PAGEPAGE2第一篇總論第一章-緒言【目的要求】1.掌握藥理學(xué)、藥物、藥效動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)的概念。熟悉藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)。2.了解藥物與藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史?！窘虒W(xué)內(nèi)容】第一節(jié)藥理學(xué)的任務(wù)和內(nèi)容1．

藥理學(xué)（pharmacology）是研究藥物與機(jī)體之間相互作用和規(guī)律及原理的一門學(xué)科。2．

藥物（drug）是用以防治及診斷疾病的物質(zhì)，在理論上指凡能影響機(jī)體器官生理功能及（或）細(xì)胞代謝活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)都屬于藥物的范疇。3．藥效動(dòng)力學(xué)(藥效學(xué),pharmacodynamics)研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用原理。4．藥代動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué),pharmacokinetics)研究機(jī)體對(duì)藥物的作用及作用規(guī)律。

5．藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)（1）

闡明藥物作用機(jī)制；（2）

提高藥物療效；（3）

研究開發(fā)新藥；（4）

發(fā)現(xiàn)藥物新用途；（5）

探索細(xì)胞生理、生化及病理過程。

第二節(jié)藥理學(xué)的發(fā)展史1．藥物學(xué)階段中國(guó)的《神農(nóng)本草經(jīng)》、《本草綱目》為藥物學(xué)的發(fā)展做出了重要的貢獻(xiàn)。2．藥理學(xué)的發(fā)展

德國(guó)化學(xué)家F.W.Serturner(1783-1841)分離嗎啡；后來(lái)相繼發(fā)現(xiàn)士的寧(1819)，咖啡因(1819)，奎寧(1820)，阿托品(1831)；德國(guó)微生物學(xué)家P.Ehrlich(1906)發(fā)現(xiàn)新胂凡納明；德國(guó)R.Buchhneim(1820-1879)建立第一個(gè)藥理學(xué)試驗(yàn)室；JN.Langley（3．藥理學(xué)從實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)到器官藥理學(xué)，進(jìn)一步發(fā)展到分子藥理學(xué)；并出現(xiàn)了許多藥理學(xué)分支如臨床藥理學(xué)（Clinicalpharmacology）、生化藥理學(xué)（Biochemicalpharmacology）、分子藥理學(xué)（Molecularpharmacology）、免疫藥理學(xué)（Immunopharmacology）、心血管藥理學(xué)（Cardiovascularpharmacology）、神經(jīng)藥理學(xué)（Neuropharmacology）、遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）、化學(xué)治療學(xué)（Chemotherapy）等。第三節(jié)新藥的藥理學(xué)研究新藥包括化學(xué)藥、中藥和生物藥品新藥研究過程分：臨床前研究包括藥學(xué)、藥理學(xué)研究臨床研究售后調(diào)研（四）學(xué)習(xí)藥理學(xué)的參考書1．李端主編.藥理學(xué)一版，北京：人民衛(wèi)生出版社，20012．楊藻宸主編。藥理學(xué)和藥物治療學(xué)，2000，北京：人民衛(wèi)生出版社。3．KatzungBG.BasicandClinicalPharmacology.7thedition.Stamford,Connecticut,USA:ASimonandSchusterCompany,1998.4．HardmanJG,LimbirdLE.Goodman﹠Gilman’s.ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,Tenthedition,USA:McGraw-HillCompany,NewYork,2001.附一、處方藥與非處方藥1.處方藥(1)

疾病必須由醫(yī)生或試驗(yàn)室確診，使用藥物需醫(yī)師處方，并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，如治療心血管疾病的藥物。⑵

可產(chǎn)生依賴性的藥物：?jiǎn)岱阮?、中樞性藥物等。?/p>

藥物本身毒性較大：如抗腫瘤藥。⑷剛上市的新藥：對(duì)其活性、副作用還要進(jìn)一步觀察。2.非處方藥（nonprescriptiondrugs,overthecounterdrugs,OTC）二、藥品名稱1.中文

采用中國(guó)藥品通用名稱（藥典名稱）2.英文采用國(guó)際非專利藥名（Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances,INM）3.商品名（trademarkname）例：

中文名：普萘洛爾英文名：Propranolol商品名：心得安，恩得來(lái)，萘心安，inderal,angilol,cardinol.

第二章

藥物對(duì)機(jī)體的作用藥效學(xué)

【目的要求】1．掌握藥物的基本作用及治療效果。2．掌握藥物作用的量效關(guān)系。3．熟悉藥物作用機(jī)制。了解構(gòu)效關(guān)系。4．掌握藥物與受體相互作用的相關(guān)概念。了解受體類型及第二信使?！窘虒W(xué)內(nèi)容】第一節(jié)藥物的基本作用一,藥物作用的性質(zhì)和方式(一)藥物作用的性質(zhì)藥物作用（drugaction）是指藥物對(duì)機(jī)體細(xì)胞的間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制。藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)是機(jī)體器官原有功能水平的改變，是藥物作用的結(jié)果。功能提高稱興奮（exicitation）；功能降低成為抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)(二)藥物作用的方式局部作用全身作用二,藥物作用的選擇性和兩重性(一)藥物作用的選擇性藥物作用的選擇性(selectivity)在一定的劑量下，藥物對(duì)不同的組織器官作用的差異性。藥物作用的特異性取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這就是構(gòu)效關(guān)系。(二)藥物作用的兩重性1,治療作用治療作用(therapeuticeffects)是指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病的機(jī)體恢復(fù)正常。（1）對(duì)因治療（etiologicaltreatment）用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，成對(duì)因治療，或稱治本。（2）對(duì)癥治療(symptomatictreatment)用藥目的在于改善癥狀，稱對(duì)癥治療，或稱治標(biāo)。（3）補(bǔ)充治療(supplementarytherapy)也稱替代療法(replacementtherapy)用藥的目的在于補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足。2,不良反應(yīng)不良反應(yīng)(adversereactions,ADR)：凡不符和用藥目的并為病人帶來(lái)不適或痛苦的有害反應(yīng)。（1）副作用(sidereaction)在治療劑量下，藥物產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的其他效應(yīng)。（2）毒性反應(yīng)(toxicreaction)藥物劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多發(fā)生的危害性反應(yīng)。急性毒性(acutetoxication)、慢性毒性（chronictoxication）和特殊毒性如致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)等。（3）變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction，hypersensitivereaction，過敏反應(yīng))藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)。（4）繼發(fā)性反應(yīng)(seconderyreaction):由藥物的治療作用引起的不良后果.

（5）后遺效應(yīng)(aftereffect,residualeffect)停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。（6）致畸作用(teratogenesis):指某些藥物可影響胚胎正常發(fā)育。（7）停藥反應(yīng)(withdrawalreaction,rebound,反跳)突然停藥原有的疾病加劇。（8）特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物產(chǎn)生的特殊反應(yīng)。第二節(jié)受體理論一，受體基本概念1．受體(receptor)是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的細(xì)胞蛋白成分，能識(shí)別周圍環(huán)境中的某些物質(zhì)，并與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)觸發(fā)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。2.受體的特性（1）飽和性(saturability)（2）特異性(specificity)（3）可逆性(reversibility)〔R〕+〔L〕≒〔RL〕→效應(yīng)〔E〕+〔S〕≒〔ES〕≒〔ES〕’→E+代謝物質(zhì)（4）高親和力（highaffinity）（5）多樣性(multiple-variation)3．

配體(ligand)能與藥物特異性結(jié)合的物質(zhì)（如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或藥物）。三，受體類型和調(diào)節(jié)（一）受體類型1．門控離子通道型受體(ligand-gatedchannelreceptors，receptorscontainingionchannel)N,GABA受體等屬門控離子通道型受體。2．G蛋白偶聯(lián)受體(Gproteincouplingreceptor)Gs,Si,Gt(transducin),Goα,β,D,5-HT,M,阿片,嘌呤,PG等受體屬G蛋白偶聯(lián)受體。3．具有酪氨酸激酶活性受體(tyrosinekinaseactivityreceptor)胰島素（insulin）、上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-likegrowthfactor)等受體屬具有酪氨酸激酶活性的受體。4．細(xì)胞內(nèi)受體(cellularreceptor)甾體激素、vitaminA,D、甲狀腺激素等受體屬細(xì)胞內(nèi)受體。5．細(xì)胞因子受體(cytokinreceptor)白細(xì)胞介素(interleukin)、紅細(xì)胞生成素(erythropoietin)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolonystimulatingfactors)、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor)、催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受體屬細(xì)胞因子受體。(二)受體的調(diào)節(jié)(theregulationofreceptor)1.向下調(diào)節(jié)(down-regulation)：受體脫敏(receptordesensitization)受體長(zhǎng)期反復(fù)與激動(dòng)藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目減少或?qū)?dòng)藥的敏感性降低。如異丙腎上腺素治療哮喘產(chǎn)生的耐受性。2．向上調(diào)節(jié)(up-regulation):受體增敏(receptorhypersitization)受體長(zhǎng)期反復(fù)與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锏拿舾行陨?。如長(zhǎng)期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象（rebound）。四．受體學(xué)說(1)

