中美歐進展期乳腺癌治療共識與爭議PP-GC-CN-0222進展期乳腺癌的治療越來越受到重視乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，進展期乳腺癌患者的治療越來越受乳腺腫瘤科醫(yī)生的重視在新發(fā)乳腺癌患者6%～7%的患者初次診斷即為進展期乳腺癌最初診斷為早期乳腺癌的患者輔助治療后30%會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移這部分復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療更需要對疾病層面因素和患者因素兩方面的綜合考慮追求更好療效從理解疾病，到追求最好的治療效果，再到患者要經(jīng)歷的不良反應(yīng)、承擔(dān)的費用等各個方面考慮更多患者獲益在治療過程中，在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下制定的指南和規(guī)范，使患者得到最好的治療、更長的生存時間并保持良好的生活質(zhì)量中國進展期乳腺癌共識指南(CABC2015)，《癌癥進展》，2015年5月第13卷第3期晚期乳腺癌的治療原則晚期乳腺癌包括復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌，是不可治愈的疾病治療的主要目的是緩解癥狀、提高生活質(zhì)量和延長患者生存期應(yīng)盡可能在決定治療方案前對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移部位進行活檢尤其是孤立性病灶，以明確診斷和重新評估腫瘤ER、PR和HER-2狀態(tài)局部治療，如手術(shù)和放療在初治為IV期乳腺癌中的價值還不明確只有當全身藥物治療取得很好的療效時，才可考慮姑息性的局部治療，以鞏固全身中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國癌癥雜志2015;25(9):692-754.亞型治療策略LuminalA樣多數(shù)患者只需要內(nèi)分泌治療下述情況考慮化療：腫瘤負荷高(≥4個淋巴結(jié)陽性，T3或更高)腫瘤細胞分級3級LuminalB樣(HER2陰性)多數(shù)患者需要內(nèi)分泌治療+化療LuminalB樣(HER2陽性)所有患者化療+抗HER2+內(nèi)分泌治療HER2陽性化療+抗HER2三陰性化療SenkusE,etal.AnnOncol2013;24(Suppl6):vi7-vi23.乳腺癌的治療已經(jīng)進入分子時代激素受體陽性晚期乳腺癌內(nèi)分泌與化療治療選擇時機內(nèi)分泌治療流程內(nèi)分泌藥物選擇歐洲:優(yōu)先化療還是優(yōu)先內(nèi)分泌？CardosoF.etal,AnnOncol2012;23:vii11-vii19.美國：優(yōu)先化療還是優(yōu)先內(nèi)分泌？NCCNGuidelineBreastCancer2016V1.內(nèi)臟危象考慮初始化療內(nèi)臟危象考慮初始化療中國：內(nèi)分泌和化療的治療選擇時機《癌癥進展》

2015;13:223-245.中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國癌癥雜志2015;25(9):692-754.中美歐三地：內(nèi)臟危象定義癌癥進展2015;13(3):223-245，NCCNGuidelineBreastCancer2016V1.CardosoF.etal,AnnOncol2014;25:1871-1888.激素受體陽性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療流程

--中國抗癌協(xié)會他莫昔芬輔助治療失敗的絕經(jīng)后患者可選擇AI或氟維司群既往接受過抗雌激素治療且距抗雌激素治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的絕經(jīng)后患者，AI是首選的一線治療既往沒有接受過抗雌激素治療或者無復(fù)發(fā)時間較長的絕經(jīng)后患者，他莫昔芬、AI或氟維司群都是合理的選擇一線:二線:中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國癌癥雜志2015;25(9):692-754.OROR激素受體陽性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療流程

--NCCN一線一線NCCNGuidelineBreastCancer2016V1.OROR激素受體陽性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療流程

--ABC一線二線CardosoF.etal,AnnOncol2014;25:1871-1888.OROROR中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國癌癥雜志2015;25(9):692-754.NCCNGuidelineBreastCancer2016V1.CardosoF.etal,AnnOncol2014;25:1871-1888.內(nèi)分泌藥物選擇的建議

絕經(jīng)前-他莫昔芬為主；絕經(jīng)后-AI地位重要在卵巢功能抑制的基礎(chǔ)上他莫昔芬是首選的，除非已經(jīng)證明他莫昔芬無效他莫昔芬輔助治療失敗的絕經(jīng)后患者可選擇AI或氟維司群既往接受過抗雌激素治療且距抗雌激素治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的絕經(jīng)后患者，AI是首選的一線治療既往沒有接受過抗雌激素治療或者無復(fù)發(fā)時間較長的絕經(jīng)后患者，他莫昔芬、AI或氟維司群都是合理的選擇AI失效后，可以換用另外一種機制的AI或者AI聯(lián)合依維莫司或者氟維司群等等還沒有充分證據(jù)證實氟維司群可用于絕經(jīng)前婦女內(nèi)分泌耐藥后新藥：CDK4/6抑制劑RobertsonJF,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.內(nèi)分泌藥物選擇的建議

晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療的數(shù)據(jù)比較Bonneterreetal.Cancer2001(n=1021)Mouridsenetal.JClinOncol2001(n=916)Paridaensetal.ClinOncol20018(n=371)FIRST(N=205)中位TTP(月)TAMANATAMLETTAMEXEANAFx5007.010.76.09.45.89.913.123.4內(nèi)分泌藥物選擇的建議

AI失敗后如何二線內(nèi)分泌治療？氟維司群依西美坦+依維莫司CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌共識均區(qū)別對待了絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的治療方案藥物選擇和使用的原則大體一致二線內(nèi)分泌治療的最佳方案均未明確差異美國重點考慮了既往內(nèi)分泌治療效果的情況(分層了內(nèi)分泌治療1年內(nèi)和1年以上復(fù)發(fā))內(nèi)臟危象患者應(yīng)當優(yōu)先化療歐洲更傾向序貫治療的理念認為化療后內(nèi)分泌治療可行認為同步化療和內(nèi)分泌治療沒有生存獲益對于廣泛/有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移推薦化療中國優(yōu)先選擇毒性較小的治療方案（例如內(nèi)分泌治療）無疾病進展時間<1year/內(nèi)臟危象/癥狀嚴重應(yīng)當優(yōu)先化療《癌癥進展》2015;13:223-245.中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國癌癥雜志2015;25(9):692-754.NCCNGuidelineBreastCancer2016V1.CardosoF.etal,AnnOncol2014;25:1871-1888.中美歐激素受體陽性晚期乳腺癌共識與差異晚期乳腺癌的化療單藥or聯(lián)合聯(lián)合化療優(yōu)選TNBC化療優(yōu)選聯(lián)合化療vs.單藥序貫(12項研究，2317名患者)結(jié)果總生存HR1.04(95%CI0.93-1.16)P＝0.45疾病進展HR1.16(95%CI1.03-1.31)P＝0.01腫瘤客觀緩解率RR1.13(95%CI1.03-1.24)P＝0.008中性粒細胞減少性發(fā)熱RR1.32(95%CI1.06-1.65)P=0.01晚期乳腺癌：單藥還是聯(lián)合化療?藥物A+藥物B藥物A藥物B單藥序貫聯(lián)合化療DearAF,etal.CochraneDatabaseSystRev2005;18:CD003372.中美歐三地：單藥還是聯(lián)合化療?指南HER2陰性晚期乳腺癌HER2陽性晚期乳腺癌

歐洲ABC2推薦序貫化療，除非：醫(yī)學(xué)禁忌患者不愿意使用以下情況聯(lián)合化療：臨床進展迅速內(nèi)臟轉(zhuǎn)移危及生命需要快速控制癥狀或疾病推薦抗HER2治療聯(lián)合化療建議避免蒽環(huán)類同期聯(lián)合抗HER2治療中國中國抗癌協(xié)會診療規(guī)范2015版聯(lián)合和單藥序貫均首選推薦需使腫瘤迅速縮小或癥狀迅速緩解的患者選擇聯(lián)合化療耐受性和生活質(zhì)量作為優(yōu)先考慮因素的患者選擇單藥序貫化療美國NCCN2016v1聯(lián)合化療比單藥序貫有更長的疾病控制時間，但總生存沒有改善，相反毒性較大沒有特別闡述優(yōu)先推薦抗HER2治療聯(lián)合單藥化療抗HER2治療聯(lián)合非蒽環(huán)化療方案的安全性更好

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.癌癥進展2015;13(3):223-245.NCCNGuidelineBreastCancer2016V1.CardosoF.etal,AnnOncol2014;25:1871-1888.全球注冊臨床（JHQG）:

GT對于伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移晚期乳腺癌緩解率高，療效確切研究設(shè)計既往接受過一次蒽環(huán)類輔助或新輔助治療后局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有至少一個在兩維上可測量的病灶(影像學(xué):≥1×1cm2,體檢:≥2×2cm2)，且在原放射治療野外KPS評分良好足夠骨髓儲備肝腎功能良好血鈣水平正常預(yù)期生存≥12周既往未接受過吉西他濱和紫杉醇治療未接受過針對轉(zhuǎn)移病灶的化療簽署知情同意書不包括僅有腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移的患者健擇+紫杉醇組(GT,n=266)健擇

