范可尼貧血多途徑復(fù)雜調(diào)節(jié)通路的障礙

氨基膽紅素（fa）是一種正常的染色體遺傳疾?。ǔ薭亞類型的x-性輻射）。本病由瑞士Fanconi于1927年首先命名并報(bào)道。FA患者的臨床表現(xiàn)以多樣化形體畸形、智力發(fā)育異常、進(jìn)行性骨髓衰竭、高發(fā)腫瘤傾向和多臟器受累為特征,也是青少年白血病的主要病因之一。本病的平均發(fā)病率約為1/160000,在非洲和西班牙曾報(bào)道為1/20000。FA突變基因攜帶者頻率在正常人群中為1300,在高發(fā)人群中為1/180。但關(guān)于我國的FA發(fā)病情況和相關(guān)突變基因攜帶頻率目前尚缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。fa相關(guān)亞型的發(fā)現(xiàn)與診斷對(duì)于FA的研究是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域進(jìn)展最快的學(xué)科之一?，F(xiàn)臨床將FA分為15個(gè)不同的互補(bǔ)亞型,并已有15個(gè)相關(guān)基因相應(yīng)被克隆,其蛋白產(chǎn)物也相應(yīng)用英文字母A~P順序命名。除B亞型定位于X染色體外,其他亞型均定位于常染色體上(見表1)。已獲得的研究結(jié)果表明,在FA基因突變或缺失的情況下,可形成FA的核心復(fù)合體形成障礙,導(dǎo)致FANCD2和FANCI(ID)泛素化復(fù)合體形成介導(dǎo)的修復(fù)、DNA修復(fù)后調(diào)節(jié)及DNA鏈間交聯(lián)修復(fù)等多個(gè)過程的異常,而這些過程的異常是通過多步驟的復(fù)雜調(diào)節(jié)通路產(chǎn)生的。FA患者多存在先天性的形體畸形和智力發(fā)育障礙及骨髓衰竭,盡管目前對(duì)其病因、發(fā)病機(jī)制還不十分清楚,但已有研究結(jié)提示,其是由于這些基因的突變而產(chǎn)生功能異常的蛋白產(chǎn)物,進(jìn)而導(dǎo)致胎兒及早期胚胎發(fā)育階段的異常,且與細(xì)胞凋亡及造血生長因子調(diào)節(jié)過程異常有關(guān)。具體的確切病因和病理機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究明確。FA患者中存在致癌基因活化,而在部分癌癥患者中也帶有FA基因突變,其中以乳腺癌研究為多。在FA的15個(gè)亞型中,已發(fā)現(xiàn)有4個(gè)亞型(FANCD1、-J、-N和-O)出現(xiàn)于乳腺癌患者中。FA的D1亞型就是在乳腺癌中被發(fā)現(xiàn)的(Braca2),且與等位基因突變有關(guān)。fa患者的臨床表現(xiàn)FA多見于2~15歲,平均發(fā)病年齡為8歲,男女比例近1∶1。一、性別間的發(fā)育畸形和智力發(fā)育障礙占FA患者臨床表現(xiàn)的70%。隨著年齡增長,FA患者可出現(xiàn)發(fā)育遲滯現(xiàn)象,表現(xiàn)為體格矮小、小頭畸形、眼球小,皮膚色素沉著,拇指或橈骨不發(fā)育或缺如,呈多指、有指蹼等。部分患者可存在生殖系統(tǒng)發(fā)育不全,如50%的女性患者可有不孕,而FA孕婦易并發(fā)合并癥(子癇間、早產(chǎn));男性患者則多見性腺發(fā)育不全、外生殖器畸形、精子數(shù)量減少等。此外,FA患者還常合并貧血、出血和感染。二、疾病晚期患者骨髓增生期20%貧血是FA患者的重要臨床特征,表現(xiàn)為單系或全血細(xì)胞減少、巨細(xì)胞貧血和胎兒血紅蛋白增高;以后逐漸出現(xiàn)骨髓增生低下,多以巨核細(xì)胞減少為明顯;疾病晚期,可出現(xiàn)較特異的染色體1號(hào)、3號(hào)長臂的重復(fù)和7號(hào)染色體的缺失;最終約90%的FA患者死于骨髓衰竭。但有約30%以上的患者缺乏上述典型癥狀,易造成診斷的延誤。三、髓系統(tǒng)光fabFA患者的平均發(fā)病年齡為16歲,其可能發(fā)生的繼發(fā)性腫瘤包括惡性血液腫瘤和實(shí)體瘤。如FA患者發(fā)生急性髓系白血病的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高出700倍,且多見FAB分型中的M4、M5型和骨髓增生異常綜合征(MDS),少見急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤,未見M3型白血病。