占領(lǐng)學(xué)說（OccupationtheorybyClark,1926）藥物作用強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比,藥物與受體的相互作用是可逆的；藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律；藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度、單位面積或單位容積內(nèi)受體總數(shù)；被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí),藥物效應(yīng)增強(qiáng),當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí),藥物效應(yīng)達(dá)Emax.[A]+[R]=[AR]→→E，

KD=[A][R]/[AR]KD:解離常數(shù)；由于[RT]=[R]+[AR](RT:代表受體總數(shù))[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]；

因?yàn)橹挥蠥R是有效的，

E/Emax=[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]

當(dāng)[A]=0,E=0當(dāng)[A]>>KD,[AR]/[RT]=100%,Emax，[AR]max=[RT]當(dāng)[AR]/[RT]=50%,EC50,KD=[A]

KD代表藥物與受體的親和力(mole)，即藥物與受體結(jié)合的能力。KD越大，親和力越低。

pD2=-logKD

內(nèi)在活性（intrinsicactivitybyAriens1954）:α；即藥物激動(dòng)受體的能力。

0≤α≤100%，E/Emax

=

α[AR]/[RT]儲(chǔ)備受體(sparereceptorsbyStephenson1956)沉默受體(silentreceptors)(2)

速率學(xué)說(ratetheory)(3)

二態(tài)學(xué)說(two-modeltheory)第三節(jié)藥效學(xué)概述一、作用于受體的藥物（一）激動(dòng)藥與部分激動(dòng)藥1．激動(dòng)藥(agonist)與受體有親和力又有內(nèi)在活性藥物。完全激動(dòng)藥(fullagonist):α=12．部分激動(dòng)藥(partialagonist,mixedagonist):

與受體有親和力，但內(nèi)在活性較弱（α<1）。（二）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitiveantagonist)和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）拮抗藥(antagonist)：與受體有親和力，而無(wú)內(nèi)在活性的藥物（α=0）。1．競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitiveantagonist)與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體的拮抗藥。

配體(L)，拮抗藥(I)[RT]=[R]+[LR]+[IR]，[LR]/[RT]=[L]/KD+[L][LR]/[RT]=[L]/[L]+KD(1+[I]/KI)藥物的作用取決于[I]/KI，[I]濃度愈高或KI愈小,效應(yīng)低，拮抗作用強(qiáng)。如果[LR]/[RT]→100%,激動(dòng)藥的量效反應(yīng)曲線可以被競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥平行右移。如果增加競(jìng)爭(zhēng)性激動(dòng)藥濃度，仍可達(dá)到Emax。E/Emax=[L]/(KD+[L])=[L’]/[L’]+KD(1+[I]/KI)[L’]/[L]–1=[L]/KI[L’]/[L]是劑量比(doseratio),如將[L]到[L]/[L]倍,即能克服[I]的拮抗作用。pA2是拮抗參數(shù)(antagonismparameter)：當(dāng)有一定濃度的拮抗藥存在時(shí)，激動(dòng)劑增加1倍時(shí)才能達(dá)到原效應(yīng)，此時(shí)拮抗藥的負(fù)對(duì)數(shù)即拮抗參數(shù)，pA2=-log[I]=-logKI1．非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）與激動(dòng)劑作用于同一受體，但結(jié)合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互關(guān)聯(lián)的不同受體。二、藥物作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制(mechanismsofaction)或稱藥物作用原理(principleofaction)是研究藥物作用的道理，即藥理效應(yīng)是如何產(chǎn)生的。（一）非特異性作用機(jī)制1.

中和反應(yīng)2.

滲透作用3.

脂溶作用4.

絡(luò)合作用（二）特異性作用機(jī)制1．作用于受體2．影響遞質(zhì)3．影響自身活性物質(zhì)4．對(duì)酶的影響5．影響細(xì)胞膜的離子通道（三）藥物作用和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1，配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達(dá)2，配體激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶3，配體門控離子通道4，膜受體活化經(jīng)G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)到效應(yīng)酶（1）

激活腺苷酸環(huán)化酶（2）

抑制腺苷酸環(huán)化酶（3）

調(diào)節(jié)離子通道（4）

激活鈣和肌醇磷脂代謝第二信使(thesecondmessenger)：1.環(huán)磷腺苷(cyclicadenosine-3’,5’-monophosphate,cAMP)β,D1,H2→Gs→cAMP↑α,D2,M,opioid

→GI→cAMP↓2.環(huán)磷鳥苷(cyclicguanosine-3’,5’-monophosphate,cGMP)3.肌醇磷脂(phosphatidylinositol)α1,H1,5-HT1,M1,M3.等受體通過肌醇磷脂。4．鈣離子(calciumion)三，藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系（一）藥物的構(gòu)效關(guān)系：指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)之間的關(guān)系。（二）

藥物的量效關(guān)系1．劑量效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)：藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比例。

劑量反應(yīng)曲線(dose-responsecurve)藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)做圖得量效曲線。2．量反應(yīng)（gradedresponse）藥理效應(yīng)以數(shù)或量表示。最小有效濃度(minimumeffectiveconcentration,閾濃度,thresholdconcentration,Cmin)藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的濃度。最小有效量（minimumeffectivedose）亦稱閾劑量，藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的劑量。最大效應(yīng)(效能，maximumefficacy,Emax)藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。個(gè)體差異(individualvariability)效價(jià)強(qiáng)度(potency)能引起等效反應(yīng)的藥物相對(duì)濃度或劑量。

3．質(zhì)反應(yīng)（（quantalresponse,all-or-non-response）藥理效應(yīng)用全或無(wú)、陽(yáng)性或陰性表示。半數(shù)有效量(medianeffectivedose,ED50)引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物反應(yīng)的藥物劑量。半數(shù)有效濃度（concentrationfor50%ofmaximumeffect,EC50）引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物反應(yīng)的藥物劑量。中毒量(toxicdose)引起中毒的劑量。最小中毒量（minimumtoxicdose）)引起中毒的最小劑量。致死量（lethaldose）)引起動(dòng)物死亡的劑量。半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物劑量。極量（maximumdose）最大治療量。治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)＝TD50/ED50

orTC50/EC50

or

LD50/ED50

第三章

藥物代謝動(dòng)力學(xué)目的要求1.了解藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄的基本概念及影響因素。掌握首關(guān)消除概念及細(xì)胞膜兩側(cè)pH對(duì)藥物吸收和分布的影響。2．熟悉藥物消除動(dòng)力學(xué)、時(shí)量曲線及多次給藥的血藥濃度變化

3．掌握藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)的藥理學(xué)意義。了解房室模型及意義。[教學(xué)內(nèi)容]第一節(jié)

藥物的體內(nèi)過程一，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1，簡(jiǎn)單擴(kuò)散2，濾過3，易化擴(kuò)散（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1，胞飲2，胞吐二、藥物的吸收和影響因素1.藥物的吸收(absorption)

吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程?？诜幬镂蘸蠼?jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，有些藥物首次進(jìn)入肝臟就被肝藥酶代謝，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，稱為首關(guān)消除(firstpasselimination)。經(jīng)過肝臟首關(guān)消除過程后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量與實(shí)際給藥量的相對(duì)量和速度，稱生物利用度。藥物的吸收分布及排泄過程中的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有多種形式，但多數(shù)藥物是以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的物理機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)，擴(kuò)散速度除取決于膜的性質(zhì)、面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)。分子小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過生物膜。藥物的解離度也因其pKa（酸性藥物解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)）及所在溶液的pH不同而不同。非解離型（分子態(tài)）藥物可以自由通過生物膜，離子型（解離型）藥物不易通過生物膜。多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性藥物。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，分子態(tài)多，易通過生物膜；弱堿性藥物則相反。由于膜兩側(cè)pH不同，當(dāng)分布達(dá)平衡時(shí)膜兩側(cè)的藥量會(huì)有相當(dāng)大的差異。三、藥物的分布和影響因素.藥物的分布(distribution)

是指藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)組織器官的過程。影響分布的因素①藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)（包括分子大小、脂溶性、pKa等）。②藥物與血漿蛋白結(jié)合率：結(jié)合藥不能通過生物膜，只有游離藥物才能向組織分布。③組織器官的屏障作用，如血腦屏障、胎盤屏障。④細(xì)胞膜兩側(cè)體液的pH。如細(xì)胞內(nèi)液pH（約為7.0）略低于細(xì)胞外液（約7.4）、弱堿性藥在細(xì)胞內(nèi)濃度略高，弱酸性藥在細(xì)胞外液濃度略高，根據(jù)這一原理，弱酸性藥苯巴比妥中毒時(shí)，用碳酸氫鈉堿化血液和尿液可使腦組織中藥物向血漿轉(zhuǎn)移，并減少腎小管的重吸收加速自尿排泄。四、藥物的代謝.藥物的生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)又稱代謝，是指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶（尤其肝藥酶）作用下，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過程。肝臟微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)，是肝內(nèi)促進(jìn)藥物代謝的主要酶系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱肝藥酶。肝藥酶具有活性有限、個(gè)體差異大、易受藥物的誘導(dǎo)和抑制的特點(diǎn)。某些藥物能增加肝藥酶的活性，增加藥物的生物轉(zhuǎn)化，稱肝藥酶誘導(dǎo)劑，反之則稱肝藥酶的抑制劑。五、藥物的排泄

藥物的排泄(excretion)

排泄是藥物從體內(nèi)排出體外的過程。腎臟是藥物排泄的主要器官。原形經(jīng)腎臟排泄的藥物在腎小管可被重吸收，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。重吸收程度受尿液pH影響，應(yīng)用酸性藥或堿性藥，改變尿液的pH，可減少腎小管對(duì)藥物的重吸收。有些藥物如洋地黃毒甙，部分在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸結(jié)合后，隨膽汁排入小腸，在小腸水解后游離藥物又被吸收，稱肝腸循環(huán)(hepato-enteralcirculation)。洋地黃毒甙中毒時(shí)，可服用消膽胺，消膽胺可與洋地黃毒甙在腸道結(jié)合，結(jié)合物隨糞便排泄，打斷肝腸循環(huán)。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物部分可自乳汁排泄。從乳汁排泄量較多的藥物應(yīng)注意對(duì)乳兒的影響。第二節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)基本概念一、血藥濃度-時(shí)間曲線的意義1.

