封容器里，呼吸口應該用疏水材質的除菌氣體過濾器每個工藝過程應該設定時間限度，如：–藥液開始混合和滅菌（過濾）之間的最長時間–過濾后藥液在灌裝開始前的最大儲存時間–產品在生產線的暴露時間–滅菌后容器和部件的存放時間3.藥液除菌過濾前的微生物負荷需制定限度，并每批進行檢測根據可控的歷史數據，檢測頻率可以考慮適當減少–需要的部件進行微生物負荷檢測應該建立警戒和糾偏限度（通常以10為單位表示，例如10CFU/100ml），如果超過限度應該采取糾偏措施限度水平應該能體現日常監(jiān)測的微生物負荷水平–尤其在產品支持微生物生長和/或生產工藝過程需要使用培養(yǎng)基過多的微生物負荷會對產品質量造成負面作用，并且能產生大量內毒素/熱原過濾液體或氣體應使用0.22um或更小孔徑的過濾器–如用于吹洗或保護已灌裝產品的氣體過濾器或通往凍干機真空腔室的氣體過濾器完整性必須在過濾前后分別進行確認–起泡點法–壓力保持法–前進流法75.生產設備和內包裝材料的準備和滅菌–尤其注意過濾器，殼類及管子類的物品?CIP/SIP程序–需要考慮傳送帶的速度–滅菌隧道使用高效過濾器送風對于無菌工藝過程并不能定義無菌保證水平通過培養(yǎng)基灌裝進行模擬生產工藝過程進行驗證–工藝過程模擬時使用合適的培養(yǎng)基完成包括配液，過濾和灌裝程序在內的整個產品生產過程–對于不同的藥品劑型特點必須進行適當修正，如凍干產品、油膏、大容量無菌產品、灌裝入半透明和不透明容器內的滴眼劑、生物制品培養(yǎng)基灌裝應該包括最差狀態(tài)下的活動–最長允許的灌裝時間（如考察操作人員疲勞操作風險）–有代表性的正常干擾活動的數量、種類和復雜性，非常規(guī)的干擾和各類突發(fā)事件（如維修，灌裝中斷等）–凍干–無菌裝機–樣品的無菌收集–生產線速度和模具的規(guī)格–重量差異檢查–容器密封性系統(tǒng)–無菌工藝過程中的特殊用品書寫B(tài)PR記錄的驗證條件和活動不能用于驗證有風險的生產行為持續(xù)時間–取決于具體操作–有代表性的實際生產條件（人員數量，活動水平等）沒有特殊的預防措施（不包括高效過濾器的調整）–如使用氮氣保護的應該用空氣替代培養(yǎng)基–某些情況下應該考慮使用厭氧性培養(yǎng)基–應該進行促生長實驗（包括使用從日常生產環(huán)境監(jiān)測中得到的分離菌株）培養(yǎng)和檢查–溫度在20-35oC之間–如果使用2種不同的培養(yǎng)溫度，先從低溫開始培養(yǎng)–由有資質的人員進行檢查–所有完好培養(yǎng)基瓶都應該被培養(yǎng)。任何沒有進行培養(yǎng)的培養(yǎng)基都應該說明原因。–培養(yǎng)基瓶的剔除（不進行培養(yǎng)）應該與日常操作規(guī)程一致（盡管如果進行培養(yǎng)能夠獲得干擾的風險的相關信息）–物料平衡結果評價–灌裝量為少于5000瓶時?不得有任何污染檢出?一瓶污染應進行調查批生產記錄回顧內容·環(huán)境和人員監(jiān)測結果·電力供應中斷7.隔離器，吹灌封技術隔離器–去污染過程能使合適的生物指示劑下降4-6對數單位–當表面有無活性微生物要求時，需要證明至少能殺滅6個對數單位的生物指示劑。–對于手套完整性需要重點關注，每日檢查，在