原發(fā)性高血壓研究的新進(jìn)展

線粒體基因突變?cè)谠l(fā)性高血壓

王士雯院士發(fā)生發(fā)展中的作用

原發(fā)性高血壓研究的新進(jìn)展

線粒體基因突變?cè)谠l(fā)性高血原發(fā)性高血壓(essentialhypertension,EH)是常見(jiàn)

的心血管疾病之一，也是歷史悠久、流行最廣、

危害最重、隱蔽最深的一種心血管疾病，與人類

死亡的主要疾病如心、腦、腎等疾病密切相關(guān)

心肌肥厚腦出血腎臟損傷原發(fā)性高血壓(essentialhypertension,2002年我國(guó)高血壓人口達(dá)到1.6億,18歲以上人群

城市患病率為19.3%，農(nóng)村為18.6%。與1991年

相比，患病率上升了31%

我國(guó)人群高血壓知曉率為30.2%，治療率為

24.7%，控制率為6.1%，仍處于較差水平2002年我國(guó)高血壓人口達(dá)到1.6億,18歲以上人群

EH的病因不明，目前認(rèn)為是在一定的遺傳

背景下由于多種后天因素如：血壓調(diào)節(jié)異常

RAS異常、高鈉、精神神經(jīng)因素、血管內(nèi)皮

功能異常、胰島素抵抗、肥胖、吸煙、大

量飲酒等使血壓的正常調(diào)節(jié)機(jī)制失代償所

致

EH的病因不明，目前認(rèn)為是在一定的遺傳

背景下由于多目前研究發(fā)現(xiàn)數(shù)百種基因與EH發(fā)生相關(guān)，其中

絕大多數(shù)是核基因

血壓調(diào)節(jié)機(jī)制

候選基因

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)血管緊張素原;血管緊張素轉(zhuǎn)(RAAS)換酶基因;腎素基因；醛固酮合成酶基因；血管緊張素II受體I兒茶酚胺/腎上腺素系統(tǒng)腎上腺受體;G蛋白

3亞單位基因；兒茶酚胺合成酶基因內(nèi)皮細(xì)胞功能一氧化氮合酶基因；1內(nèi)收蛋白細(xì)胞代謝胰島素受體；高密度脂蛋白受體

目前研究發(fā)現(xiàn)數(shù)百種基因與EH發(fā)生相關(guān)，其中

絕大多數(shù)是核既往研究還發(fā)現(xiàn)在EH的家族遺傳中，母系

遺傳發(fā)生率高于父系遺傳，人們逐漸開(kāi)始

關(guān)注線粒體基因(MitochondrialDNA,

mtDNA)在原發(fā)性高血壓發(fā)病中的作用mtDNA翻譯、轉(zhuǎn)錄線粒體呼吸鏈中13

種蛋白多肽，在氧化磷酸化及ATP的產(chǎn)生

中起著重要的作用既往研究還發(fā)現(xiàn)在EH的家族遺傳中，母系

遺傳發(fā)生率高于父mtDNA突變與Alzheimer’s病、視神經(jīng)

病、心肌病、糖尿病、腫瘤、耳聾等的發(fā)

生和發(fā)展密切相關(guān)

既往研究發(fā)現(xiàn)，線粒體基因突變引起疾病

的患者同時(shí)伴有血壓升高，提示mtDNA突

變可能影響血壓的表型FuentesRM,etal.JHumHypertens.2000Jul;14(7):441-5.

mtDNA突變與Alzheimer’s病、視神經(jīng)

病新近Framingham心臟研究通過(guò)遺傳分析發(fā)現(xiàn)35.2%高血壓家系遺傳受到線粒體遺傳的影響，母系遺傳對(duì)收縮壓的影響是約為5%,對(duì)舒張壓的影響約為4%

YangQetal,JHypertens.2007Oct;25(10):2067-73.新近Framingham心臟研究通過(guò)遺傳分析發(fā)現(xiàn)35.2%高Watson在非洲裔美國(guó)人中的研究也證實(shí)，EH患者mtDNA上ND3基因、ND4基因、CO1基因以及16SrRNA基因的突變與該人群EH易患性明顯相關(guān)