時(shí)量關(guān)系：以縱座標(biāo)為濃度，橫座標(biāo)為藥后時(shí)間，體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的關(guān)系（時(shí)量關(guān)系），可繪制出一條曲線，稱時(shí)量曲線。2.

時(shí)效關(guān)系：若縱坐標(biāo)為效應(yīng)，橫座標(biāo)為藥后時(shí)間，則用藥后產(chǎn)生的藥效隨時(shí)間的變化的關(guān)系（時(shí)效關(guān)系）繪制出的曲線，稱時(shí)效曲線。二，給藥途徑與藥時(shí)曲線三，生物利用度生物利用度(bioavilability)亦可用口服藥物的時(shí)量關(guān)系曲線下面積（AUC）與靜脈注射時(shí)時(shí)量關(guān)系的曲線下面積比值來(lái)表示，即F=AUC（口服）/AUC（靜脈）×100%四，表觀分布容積（Vd）

等于體內(nèi)總藥量（mg）與血藥濃度（mg/L）的比值。即Vd=A（mg）/C（mg/L），單位為升（L）。五，速率過程和有關(guān)參數(shù)1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除

：體內(nèi)藥物按瞬時(shí)血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒定的百分比消除，稱一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，又稱恒比消除。其微分方程式為：dC/dt=-k.C1;積分方程式為：Ct=Co.e-kt。多數(shù)藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除體內(nèi)藥物單位時(shí)間內(nèi)消除恒定的量稱零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，又稱恒量消除。其微分方程式為：dC/dt=-k.Co,積分方程式為：Ct=Co-k部分藥物當(dāng)體內(nèi)藥量超過機(jī)體代謝能力時(shí)則為零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，降至最大消除能力以下時(shí)，則按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。3．非線性動(dòng)力學(xué)2．清除率（clearanse,CL）單位時(shí)間內(nèi)多少容積的藥物從體內(nèi)被消除干凈稱除率,CL=K.Vd,它與半衰期都是衡量藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)。六，房室模型

藥物進(jìn)入機(jī)體后，從體內(nèi)消除過程比較復(fù)雜。為了形象的描述藥物的體內(nèi)過程，研究人員設(shè)計(jì)了多種動(dòng)力學(xué)模型。1.

一房室模型

即把機(jī)體看作一個(gè)均一容器，藥物進(jìn)入體內(nèi)后立即均勻分布。2.

二房室模型

把血液循環(huán)系統(tǒng)和血流豐富的組織器官為中央室，血流不豐富的組織器官（如皮膚、肌肉、神經(jīng)等）為周邊室。藥物首先進(jìn)入中央室，進(jìn)入中央室的藥物又向周邊室分布，中央室和周邊室之間分布達(dá)平衡需要一定時(shí)間過程。七，.多次給藥和給藥方案一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，定時(shí)定量反復(fù)多次給藥經(jīng)5個(gè)t1/2后所達(dá)到的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血濃（Staadystateconcentration,Css）。此時(shí)血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和藥后的峰濃度之間。任何途徑給藥都需經(jīng)過5個(gè)t1/2達(dá)Css，停止給藥經(jīng)過5個(gè)t1/2體內(nèi)藥物基本全部消除。當(dāng)給藥時(shí)間間隔為一個(gè)t1/2時(shí)，首次劑量加倍可立即達(dá)到Css。為維持Css所需劑量稱維持量（Dm）。立即達(dá)到有效血濃所需要的劑量稱負(fù)荷量（DL）。當(dāng)給藥時(shí)間間隔為一個(gè)t1/2時(shí)，負(fù)荷量等于2倍的維持量。

(四)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的概念、藥理學(xué)意義及各參數(shù)間的相互關(guān)系1.

半衰期（t1/2）血漿藥物濃度降低一半所需時(shí)間稱半衰期（t1/2）。2.

消除速率常數(shù)（K）單位時(shí)間內(nèi)藥物消除的百分速率稱消除速率常數(shù)。半衰期與消除速率常數(shù)之間的關(guān)系可用t1/2=0.693/K來(lái)表示。3.

.生物利用度(bioavilability，):F=AUC((po)/AUC(iv)x100%4.

清除率（clearanse,CL）:CL=K.Vd5.

表觀分布容積（Vd）等于體內(nèi)總藥量與血藥濃度的比值，即Vd=A（mg）/C（mg/L），單位為升（L）。它不是一個(gè)真實(shí)的體積，只能近似的說明藥物在體內(nèi)分布的廣狹程度。分布容積大的藥物,組織分布廣，反之則組織分布少。

第四章

影響藥物作用的因素及合理用藥

[目的要求]掌握影響藥物作用的因素及合理用藥原則。[教學(xué)內(nèi)容]

一.影響藥物作用的因素（一）

藥物方面因素

包括藥物的劑型、聯(lián)合用藥配伍禁忌及藥物間的互作用。兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，效應(yīng)增強(qiáng)稱協(xié)同作用，效應(yīng)減弱稱拮抗作用。臨床應(yīng)選用療效協(xié)同而毒性拮抗的藥物配伍應(yīng)用。藥物在體外配伍直接發(fā)生物理或化學(xué)的相互作用而影響藥物療效或應(yīng)用后發(fā)生毒性反應(yīng)稱配伍禁忌。（一）機(jī)體方面因素

包括1.

年齡

小兒特別是新生兒或早產(chǎn)兒，各種生理功能及自身調(diào)節(jié)功能尚未發(fā)育完全，對(duì)藥物的反應(yīng)比成年人更敏感。老年人血漿蛋白量較低，體內(nèi)水分較少，脂肪較多，故藥物的血漿蛋白結(jié)合率低，水溶性藥物分布容積小，而脂溶性藥物分布容積大。老年人肝腎功能減退，藥物消除率下降。另外老年人對(duì)許多藥物的反應(yīng)特別敏感。這些因素都會(huì)使同樣劑量下老年人反應(yīng)強(qiáng)烈或發(fā)生毒性反應(yīng)2病理情況

同時(shí)存在其他疾病也會(huì)影響藥物的療效。尤其肝腎功能不足時(shí)，藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化及腎排泄功能發(fā)生障礙，消除速率變慢，易發(fā)生毒性反應(yīng)，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔或減少給藥量可解決。2.

其他

如性別、遺傳異常、心理因素等也會(huì)影響藥物的作用4.機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性

機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性可因人、因時(shí)以及用藥時(shí)間的長(zhǎng)短等而異。連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性降低，需增加劑量才能恢復(fù)原效應(yīng)，稱耐受性。病原體及腫瘤細(xì)胞等對(duì)化學(xué)治療藥物的敏感性降低稱耐藥性，又叫抗藥性。短期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效降低甚至消失稱快速耐受性。長(zhǎng)期連續(xù)使用某種藥物，停藥后發(fā)生主觀不適或出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷癥狀稱依賴性。前者是精神依賴，又稱習(xí)慣性。后者是物質(zhì)依賴，停藥會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的生理機(jī)能紊亂，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害，又稱成癮性。無(wú)病情需要而大量長(zhǎng)期應(yīng)用藥物稱藥物濫用。麻醉藥品的濫用不僅對(duì)用藥者危害大，對(duì)社會(huì)危害也極大。

二．合理用藥原則合理用藥應(yīng)達(dá)到既能充分發(fā)揮藥物療效，又要避免或減少不良反應(yīng)。據(jù)此提出幾條原則：1.明確診斷，針對(duì)適應(yīng)癥選藥。2.根據(jù)藥理學(xué)特點(diǎn)選藥。3.了解和掌握影響藥物作用的各種因素。4.對(duì)因、對(duì)癥治療并舉。5對(duì)病人始終負(fù)責(zé)，密切觀察用藥后的反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整劑量或更換藥物。

第五章

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

第一節(jié)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類第二節(jié)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要影響作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體的功能，即通過影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)或直接與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)。一、

傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)(一)化學(xué)傳遞學(xué)說發(fā)展(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)