25%的FA患者以實(shí)體腫瘤而就診,其中多見鱗狀細(xì)胞癌(食管癌、陰道癌)和頭頸部癌,此外還有腦瘤、星狀細(xì)胞瘤、肝癌、腎母細(xì)胞癌和乳腺癌等。fa實(shí)驗(yàn)室檢測染色體斷裂和基因突變檢測為FA的初步與最后確診手段。一、結(jié)構(gòu)的多種結(jié)構(gòu)變化染色體斷裂檢測在FA上的篩選應(yīng)用被稱為是黃金標(biāo)準(zhǔn),以絲裂霉素和二環(huán)氧丁烷誘導(dǎo)為最常用。染色體斷裂可有染色單體或染色體斷裂,染色體末段丟失或中間丟失,環(huán)狀染色體,三徑向重組等多種不同結(jié)構(gòu)變化(見圖1、2)。國際FA診斷標(biāo)準(zhǔn)為,染色體斷裂積分高于陰性對(duì)照組的10倍則可考慮診斷為FA。在FA患者中,可見自發(fā)性斷裂染色體(無外加誘導(dǎo)劑),但因其陽性率僅為20%,故不能作為對(duì)本病的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外值得注意的是,此項(xiàng)檢測技術(shù)有時(shí)會(huì)見到假陽性,尤其是3個(gè)月內(nèi)接受化療或放療者。相反,嵌合體患者可見陽性率低于診斷標(biāo)準(zhǔn)(10倍,稱為假陰性)。染色體斷裂檢測方法不適合檢測攜帶者。二、fa患者檢測順序?qū)τ谌旧w斷裂呈陽性的患者,明確其臨床互補(bǔ)亞型后再用分子遺傳學(xué)技術(shù)檢測基因突變。由于FA患者中最常見的是A亞型(70%),其次是C亞型(15%)和G亞型(10%),因此檢測的順序應(yīng)依次為A亞型、C亞型和G亞型。此外,二代測序技術(shù)更加速了測序,并提高了準(zhǔn)確率,促進(jìn)了FA診斷的發(fā)展。診斷和識(shí)別診斷一、診斷應(yīng)特別重視FA的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷。國際FA研究基金會(huì)提出了診斷的主要和次要條件。1.兒童髓內(nèi)神經(jīng)損傷(1)有陽性家族史;(2)骨髓再生障礙;(3)特征性先天畸形;(4)自發(fā)性染色體斷裂;(5)兒童MDS;(6)兒童急性髓系白血病;(7)對(duì)化(放)療異常敏感;(8)伴乳腺或其他腫瘤的家族史。2.hbf陽性診斷(1)有全血細(xì)胞減少的家族史;(2)不能用維生素B12和葉酸缺乏解釋的大細(xì)胞性貧血;(3)非肝炎性和非酒精性肝炎的肝臟腫瘤;(4)患者<30歲出現(xiàn)卵巢衰竭;(5)患者<5歲診斷腦腫瘤;(6)患者<5歲診斷腎母細(xì)胞瘤;(7)不能解釋的HbF增高;(8)男/女不孕者。二、fa的病理特征實(shí)際工作中,需與下列疾病作鑒別。1.骨髓衰竭綜合征:例如先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(Diamond-Blackfan貧血)、Pearson綜合征、Shwachmandiamond綜合征、先天性角化不良和先天性中性粒細(xì)胞減少癥等,這些疾病有形體畸形、智力發(fā)育障礙和繼發(fā)性腫瘤現(xiàn)象,但染色體斷裂實(shí)驗(yàn)為陰性,以資鑒別。2.染色體不穩(wěn)定綜合征:以Bloom綜合征和共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥為常見。其雖與FA患者有相似的臨床表現(xiàn),但染色體不穩(wěn)定綜合征患者無全血細(xì)胞減少和骨髓衰竭現(xiàn)象,可見合并有淋巴瘤,但無MDS、急性髓系白血病,染色體斷裂實(shí)驗(yàn)一般為陰性。3.先天性畸形和智力發(fā)育低下的遺傳性疾病:本組患者雖有先天性畸形、智力發(fā)育低下和單一或多臟器功能衰竭,但無全血細(xì)胞減少或骨髓功能衰竭,染色體斷裂實(shí)驗(yàn)為陰性。4.青少年急性白血病和腫瘤:該病的發(fā)病率雖較高,但患者不伴有先天性畸形、智力發(fā)育障礙、骨髓衰竭,且染色體斷裂為陰性[陰性結(jié)果,注意是3個(gè)月內(nèi)無化療和(或)放療],以此可與FA性腫瘤、白血病鑒別