WatsonBJr.etal.AmJKidneyDis.2001:38(3):529-36.Watson在非洲裔美國(guó)人中的研究也證實(shí)，EH患者mtDNAWilson報(bào)道了一個(gè)高加索白人大家系，該家系許

多成員患有代謝缺陷癥，包括EH、高膽固醇血癥

及低鎂血癥。在患EH的38人中，母系成員有30

人，遠(yuǎn)高于非母系成員，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)mtDNA

tRNAIle反密碼子上發(fā)生T4291C突變，該突變可

能與EH的發(fā)生相關(guān)

WilsonFH,etal.Science.2004,12;306(5699):1190-4.Wilson報(bào)道了一個(gè)高加索白人大家系，該家系許

多成代謝缺陷大家系系譜圖，箭頭所指為先證者代謝缺陷大家系系譜圖，箭頭所指為先證者母系遺傳因素對(duì)代謝缺陷大家系血壓的影響

(A)收縮壓；(B)舒張壓

母系遺傳因素對(duì)代謝缺陷大家系血壓的影響

代謝缺陷大家系mtDNA突變分析。(A)非變性凝膠電泳圖(B)測(cè)序圖譜(C)突變結(jié)構(gòu)示意圖代謝缺陷大家系mtDNA突變分析。(A)非變性凝膠電泳圖

Schwartz對(duì)20名美國(guó)人EH患者進(jìn)行全mtDNA測(cè)序分析，共發(fā)現(xiàn)了297個(gè)堿基改變，包括tRNA、rRNA的堿基置換。

Schwartzetal.AmJHypertens(2004)17,629–635

Schwartz對(duì)20名美國(guó)人EH患者進(jìn)行全mtDNA測(cè)序我們實(shí)驗(yàn)室前期工作發(fā)現(xiàn)EH患者mtDNA的變異頻率和密度高于正常血壓組，突變以堿基顛換和錯(cuò)義突變?yōu)橹?突變位點(diǎn)多為進(jìn)化過(guò)程中所要求的基因進(jìn)化保守區(qū)我們實(shí)驗(yàn)室前期工作發(fā)現(xiàn)EH患者mtDNA的變異頻率和密度高近期我們實(shí)驗(yàn)室對(duì)約2000名中國(guó)人EH患者

進(jìn)行mtDNA突變分析，發(fā)現(xiàn)約5%EH患者

血壓異常可能與mtDNA突變有關(guān)近期我們實(shí)驗(yàn)室對(duì)約2000名中國(guó)人EH患者

進(jìn)行mtEH大家系系譜圖，箭頭所指為先證者通過(guò)家系調(diào)查和線粒體功能檢測(cè)，我們發(fā)現(xiàn)了一系列具有典型的母系遺傳特征的家系，其中包括一個(gè)中國(guó)漢族大家系

EH大家系系譜圖，箭頭所指為先證者通過(guò)家系調(diào)查和線該家系母系成員中高血壓患病率高達(dá)55.6%，非

母系成員高血壓患病率為15.6%(P=0.002)，兩者

相比具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異成員血壓正常者高血壓者合計(jì)

母系12(44.4%)15(55.6%)27非母系65(84.4%)12(15.6%)77合計(jì)7727104

EH大家系母系成員與非母系成員EH發(fā)病率比較該家系母系成員中高血壓患病率高達(dá)55.6%，非

代次發(fā)病年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)

II

60.2

6.2175.515.080.0

11.5III46.35.8137.216.490.6

10.1IV23.3

2.9127.1

18.287.9

11.5V-100.05.066.72.9

EH大家系各代母系成員之間發(fā)病年齡、血壓的比較該家系母系成員中EH發(fā)病年齡有遺傳早發(fā)現(xiàn)象代次發(fā)病年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒mtDNA突變分析：A為測(cè)序圖譜；B為tRNAIle二級(jí)結(jié)構(gòu)示意圖mtDNA突變分析：A為測(cè)序圖譜；B為tRNAIle二級(jí)結(jié)構(gòu)通過(guò)建立永生細(xì)胞系進(jìn)行體外研究，我們發(fā)現(xiàn)

攜帶A4263G突變者淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間明顯延長(zhǎng)