(三)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存

NA生物的合成主要在神經(jīng)末梢。酪氨酸進(jìn)入神經(jīng)元后，經(jīng)羥化酶催化生成多巴，再經(jīng)脫羧酶催化生成多巴胺，進(jìn)入囊泡由多巴胺β-羥化酶催化，合成為NA，并與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于此。在整個(gè)合成過程中酪氨酸羥化酶是作為一種限速酶。ACh的合成主要在膽堿能神經(jīng)末梢。與其合成有關(guān)的酶膽堿乙?；负鸵阴］o酶A。膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；复呋潞铣葾Ch。進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡與ATP和囊泡蛋白并存。(四)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放

1、胞裂外排

2、量子化釋放3、其他釋放機(jī)制

共同傳遞(五)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消失Ach作用的消失主要通過被突觸間隙的乙酰膽堿酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解105分子的Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為Ach再合成原料。NA的失活主要依賴于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取1。釋放量的NA約有75－90%被這種方式所攝取。攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢突觸的NA可進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入囊泡中貯存，即為囊泡攝取。部分未進(jìn)入囊泡的NA可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶（MAO）破壞。許多非神經(jīng)組織如心肌、血管、腸道平滑肌也可攝取NA即為攝取2。這種攝取方式對(duì)NA的攝取量較大，但其親合力則遠(yuǎn)低于攝取1。且被攝取2攝入組織的NA并不貯存而很快被細(xì)胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和MAO所破壞，因此可認(rèn)為，攝取1為貯存型攝取，攝取2為代謝型攝取。二、

傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）

受體命名能與Ach結(jié)合的受體稱為乙酰膽堿受體?？煞譃槎巨A型膽堿受體（M膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（N膽堿受體）?？膳cNA、AD結(jié)合的受體稱腎上腺素受體，可分為α腎上腺素受體（α受體）和β腎上腺素受體（β受體）。（二）

受體分型1、

膽堿受體亞型五種亞型：M1、M2、M3、M4、M5。2、

N膽堿受體亞型Nm受體、Nn受體。3、

腎上腺素受體分型α受體亞型主要為α1、α2兩種亞型，其中α1、α2受體已被克隆出六種亞型基因，而β受體進(jìn)一步分為β1、β2、β3三種亞型。（三）

受體功能及其分子機(jī)制1、

M膽堿受體鳥核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白）耦聯(lián)的超級(jí)家族受體2、

N膽堿受體配體門控離子通道型受體3、

腎上腺素受體G蛋白耦聯(lián)受體，第三節(jié)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能機(jī)體的多數(shù)器官都接受上述兩類神經(jīng)的雙重支配，而產(chǎn)生效應(yīng)往往相互拮抗，同時(shí)興奮時(shí)，占優(yōu)勢(shì)的神經(jīng)效應(yīng)通常會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)。如竇房結(jié)，當(dāng)腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)，引起心率加快；但膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)則引起心率減慢，是以后者效應(yīng)為優(yōu)勢(shì)的。故兩類神經(jīng)興奮時(shí)，常表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見表1。表1

傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要受體功能生理指征腎上腺素受體興奮膽堿受體興奮

類型效應(yīng)

效應(yīng)

心臟心率收縮力傳導(dǎo)自律性β1β1β1β1+++++++++M受體+++++++

平滑肌動(dòng)脈靜脈α1，α2β1,β2收縮舒張無(wú)作用無(wú)作用

氣管支氣管β2舒張+收縮++

胃壁腸壁括約肌α1α2β2α1舒張+舒張+收縮+收縮+++收縮+++舒張+

膽囊膽道β2舒張+收縮+

膀胱逼尿肌三角肌與括約肌β2α1舒張+收縮++收縮+++舒張++

瞳孔開大肌瞳孔擴(kuò)約肌睫狀有肌α1-β2收縮(散)++-舒張(遠(yuǎn))+無(wú)作用

0腺體汗腺α1

唾液腺α1βK+和H2O淀粉酶+

K+和H2O+++

支氣管腺體α1β2減少增加

分泌+++代謝肝臟糖代謝骨骼肌糖代謝脂肪代謝α1β2β2α1β2β3肝糖原分解+脂肪分解+++

無(wú)作用無(wú)作用無(wú)作用

第四節(jié)

ENS藥物的作用形式和分類一、基本作用形式：1、直接作用于受體2、影響遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存、釋放與失活二、藥物的分類第六章膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥

一、

M膽堿受體激動(dòng)藥

一、膽堿酯類乙酰膽堿ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。其性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被體內(nèi)AChE水解，故毒性較小。因作用廣泛，選擇性差，主要用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?！舅幚碜饔门c機(jī)制】

1.心血管系統(tǒng)

（1）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要機(jī)制是由于激動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞M3亞型，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張因子（EDRF）即一氧化氮（NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌細(xì)胞松弛。

（2）減慢心率：亦稱負(fù)性頻率作用。ACh能使竇房結(jié)舒張期自動(dòng)除極延緩、復(fù)極化電流增加，從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位達(dá)閾值的時(shí)間，導(dǎo)致心率減慢。

（3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即為負(fù)性傳導(dǎo)作用。ACh可延長(zhǎng)房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢。

（4）減弱心肌收縮力：即為負(fù)性肌力作用。心室的膽堿能神經(jīng)支配較少，因此，盡管ACh對(duì)心室肌有一定抑制作用，但它對(duì)心房收縮的抑制作用大于心室。ACh除了對(duì)心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過減弱支配心室的交感神經(jīng)活動(dòng)，抑制心室收縮力。這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh可激動(dòng)交感神經(jīng)末梢突觸前膜M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放，從而使心室收縮力減弱。

（5）縮短心房不應(yīng)期：ACh不影響心房肌的傳導(dǎo)速度，但可使心房不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程縮短（即為迷走神經(jīng)作用）。

2.胃腸道

ACh可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，也可增加胃腸平滑肌蠕動(dòng)，并可促進(jìn)胃腸分泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。

3.泌尿道

ACh可增強(qiáng)泌尿道平滑肌的蠕動(dòng)和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時(shí)舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱排空。

4.其他

ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓的化學(xué)感受器。當(dāng)ACh局部滴眼時(shí)，可致瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外，ACh尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮。由于ACh不易進(jìn)人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。

醋甲膽堿醋甲膽堿作用時(shí)間較長(zhǎng)，主要用于口腔粘膜干燥癥，偶用于支氣管高敏性的診斷?？ò湍憠A

卡巴膽堿不易被膽堿酯酶水解，作用時(shí)間較長(zhǎng)。但選擇性差、作用廣泛、副作用較多，且阿托品對(duì)它的解毒效果差，故較少全身給藥，目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。貝膽堿

貝膽堿不易被膽堿酯酶水解?？捎糜谛g(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留癥等的治療。也可用于手術(shù)后尿潴留及口腔粘膜干燥癥的治療。

二、生物堿類毛果蕓香堿毛果蕓香堿（pilocarpine，匹魯卡品），是從南美洲小灌木毛果蕓香屬植物中提出的生物堿?！舅幚碜饔门c機(jī)制】

能直接作用于副交感神經(jīng)（包括支配汗腺交感神經(jīng)）節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的M膽堿受體，尤其對(duì)眼和腺體作用較明顯。

1.眼

（1）

縮瞳：本藥可激動(dòng)瞳孔括約肌的M膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。（2）降低限內(nèi)壓：毛果蕓香堿通過縮瞳作用可使虹膜向中心拉動(dòng)，虹膜根部變薄，從而使處于虹膜周圍的前房角間隙擴(kuò)大，房水易于經(jīng)濾簾進(jìn)人鞏膜靜脈竇，使眼內(nèi)壓下降。（3）調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿激動(dòng)睫狀肌M受體使環(huán)狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時(shí)只適合于視近物，而難以看清遠(yuǎn)物。毛果蕓香堿的這種作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。

2.腺體毛果蕓香堿（10～15mg皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。

3.平滑肌除興奮眼內(nèi)瞳孔括約肌和睫狀肌外，本藥還能興奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。

【臨床應(yīng)用】

1、青光眼

2.虹膜炎

【不良反應(yīng)］毛果蕓香堿過量可出現(xiàn)M膽堿受體過度興奮癥狀，可用足量阿托品對(duì)抗，并采用對(duì)癥療法和支持療法。二、

N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿，亦稱尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié)NN受體和神經(jīng)肌肉接頭的NM膽堿受體。由于煙堿作用廣泛、復(fù)雜，故無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)意義。

第二節(jié)

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和假性膽堿酯酶兩類，前類亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，后一類膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿特異性較低。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯酶（AChE）。AChE通過下列三個(gè)步驟水解ACh：①ACh分子中帶正電荷的季銨陽(yáng)離子頭，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結(jié)合，同時(shí)ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵結(jié)合，形成ACh與AChE的復(fù)合物；②ACh與AChE復(fù)合物裂解為膽堿和乙?；疉ChE；③乙?；疉ChE迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復(fù)?？鼓憠A酯酶藥與ACh一樣也能與AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑制，從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。

一、易逆性抗AChE藥

【藥理作用與機(jī)制】

1.眼

本類藥物結(jié)膜用藥時(shí)可使結(jié)膜充血，并可收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，而引起縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣，使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)。由于上述作用可促使眼房水回流，從而使眼內(nèi)壓下降。2.胃腸道不同的抗AChE藥對(duì)胃腸道平滑肌具不同作用。新斯的明可促進(jìn)胃的收縮及增加胃酸分泌，其作用主要為阻礙了ACh水解所致。此外，新斯的明尚可促進(jìn)小腸、大腸（尤其是結(jié)腸）的活動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)容排出。3.骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭大多數(shù)強(qiáng)效抗AChE藥對(duì)骨骼肌主要作用是通過其抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE活性，但亦有一定的直接興奮作用。一般認(rèn)為抗AChE藥可逆轉(zhuǎn)由競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。4.其他