1250mg/m2，靜滴30-60分鐘，D1、8紫杉醇175mg/m2，≥3小時的靜脈注射，D1、21紫杉醇單藥組(T,n=263)紫杉醇175mg/m2，≥3小時的靜脈注射，D1、21R主要終點：總生存期(OS)次要終點：至疾病進展時間(TTP)無進展生存時間(PFS)

反應(yīng)持續(xù)時間不良反應(yīng)AlbainKS,etal.JClinOncol2008;26:3950-3957.JHQG：GTvs.T顯著延長OS、TTPOSAlbainKS,etal.JClinOncol2008;26:3950-3957.TTP1.00.80.60.40.2061121824303642480.520.230.120.090.060.060.030.060.060.070.120.34(月)健擇+紫杉醇組：中位6.1個月紫杉醇單藥組：中位4.0個月HR=0.70(95%CI:0.59-0.85)P=0.0002061218243036424820406080100生存率(%)HR=0.82(95%CI:0.67-1.00)P=0.0489MST:18.9m(16.6-20.7)MST:15.8m(14.4-27.4)(月)健擇+紫杉醇組紫杉醇單藥組JHQG：GTvs.T顯著提高緩解率GTvs.T顯著提高緩解率(41.4%vs.26.2%,P=0.0002)對于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者:GTvs.T顯著提高緩解率60%(35.6%vs.21.9%,P=0.0030)P=0.0002P=0.0030AlbainKS,etal.JClinOncol2008;26:3950-3957.KCSG-BR0702研究：GT維持治療前瞻性、多中心、III期隨機研究入組期：2007年5月-2010年9月主要終點：自隨機的PFS次要終點：OS、毒性、生活質(zhì)量、緩解持續(xù)時間分層因素1.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移2.既往輔助紫杉類3.緩解情況(CR/PRvs.SD)4.HR+vs.HR-324例MBC患者既往未接受化療6周期PGCRPRSDPD退出研究R觀察PDPDPG方案紫杉醇：175mg/m2d1吉西他濱：1.25g/m2d1,8q3wParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.KCSG-BR0702研究結(jié)果：PFS,OS(ITT)紫杉醇聯(lián)合健擇維持治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌較觀察顯著延長自隨機起的PFS紫杉醇聯(lián)合健擇維持治療顯著從延長總生存期1.00.80.60.40.20.00612182430364248維持治療(n=116)：中位7.5個月觀察(n=115)：中位3.8個月HR=0.7395%CI=0.55-0.96P=0.026時間(月)6個月PFS：59.7%vs.36.0%(P=0.00023)1.00.80.60.40.20.0維持治療(n=116)：中位36.8個月觀察(n=115)：中位28.0個月HR=0.6595%CI=0.42-0.99P=0.048時間(月)0612182430364248PFSOSParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.KCSG-BR0702探索性亞組分析：

GT維持化療使部分亞組獲益明顯0.52(0.34-0.79)0.98(0.68-1.49)0.69(0.46-1.03)0.77(0.52-1.15)0.50(0.33-0.74)1.03(0.69-1.56)0.66(0.46-0.95)0.82(0.50-1.35)0.70(0.49-0.98)0.82(0.50-1.35)0.79(0.56-1.10)0.52(0.30-0.90)0.86(0.50-1.47)0.66(0.47-0.93)0.73(0.55-0.97)0.00.51.01.52.0HR(95%CI)絕經(jīng)前(n=109)絕經(jīng)后(n=116)0(n=115)1-2(n=116)50歲(n=139)>50歲(n-92)CR+PR(n=143)SD(n=88)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(n=155)非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(n=76)HR+(n=172)HR-(n=59)1(n=70)2(n=161)(n=231)絕經(jīng)狀態(tài)體力狀態(tài)年齡PG化療緩解疾病類型腫瘤亞型轉(zhuǎn)移數(shù)量總體HR維持治療組更好觀察組更好ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.多中心隨機化Ⅲ期研究

健擇1000

mg/m2,IV,d1,8;卡鉑AUC2,IV,d1,8

Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析時有96%(n=152)的患者交叉至GCI組N=261GC+Iniparibq3wN=258GC,q3wIV期三陰性乳腺癌ECOGPS0-1允許穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移灶存在之前接受過0-2次化療根據(jù)之前接受化療情況進行分層

一線

二/三線

共同主要終點：OS,PFS（到達其中任何一個終點都視為研究結(jié)果陽性）次要終點：ORR，安全性，耐受性,GCI組藥代動力學(xué)疾病進展后允許交叉至GCI組O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007TNBC：健擇聯(lián)合卡鉑+Iniparib

vs.健擇聯(lián)合卡鉑GC對于TNBC的療效，PFS4.1個月，OS11.1個月O'Shaughne