ControlA4263G

永生淋巴細(xì)胞系倍增時(shí)間通過(guò)建立永生細(xì)胞系進(jìn)行體外研究，我們發(fā)現(xiàn)

攜帶A42突變細(xì)胞系倍增時(shí)間的延長(zhǎng)可能與電壓依

賴性陰離子通道(VDAC)與Bax的表達(dá)增高

以及兩者的結(jié)合增加，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體內(nèi)

鈣及膜電位的降低有關(guān)突變細(xì)胞系倍增時(shí)間的延長(zhǎng)可能與電壓依

賴性陰離子通道

通過(guò)mtDNA突變分析，以及家系分析我

們還發(fā)現(xiàn)其他的突變，多數(shù)發(fā)生mtDNA

突變的患者具有EH母系遺傳史并且符合

母系遺傳的特點(diǎn)

tRNALysU8311C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者通過(guò)mtDNA突變分析，以及家系分析我

們還發(fā)現(xiàn)其

tRNAIleA4316T患者的系譜圖，箭頭所指為先證者

tRNAGlnU4343C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者tRNAIleA4316T患者的系譜圖，箭頭所指為先證者

tRNAMetU4454C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者tRNAMetU4454C患者的系譜圖，箭頭所指為先證者

ZongbinLi,etal.BiochemicalandBiophysicalResearch

Communications.2008;367:906-911

tRNAIleA4295G患者的系譜圖，箭頭所指為先證者ZongbinLi,etal.Biochemica

tRNAIleA4295G患者的測(cè)序圖及tRNAIle結(jié)構(gòu)示意圖tRNAIleA4295G患者的測(cè)序圖及tRNAIle結(jié)構(gòu)

tRNAIle在不同種屬間的同源性分析tRNAIle在不同種屬間的同源性分析我們的研究還發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生mtDNA突變

的EH患者相比，發(fā)生突變EH患者的平均

發(fā)病年齡顯著提前

tRNAIle突變的原發(fā)性高血壓患者發(fā)病特征我們的研究還發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生mtDNA突變

的

mtDNA突變對(duì)EH患者的血生化、血常規(guī)及心臟的結(jié)構(gòu)和功能都產(chǎn)生顯著的影響，不同的突變對(duì)它們的影響不同tRNAGln突變的EH患者的血生化特征mtDNA突變對(duì)EH患者的血生化、血常規(guī)及心臟的結(jié)構(gòu)和功能tRNALys突變的EH患者的血生化特征tRNALys突變的EH患者的血生化特征tRNAMet突變的EH患者的心臟特征tRNAMet突變的EH患者的心臟特征tRNALys突變的EH患者的心臟特征tRNALys突變的EH患者的心臟特征通過(guò)既往研究以及我們實(shí)驗(yàn)室近期的實(shí)驗(yàn)結(jié)

果可以看出，線粒體DNA突變不但參與了原

發(fā)性高血壓的發(fā)病，還與其進(jìn)展密切相關(guān)小結(jié)糾正線粒體DNA突變導(dǎo)致的能量代謝和活性

氧生成與清除障礙，可能會(huì)為原發(fā)性高血壓的

有效防治提供新的作用靶點(diǎn)通過(guò)既往研究以及我們實(shí)驗(yàn)室近期的實(shí)驗(yàn)結(jié)

果可以看

致謝衷心感謝參與并配合該課題順利完成的所有EH患者和志愿者！致謝衷心感謝參與并配合該課題順利完成的解放軍總醫(yī)院老年心血管病研究所

王士雯教授

趙玉生教授

盧才義教授

朱海燕博士

李宗斌博士

劉昱圻博士

美國(guó)辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室李泱教授

王琳碩士

李幗英碩士

高玉玲護(hù)士長(zhǎng)

張艷護(hù)士長(zhǎng)

鄭小琴護(hù)師朱慶磊副研究員

文毅碩士

朱梅博士

王浩博士

陳瑞主管技師

劉默晗主管技師管敏鑫教授阜外醫(yī)院心血管內(nèi)科劉麗博士解放軍總醫(yī)院老年心血管病研究所

王士

謝謝！謝謝！-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXoXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbJbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7J7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w