由于許多腺體如支氣管腺體、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即可增敏神經(jīng)沖動(dòng)所致的腺體分泌作用。這類藥物尚可引起細(xì)支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮。

【臨床應(yīng)用】抗AChE藥主要用于治療重癥肌無(wú)力、腹氣脹和尿潴留、青光眼和解救競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒。新斯的明

【藥理作用與機(jī)制】新斯的明（neostigmine）可抑制AChE活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用，即可激動(dòng)MN膽堿受體。此外尚能直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的NM受體。其作用特點(diǎn)為對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對(duì)骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng)。

【體內(nèi)過程］為季鉸類化合物，其溴化物口服后吸收少而不規(guī)則，新斯的明既可被血漿中的AChE水解，亦可在肝臟代謝。不易進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

【臨床應(yīng)用】重癥肌無(wú)力、腹氣脹及術(shù)后尿潴留、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、對(duì)抗競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量等?！静涣挤磻?yīng)】與膽堿能神經(jīng)過度興奮癥狀相似，包括進(jìn)行性流涎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。過量時(shí)可導(dǎo)致膽堿能危象，表現(xiàn)為大量出汗、尿便失禁、瞳孔縮小、睫狀肌痙攣、前額疼痛和心律失常。還可出現(xiàn)胸悶和喘鳴。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心臟停搏。禁用于機(jī)械性腸或泌尿道梗阻病人。吡斯的明吡斯的明的作用類似于新斯的明，起效緩慢，作用時(shí)間較長(zhǎng)。主要用于治療重癥肌無(wú)力，亦可用于治療麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留。不良反應(yīng)與新斯的明相似，但M膽堿受體效應(yīng)較弱。毒扁豆堿毒扁豆堿作用與新斯的明相似，但無(wú)直接激動(dòng)受體作用。其結(jié)構(gòu)為叔胺類化合物，可進(jìn)入中樞。眼內(nèi)局部應(yīng)用時(shí)，其作用類似于毛果蕓香堿，但較強(qiáng)而持久，表現(xiàn)為瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降。吸收后外周作用與新斯的明相似，表現(xiàn)為M、N膽堿受體激動(dòng)作用，進(jìn)人中樞后亦可抑制中樞AChE活性而產(chǎn)生作用。臨床主要用于治療青光眼。與毛果云香堿相比，本藥奏效較快，刺激性亦較強(qiáng)，長(zhǎng)期給藥時(shí)，患者不易耐受，可先用本藥滴眼數(shù)次后，改用毛果蕓香堿維持療效。本藥滴眼后可致睫狀肌收縮而引起調(diào)節(jié)痙攣，并可出現(xiàn)頭痛。滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，以免藥液流人鼻腔后吸收中毒。本藥全身毒性反應(yīng)較新斯的明嚴(yán)重，大劑量給藥時(shí)可致呼吸麻痹。依酚氯銨依酚氯銨抗AChE作用明顯減弱，但對(duì)骨骼肌仍有較強(qiáng)作用，本藥顯效較快，但維持時(shí)間較短，用藥后可立即改善癥狀，使肌肉收縮力增強(qiáng)，但維持時(shí)間很短，5～15分鐘后作用消失，故不宜作為治療用藥。臨床上常用于診斷重癥肌無(wú)力，尚可用于鑒別在重癥肌無(wú)力的治療過程中癥狀未被控制是由于抗AChE藥過量或不足。安貝氯銨安貝氯銨作用類似于新斯的明，但較持久，主要用于重癥肌無(wú)力治療，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。加蘭他敏加蘭他敏作用與新斯的明類似，可用于重癥肌無(wú)力、脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥等治療，也可用于治療競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒。地美溴按

地美溴銨為一種作用時(shí)間較長(zhǎng)的易逆性抗膽堿酯酶藥，主要用于青光眼治療，適用于治療無(wú)晶狀體畸形的開角型青光眼及對(duì)其他藥物無(wú)效的青光眼病人。他克林

他克林能易逆性抑制中樞膽堿酯酶活性，能較長(zhǎng)時(shí)間滯留在中樞，主要用于阿爾茨海默病的治療。肝毒性為本藥最常見和最重要的副作用。

二、難逆性抗AChE藥——有機(jī)磷酸酯類

（一）中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類作用機(jī)制為可與AChE牢固結(jié)合，形成難以水解的磷?；疉chE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。若不及時(shí)搶救，AChE可在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化”。此時(shí)即使用AChE復(fù)活藥，也難以恢復(fù)酶的活性，必須等待新生的AChE出現(xiàn)，才可水解Ach，此過程可能需要幾周時(shí)間。

（二）中毒表現(xiàn)

1.急性中毒

2.慢性中毒

(三）中毒防治

1.預(yù)防

2.急性中毒的治療

（1）消除毒物：發(fā)現(xiàn)中毒時(shí)，應(yīng)立即把患者移出現(xiàn)場(chǎng)。對(duì)由皮膚吸收者，應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚。經(jīng)口中毒者，應(yīng)首先抽出胃液和毒物，并用微溫的2％碳酸氫鈉溶液或1％鹽水反復(fù)洗胃，直至洗出液中無(wú)農(nóng)藥味，然后給予硫酸鎂導(dǎo)瀉。敵百蟲口服中毒時(shí)不用堿性溶液洗胃，因其在堿性溶液中可轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的敵敵畏。眼部染毒，可用2％碳酸氫鈉溶液或0.9％鹽水沖洗數(shù)分鐘。

（2）解毒藥物：

(1)阿托品：為治療急性有機(jī)磷酸酯類中毒的特異性、高效能解毒藥物。能迅速對(duì)抗體內(nèi)ACh的毒蕈堿樣作用。由于阿托品對(duì)中樞的煙堿受體無(wú)明顯作用，故對(duì)有機(jī)磷酸酯類中毒引起的中樞癥狀，如驚厥、燥動(dòng)不安等對(duì)抗作用較差。應(yīng)盡量早期給藥，并根據(jù)中毒情況采用較大劑量，直至M膽堿受體興奮癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托品化）。對(duì)中度或重度中毒病人，必須采用阿托品與AChE復(fù)活藥合并應(yīng)用的治療措施。

（2）AChE復(fù)活藥：AChE復(fù)活藥是一類能使被有機(jī)磷酸酯類抑制的AChE恢復(fù)活性的藥物。常用藥物有碘解磷定、氯解磷定和雙復(fù)磷。碘解磷定

碘解磷定（派姆，PAM）進(jìn)人體內(nèi)后，與AChE生成磷酸化AChE和解磷定的復(fù)合物，后者進(jìn)一步裂解為磷?；饬锥?，同時(shí)AChE游離出來(lái)，恢復(fù)其水解ACh的活性。此外，碘解磷定也能與體內(nèi)游離有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，成為無(wú)毒的磷?；饨饬锥?，由尿排出，從而阻止游離的毒物繼續(xù)抑制AChE活性。本藥對(duì)不同有機(jī)磷酸酯類中毒療效存在差異，如對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對(duì)硫磷中毒療較好，對(duì)敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差，而對(duì)樂果中毒則無(wú)效。

碘解磷定對(duì)骨骼肌的作用最為明顯，能迅速控制肌束顫動(dòng)，對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢較差。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有一定改善作用。由于碘解磷定不能直接對(duì)抗體內(nèi)積聚的ACh的作用，故應(yīng)與阿托品合用。

一般治療量時(shí)，不良反應(yīng)少見。劑量過大或靜脈注射速度過快時(shí)，可產(chǎn)生輕度乏力、視力模糊、復(fù)視、眩暈、頭痛、惡心、嘔吐和心率加快等。由于本藥含碘，可引起口苦、咽痛和對(duì)注射部位有刺激性。氯解磷定氯解磷定（PAM-CL）其藥理作用和臨床應(yīng)用與碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液較穩(wěn)定，可肌內(nèi)注射或靜脈注射給藥。副作用較碘解磷定小，偶見輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐和視力模糊等。由于其使用方便，不良反應(yīng)較少，故臨床上較為常用。第七章

膽堿受體阻斷藥第一節(jié)M膽堿受體阻斷藥

一、

阿托品和阿托品類生物堿阿托品

【藥理作用與機(jī)制】阿托品（atropine）作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗M膽堿受體。大劑量時(shí)對(duì)神經(jīng)節(jié)的N受體也有阻斷作用。

1.腺體

阿托品通過M膽堿受體的阻斷作用抑制腺體的分泌。其對(duì)不同腺體的抑制作用強(qiáng)度不同，唾液腺與汗腺對(duì)其最敏感。其次為淚腺及呼吸道腺體。較大劑量也減少胃液分泌。阿托品對(duì)胰腺液、腸液分泌基本無(wú)作用。

2.眼

(1)擴(kuò)瞳：由于阿托品可阻斷虹膜括約肌的M膽堿受體，故使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔開大肌功能占優(yōu)勢(shì)，使瞳孔擴(kuò)大。

（2）眼內(nèi)壓升高：由于瞳孔擴(kuò)大，使虹膜退向外緣，因而前房角間隙變窄，阻礙房水回流人鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。故青光眼患者禁用。

（3）調(diào)節(jié)麻痹：阿托品能使睫狀肌松弛而退向外緣，從而使懸韌帶拉緊，晶狀體變?yōu)楸馄?，其折光度降低，只適合看遠(yuǎn)物，而不能將近物清晰地成像于視網(wǎng)膜上。造成看近物模糊不清，即為調(diào)節(jié)麻痹。

3.平滑肌阿托品對(duì)多種內(nèi)臟平滑肌具松弛作用，它可抑制胃腸道平滑肌痙攣，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率，從而緩解胃腸絞痛，尤其對(duì)過度活動(dòng)或痙攣的平滑肌作用更為顯著。阿托品可降低尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度；但對(duì)膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用較弱。阿托品對(duì)胃腸括約肌作用常取決于括約肌的機(jī)能狀態(tài)，如當(dāng)胃幽門括約肌痙攣時(shí)，阿托品具有一定松弛作用，但作用常較弱或不恒定。阿托品對(duì)子宮平滑肌作用較弱。4.心臟

（1）心率：治療量的阿托品（0.4～0.6mg）在部分病人?？梢娦穆识虝盒暂p度減慢，可能是由于它阻斷了副交感神經(jīng)節(jié)后纖維上的M1膽堿受體（即為突觸前膜M1受體），從而減弱突觸中ACh對(duì)遞質(zhì)釋放的抑制作用所致。較大劑量阿托品，由于竇房結(jié)M2受體被阻斷，解除了迷走神經(jīng)對(duì)心臟抑制作用，可引起心率加快。（2）房室傳導(dǎo)：阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。

5.血管與血壓

治療量阿托品對(duì)血管活性與血壓無(wú)顯著影響。大劑量的阿托品可引起皮膚血管舒張，出現(xiàn)潮紅、溫?zé)岬劝Y狀。舒血管作用機(jī)制未明，但與其抗M膽堿作用無(wú)關(guān)，可能是機(jī)體對(duì)阿托品引起的體溫升高后的代償性散熱反應(yīng)，也可能是阿托品的直接舒血管作用所致。6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

較大劑量（1～2mg）可輕度興奮延腦和大腦，5mg時(shí)中樞興奮明顯加強(qiáng)，中毒劑量（10mg以上）可見明顯中樞癥狀。［體內(nèi)過程］

【臨床應(yīng)用］

1.解除平滑肌痙攣

適用于各種內(nèi)臟絞痛，對(duì)胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急等療效較好，但對(duì)膽絞痛或腎絞痛療效較差，常需與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用。

2.制止腺體分泌

用于全身麻醉前給藥。也可用于嚴(yán)重的盜汗及流涎癥。

3.眼科

（1）虹膜睫狀體炎

（2）驗(yàn)光配眼鏡：阿托品具有調(diào)節(jié)麻痹作用，此時(shí)由于晶狀體固定，可準(zhǔn)確測(cè)定晶狀體的屈光度。但阿托品作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，其調(diào)節(jié)麻痹作用可維持2～3天，故現(xiàn)已少用。只有兒童驗(yàn)光時(shí)用，因兒童的睫狀肌調(diào)節(jié)機(jī)能較強(qiáng)，須用阿托品發(fā)揮其充分的調(diào)節(jié)麻痹作用。

4.緩慢型心律失常

阿托品可用于治療迷走神經(jīng)過度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常。5.抗休克對(duì)暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性體克患者，可用大劑量阿托品治療，能解除血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán)。但對(duì)休克伴有高熱或心率過快者，不用阿托品?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】阿托品作用廣泛，臨床上應(yīng)用其中一種作用時(shí)，其他的作用則成為副作用。常見不良反應(yīng)有口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴(kuò)大及皮膚潮紅等。但隨著劑量增大，其不良反應(yīng)可逐漸加重，甚至出現(xiàn)明顯中樞中毒癥狀。此外，誤服過量的顛茄果、曼陀羅果、洋金花或莨菪根莖等也可出現(xiàn)中毒癥狀。阿托品的最低致死量成人為80～130mg，兒童約為10mg。阿托品中毒解救主要為對(duì)癥治療，并可用毒扁豆堿等解救。

【禁忌證］青光眼及前列腺肥大等。東莨菪堿

東莨菪堿（Scopolamine）在治療劑量時(shí)即可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，表現(xiàn)為困倦、遺忘、疲乏、少夢(mèng)、快動(dòng)眼睡眠（REM）相縮短等。東莨菪堿主要用于麻醉前給藥，尚可用于暈動(dòng)病、帕金森病的治療。我國(guó)用于中藥麻醉的主藥洋金花，其主要成分即為東莨菪堿，因此可用東莨菪堿來(lái)代替洋金花進(jìn)行中藥麻醉。東莨菪堿外周作用與阿托品相似，僅在作用強(qiáng)度上略有差異。禁忌證同阿托品。山莨菪堿

山莨菪堿（anisodamine，654－2）具有與阿托品類似的藥理作用，但其對(duì)血管平滑肌和內(nèi)臟平滑肌的解痙作用選擇性較高。主要用于感染性休克，也可用于內(nèi)臟絞痛，如胃腸平滑肌痙攣、膽道疼痛等。不良反應(yīng)和禁忌證與阿托品相似，但毒性較低。二、阿托品的合成代用品

（一）合成擴(kuò)瞳藥后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴托酯、尤卡托品等，與阿托品比較，其擴(kuò)瞳作用維持時(shí)間明顯縮短，故適合于一般的眼科檢查。

（二）合成解痙藥

1.季銨類解痙藥

溴丙胺太林（普魯本辛）

2.叔胺類解痙藥貝那替秦（胃復(fù)康）（三）選擇性M1受體阻斷藥

哌侖西平第二節(jié)

膽堿受體阻斷藥（Ⅱ）——N膽堿受體阻斷藥一、

NN受體阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻斷藥）美加明、咪噻吩：過去曾用于高血壓的治療，但因降壓過于劇烈，且不良反應(yīng)較多，如體位性低血壓、口干、便秘、視力模糊等，故已少用。第三節(jié)

NM受體阻斷藥（骨骼肌松弛藥）一、除極化型肌松藥琥珀膽堿[藥理作用]

激動(dòng)NM受體，先出現(xiàn)短暫的肌束震顫，很快轉(zhuǎn)為松弛，2min達(dá)高峰，4-5min后肌松作用消失。[臨床應(yīng)用]

1、麻醉輔助用藥

2、氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡檢查等短時(shí)操作。[不良反應(yīng)]

1、呼吸肌麻痹

不能用新斯的明解救。

2、肌束震顫

3、眼內(nèi)壓升高

4、血鉀升高

5、遺傳性假性膽堿酯酶活性低的特異質(zhì)病人及有機(jī)磷中毒患者對(duì)其高度敏感。

6、氨基苷類抗生素和多肽類抗生素與其有協(xié)同作用。二、非除極化型肌松藥筒箭毒堿[藥理作用]

阻斷NM受體，使骨骼肌松弛，作用維持時(shí)間較琥珀膽堿長(zhǎng)。[臨床應(yīng)用]

麻醉輔助用藥[不良反應(yīng)]

1、呼吸肌麻痹

可用新斯的明解救。

2、重癥肌無(wú)力患者慎用。

3、吸入性麻醉藥如乙醚、氟烷等與之有協(xié)同作用。

4、具有神經(jīng)節(jié)阻斷和促進(jìn)HA釋放作用。加拉碘胺泮庫(kù)溴銨類：近年較安全的新型肌松藥。

第八章

腎上腺素受體激動(dòng)藥第一節(jié)化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系第二節(jié)a、β體激動(dòng)藥腎上腺素【藥理作用與機(jī)制】為a、β受體激動(dòng)藥。l．血管

皮膚、粘膜血管以a受體占優(yōu)勢(shì)，呈顯著的收縮反應(yīng)，腎臟血管次之。骨骼肌血管以β2受體為主，呈舒張反應(yīng)。AD可增加冠狀動(dòng)脈血流量可能由于心臟舒張期相對(duì)延長(zhǎng)及心肌代謝產(chǎn)物腺苷增加所致。對(duì)腦血管及肺血管作用較弱。2．心臟

AD激動(dòng)心肌、竇房結(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)的βl受體從而加強(qiáng)心肌收縮力、加速心率和加快傳導(dǎo)，提高心肌的興奮性，心臟搏出量和心排出量都增加，但可提高心肌代謝率和興奮性，易引起心律失常。3．血壓

小劑量和治療量AD使心肌收縮力增強(qiáng)，心率和心排出量增加，皮膚粘膜血管收縮，均可使收縮壓和舒張壓升高。但是，同時(shí)舒張骨骼肌血管，可以抵消或超過對(duì)皮膚粘膜血管的收縮作用，而使舒張壓不變或下降，脈壓增大，有利于血液對(duì)各組織器官的灌注。大劑量AD除強(qiáng)烈興奮心臟外，還可使血管平滑肌的a1受體興奮占優(yōu)勢(shì)，尤其是皮膚、粘膜、腎臟和腸系膜血管強(qiáng)烈收縮，使外周阻力顯著增高，收縮壓和舒張壓均升高。4．支氣管平滑肌

AD激動(dòng)支氣管平滑肌的β2受體，舒張支氣管平滑肌。AD尚能激動(dòng)支氣管粘膜的a受體，使之收縮，有利于消除哮喘時(shí)的粘膜水腫。此外，AD尚可作用于支氣管粘膜層和粘膜下層肥大細(xì)胞上的β2受體，抑制抗原引起的肥大細(xì)胞釋放組胺和其他過敏性物質(zhì)。

5．代謝AD可促進(jìn)肝糖原分解和糖原異生，升高血糖和乳酸。其升高血糖作用是通過激動(dòng)肝臟的β2和a受體而產(chǎn)生。AD尚促進(jìn)脂肪分解，使血中游離脂肪酸增加，這可能是由于甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解為游離脂肪酸和甘油。一般認(rèn)為上述作用是通過激動(dòng)脂肪細(xì)胞的β受體而產(chǎn)生。6．中樞神經(jīng)系統(tǒng)

大劑量時(shí)可出現(xiàn)中樞興奮癥狀，如嘔吐、激動(dòng)、肌強(qiáng)直，甚至驚厥等。

【體內(nèi)過程】1．吸收

口服無(wú)效。肌內(nèi)注射因骨骼肌血管舒張故作用過于強(qiáng)烈。一般采用皮下注射。2．代謝

外源性和腎上腺髓質(zhì)分泌的AD進(jìn)人血液循環(huán)后，立即通過攝取和酶的降解失活。滅活A(yù)D和NA的酶主要有COMT和MAO。3．排泄

主要經(jīng)過腎臟排泄。【臨床應(yīng)用】

1．心臟驟停

2．過敏性休克3．支氣管哮喘急性發(fā)作及其他速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)4．局部應(yīng)用

與局麻藥合用，鼻粘膜和齒齦止血。【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。劑量大或注射過快，可致心律失?；蜓獕后E升。禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓、冠狀動(dòng)脈病變、甲狀腺功能亢進(jìn)患者。慎用于老年和糖尿病患者。

麻黃堿

麻黃堿（ephedrine）是從中藥草麻黃中提取的生物堿，現(xiàn)已人工合成?！舅幚碜饔门c機(jī)制】為a、β在腎上腺素受體激動(dòng)藥，尚可促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。與AD比較，本藥的特點(diǎn)是：①性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；②中樞興奮作用較顯著；③收縮血管、興奮心臟、升高血壓和松弛支氣管平滑肌作用都較AD弱而持久；④對(duì)代謝的影響很微弱；③連續(xù)使用可發(fā)生快速耐受性?！九R床應(yīng)用】1．蛛網(wǎng)膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的輔助用藥以預(yù)防低血壓。2．鼻粘膜充血及鼻塞。3．用于防治輕度支氣管哮喘。4．緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)的皮膚粘膜癥狀?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】當(dāng)劑量過大或敏感者可引起震顫、焦慮、失眠、心悸和血壓升高等，為了避免失眠，不宜在晚飯后服用。多巴胺【藥理作用與機(jī)制】在外周，本藥除激動(dòng)DA受體外，也激動(dòng)a和β受體發(fā)揮作用。其作用除與劑量或濃度有關(guān)外，還取決于靶器官中各受體亞型的分布和藥物受體選擇性的高低。低劑量時(shí)（滴注速度約為每分鐘2μg/kg），主要激動(dòng)血管的D1受體，而產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)，特別表現(xiàn)在腎臟、腸系膜和冠狀血管床。DA可增加腎小球?yàn)V過率、腎血流量和Na+的排泄，故適用于低心排出量伴腎功能損害性疾病如心源性低血容量休克。劑量略高時(shí)（滴注速度約為每分鐘10μg/kg），由于激動(dòng)心肌β1受體和促進(jìn)NA釋放，表現(xiàn)為正性肌力作用，但心率加速作用不如異丙腎上腺素顯著?？墒故湛s壓和脈壓上升，但不影響或略增加舒張壓，總外周阻力常不變。高濃度或更大劑量時(shí)則激動(dòng)a1受體使血管收縮、腎血流量和尿量減少。［體內(nèi)過程］口服無(wú)效；主要靜脈給藥。t1/2約為2分鐘。不易透過血腦屏障。【臨床應(yīng)用】主要用于抗休克，對(duì)于伴有心收縮力減弱及尿量減少者較為適宜，治療時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)充血容量及糾正酸中毒。本藥尚可與利尿藥合用治療急性腎功能衰竭。

【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】偶見惡心、嘔吐。如劑量過大或滴注過快可出現(xiàn)呼吸困難。心動(dòng)過速、心律失常和腎血管收縮引起的腎功能下降等。一旦發(fā)生，應(yīng)減慢滴注速度或停藥，反應(yīng)可消失。必要時(shí)可用酚妥拉明拮抗之。

第三節(jié)a受體激動(dòng)藥一、a1、a2受體激動(dòng)藥去甲腎上腺素【藥理作用與機(jī)制】為a1、a2受體激動(dòng)藥，對(duì)βl受體激動(dòng)作用較弱，對(duì)β2受體幾無(wú)作用。

1．血管

激動(dòng)血管a1受體，使血管，特別是小動(dòng)脈和小靜脈收縮。以皮膚粘膜血管收縮最明顯，其次是腎臟血管，對(duì)腦、肝、腸系膜，甚至骨骼肌血管都有收縮作用。但可使冠狀動(dòng)脈血流量增加。

2．心臟

NA主要激動(dòng)心臟β1受體，加強(qiáng)心肌收縮力、加速心率和加快傳導(dǎo)，提高心肌的興奮性，但對(duì)心臟的興奮效應(yīng)比AD為弱。在整體，由于血壓升高反射性興奮迷走神經(jīng)反而使心率減慢。劑量過大、靜脈注射過快時(shí)，可引起心律失常，但較AD為少見。

3．血壓

NA有較強(qiáng)的升壓作用。人靜脈滴注小劑量（10μg／分鐘）可使外周血管收縮，心臟興奮，收縮壓和舒張壓升高，脈壓略加大。較大劑量時(shí)血管強(qiáng)烈收縮，外周阻力明顯增高，使血壓明顯升高且脈壓變小，導(dǎo)致包括腎、肝等組織的血液灌注量減少。

4、其他僅在大劑量時(shí)才出現(xiàn)血糖升高。其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用也較弱。

【體內(nèi)過程】

口服無(wú)效。皮下或肌內(nèi)注射因劇烈的局部血管收縮，吸收很少，故主要由靜脈滴注給藥。

主要被去甲腎上腺素能神經(jīng)攝取并進(jìn)一步被肝臟和其它組織的COMT和MAO代謝，經(jīng)腎臟排泄。靜正常人24小時(shí)尿中兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物以VMA為主，約占兒茶酚胺代謝物總量的90％。

【臨床應(yīng)用】?jī)H限于早期神經(jīng)源性休克以及嗜鉻細(xì)胞瘤切除后或藥物中毒時(shí)的低血壓。本藥稀釋口服，可使食道和胃內(nèi)血管收縮產(chǎn)生局部止血作用。

【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】

靜脈滴注時(shí)間過長(zhǎng)，濃度過高或藥液漏出血管外，可引起局部缺血壞死。如劑量過大或滴注時(shí)間過長(zhǎng)可使腎臟血管劇烈收縮，引起少尿、無(wú)尿和腎實(shí)質(zhì)損傷，本藥禁用于高血壓、動(dòng)脈硬化癥、器質(zhì)性心臟病、無(wú)尿患者以及孕婦。間羥胺

問羥胺（阿拉明）為a1、a2腎上腺素受體激動(dòng)藥。既有直接對(duì)腎上腺素受體的激動(dòng)作用，也有通過釋放NA而發(fā)揮的間接作用。主要作用是收縮血管、升高血壓，升壓作用比NA弱、緩慢而持久。臨床用于早期休克或其它低血壓狀態(tài)。二、a1受體激動(dòng)藥去氧腎上腺素

去氧腎上腺素（苯腎上腺素；新福林）為a1受體激動(dòng)藥，可用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。本藥尚能激動(dòng)瞳孔開大肌的a1受體，使之收縮，產(chǎn)生擴(kuò)瞳作用，主要在眼底檢查時(shí)用作快速短效的擴(kuò)瞳藥。

甲氧明

甲氧明為a1受體激動(dòng)藥，可用于腰麻或全身麻醉等狀態(tài)下的低血壓。也可用于其它方法治療無(wú)效的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。

第四節(jié)β受體激動(dòng)藥一、β1、β2受體激動(dòng)藥異丙腎上腺素

【藥理作用與機(jī)制】β受體激動(dòng)藥對(duì)β1、β2受體的選擇性很低，對(duì)a受體幾無(wú)作用。

1．心臟

具有典型的β1受體激動(dòng)作用，表現(xiàn)為正性肌力作用、正性縮率作用和傳導(dǎo)加速等，可使心排出量增加，收縮期和舒張期縮短。與AD比較，異丙腎上腺素加速心率和加速傳導(dǎo)的作用較強(qiáng)，對(duì)心臟正位起搏點(diǎn)有顯著興奮作用，也較少引起心律失常，如心室纖顫。

2．血管和血壓可激動(dòng)β2受體而舒張血管，主要是舒張骨骼肌血管，對(duì)腎血管和腸系膜血管的舒張作用較弱，對(duì)冠狀動(dòng)脈也有舒張作用。由于心臟興奮和血管舒張，故收縮壓升高或不變而舒張壓略下降，脈壓增大。

3．平滑肌

除血管平滑肌外，本藥也激動(dòng)其他平滑肌的β2受體，特別對(duì)處于緊張狀態(tài)的支氣管、胃腸道平滑肌都具有舒張作用。其對(duì)支氣管平滑肌的舒張作用比AD強(qiáng)。

4．其他具有抑制組胺及其他炎癥介質(zhì)釋放的作用。升血糖作用較AD弱，在治療量時(shí)，中樞興奮作用不明顯，過量時(shí)引起嘔吐、激動(dòng)、不安等?！九R床應(yīng)用】

1．心搏驟停

2．房室傳導(dǎo)阻滯

3．休克

目前臨床已少用。

4．支氣管哮喘急性發(fā)作?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】常見不良反應(yīng)有心悸、頭痛、皮膚潮紅等，過量可致心律失常甚至室顫。禁用于心絞痛、心肌梗死、甲狀腺功能亢進(jìn)及嗜鉻細(xì)胞瘤患者。二、β1受體激動(dòng)藥多巴酚丁胺與異丙腎上腺素比較，本藥的正性肌力作用比正性頻率作用顯著。主要用于治療心肌梗死并發(fā)心力衰竭。三、β2受體激動(dòng)藥本類藥物選擇性地激動(dòng)β2受體，使支氣管、子宮和骨骼肌、血管平滑肌松弛，對(duì)心臟β1受體作用較弱。與異丙腎上腺素比較，本類藥物具有強(qiáng)大的解除支氣管平滑肌痙攣?zhàn)饔?，而無(wú)明顯的心臟興奮作用。常用的藥物有：沙丁胺醇、特布他林、克侖特羅、奧西那林、沙美特羅等，臨床主要用于治療支氣管哮喘。

第九章腎上腺素受體阻斷藥

第一節(jié)a受體阻斷藥一、al、a2受體阻斷藥酚妥拉明

本藥為短效a受體阻斷藥，能使血管擴(kuò)張，肺動(dòng)脈壓和外周血管阻力降低，血壓下降。血管舒張作用是由于其能直接舒張血管平滑肌及大劑量時(shí)阻斷a受體所致。由于血管舒張、血壓下降而反射性興奮心臟，加上本藥可阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜a2受體，促進(jìn)NA釋放，致使心肌收縮力增強(qiáng)、心率加快及心排出量增加，有時(shí)可致心律失常。亦可翻轉(zhuǎn)AD的升壓作用。

本藥也能阻斷5－HT受體。促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放組胺，還具有阻斷鉀通道及擬膽堿作用，興奮胃腸道平滑肌的作用可被阿托品所拮抗?！九R床應(yīng)用】

1．外周血管痙攣性疾病

2．靜脈滴注NA外漏

3．休克

4．急性心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭

5．嗜鉻細(xì)胞瘤【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】大劑量酚妥拉明可引起體位性低血壓，注射給藥可產(chǎn)生心動(dòng)過速、心律失常和誘發(fā)或加劇心絞痛。冠心病、胃炎和胃十二指腸潰瘍病人慎用。妥拉唑林

妥拉唑林（tolazoline）為短效a受體阻斷藥，作用、應(yīng)用、不良反應(yīng)與酚妥拉明相似，酚芐明

酚芐明是長(zhǎng)效的a受體阻斷藥，具有起效慢、作用強(qiáng)和作用持久的特點(diǎn)?？勺钄郺1和a2受體，擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，明顯地降低血壓，尚有較弱的抗5－HT和抗組胺作用。臨床主要用于治療外周血管痙攣性疾病，亦可用于嗜鉻細(xì)胞瘤和休克的治療。主要不良反應(yīng)是體位性低血壓。常見心動(dòng)過速、鼻塞、口干、惡心、嘔吐等。三、a1受體阻斷藥

a1受體阻斷藥對(duì)動(dòng)脈和靜脈上的a1受體有較高的選擇性阻斷作用，在擴(kuò)張血管、降低外周阻力、血壓降低的同時(shí)，加快心率的作用較弱。

臨床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪等，主要用于高血壓病和頑固性心功能不全的治療。四、a2受體阻斷藥

育亨賓（yohimbine）為選擇性a2受體阻斷藥。育亨賓主要用作實(shí)驗(yàn)研究中的工具藥，并可用于治療男性性功能障礙及糖尿病患者的神經(jīng)病變。第二節(jié)β受體阻斷藥

［藥理作用與機(jī)制］

1．β受體阻斷作用（1）心臟：阻斷心臟β受體，使心率減慢，心排出量和心收縮力降低，血壓稍有下降。（2）血管與血壓：短期應(yīng)用β受體阻斷藥，由于血管β2受體的阻斷和代償性交感反射，各器官血管除腦血管外，肝、腎、骨骼肌以及冠狀血管的血流量都有不同程度的下降；但有報(bào)道認(rèn)為，長(zhǎng)期應(yīng)用總外周阻力可恢復(fù)至原來(lái)水平。β受體阻斷藥對(duì)正常人血壓影響不明顯，而對(duì)高血壓患者具有降壓作用，本類藥物用于治療高血壓病，療效可靠，但其降壓機(jī)制復(fù)雜，可能涉及藥物對(duì)多系統(tǒng)β受體阻斷的結(jié)果。（3）支氣管：β受體阻斷藥使支氣管平滑肌收縮而增加呼吸道阻力。但這種作用較弱，對(duì)正常人影響較小；但在支氣管哮喘患者，有時(shí)可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作，。

（4）代謝：對(duì)代謝的影響包括：①糖代謝：普萘洛爾不影響正常人的血糖水平，也不影響胰島素的降低血糖作用，但能延緩用胰島素后血糖水平的恢復(fù)，這可能由于其拮抗了低血糖促進(jìn)兒茶酚胺釋放所致的糖原分解。須注意用胰島素的糖尿病病人加用β受體阻斷藥時(shí)，其β受體阻斷作用往往會(huì)掩蓋低血糖癥狀如心悸等，從而延誤了低血糖的及時(shí)發(fā)現(xiàn)。②脂肪代謝：β受體阻斷藥可減少游離脂肪酸自脂肪組織的釋放。

（5）腎素：β1受體阻斷藥能減少交感神經(jīng)興奮所致腎素的釋放，其作用部位可能在腎小球球旁細(xì)胞的β受體上（在人為β1受體）。

2．膜穩(wěn)定作用

3．內(nèi)在擬交感活性有些β受體阻斷藥在與β受體結(jié)合時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一定程度的β受體激動(dòng)效應(yīng)，即ISA。具有ISA的β受體阻斷藥的特點(diǎn)有：對(duì)心臟抑制作用和對(duì)支氣管平滑肌收縮作用較弱；增加藥物劑量或體內(nèi)兒茶酚胺處于低水平狀態(tài)時(shí)，可產(chǎn)生心率加快和心排出量增加等作用。

【體內(nèi)過程】1．吸收脂溶性高的藥物如普萘洛爾、美托洛爾等口服易吸收，但首過消除明顯，生物利用度低；而水溶性高的藥物如阿替洛爾，口服吸收差，但首過消除較低，生物利用度較高。由于肝臟代謝功能的個(gè)體差異較大，故首過消除大的藥物其血漿濃度的個(gè)體差異也較大。

2．分布

3．消除脂溶性高的β受體阻斷藥主要在肝臟代謝，脂溶性低的β受體阻斷藥如阿替洛爾和納多洛爾主要以原形從腎臟排泄。

【臨床應(yīng)用］

1．心律失常

2．高血壓病

3．心絞痛、心肌梗死

4．慢性心功能不全

5．其他

噻嗎洛爾減少房水形成，降低眼內(nèi)壓，用于治療原發(fā)性開角型青光眼。另外，普萘洛爾治療甲狀腺功能亢進(jìn)、偏頭痛和酒精中毒等有一定療效。

【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、輕度腹瀉等消化道癥狀，偶見過敏性皮疹和血小板減少等，應(yīng)用不當(dāng)，可引起下列較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1．誘發(fā)或加重支氣管哮喘

2．抑制心臟功能

3．外周血管收縮和痙攣

4．反跳現(xiàn)象

第十二章鎮(zhèn)靜催眠藥概述一、

定義與分類能夠引起鎮(zhèn)靜和近似生理睡眠的藥物，稱為鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）。小劑量產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，較大劑量可產(chǎn)生催眠作用。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類1、苯二氮類：如地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）2、巴比妥類：如苯巴比妥、戊巴比妥3、其他類：如水合氯醛、甲丙氨酯二、

共同藥理作用特點(diǎn)1、劑量不同，藥理作用不同鎮(zhèn)靜催眠藥從小劑