深圳三九醫(yī)貿(mào)處方藥事業(yè)部抗瘤止痛,提高放化療有效率

--華蟾素產(chǎn)品概況目錄項(xiàng)目背景

1產(chǎn)品簡(jiǎn)況

2藥理及臨床研究

3不良反應(yīng)及處理

4項(xiàng)目背景

1

人類發(fā)現(xiàn)腫瘤已有3000年以上歷史。直到…History直到19世紀(jì)應(yīng)用顯微鏡后，才建立了目前腫瘤學(xué)的框架疾病流行病學(xué)分析單位：萬(wàn)人次數(shù)據(jù)來(lái)源：綜合1993、1998、2003年三次國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查和國(guó)家人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。我國(guó)居民惡性腫瘤現(xiàn)患病總數(shù)約為325萬(wàn)人次；其中年死亡數(shù)約為179萬(wàn)人，年新增患病數(shù)約為269萬(wàn)人次。93-03年惡性腫瘤患者年均增長(zhǎng)7.08%腫瘤的綜合治療內(nèi)科治療(60年)外科治療(120年)放射治療(80年)生物治療(20年)

其他：介入治療中醫(yī)藥治療紅外線、微波、電磁熱療、冷凍心理治療腫瘤治療的主要障礙無(wú)效或復(fù)發(fā)

器官功能損害

生活質(zhì)量降低

解決方法？外科：部分腫瘤無(wú)法用外科治療生命的延長(zhǎng)以機(jī)體的毀損和生活質(zhì)量的下降為代價(jià)；屬局部治療，不能解決復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的問(wèn)題療效已近極限，難以再提高放療：治療病種有限導(dǎo)致的終身性的后遺癥對(duì)多數(shù)腫瘤只有姑息治療的效果療效難以提高，解決不了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移制約化療的難題（1）毒副反應(yīng)：（2）多藥耐藥：中醫(yī)和天然藥物中醫(yī)對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)《素問(wèn)·刺法論》指出“正氣存內(nèi)，邪不可干”

明·李中梓《醫(yī)宗必讀·積聚篇》說(shuō)：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”

惡性腫瘤的論治，應(yīng)注意祛邪中不忘扶正，扶正與祛邪結(jié)合。

中醫(yī)在腫瘤治療中的現(xiàn)狀不足之處：（1）對(duì)癥治療：效果不如西醫(yī)（2）殺傷癌細(xì)胞：效果不理想優(yōu)點(diǎn):（1）可減輕放、化療的毒副反應(yīng),療效肯定（2）對(duì)部分晚期患者可提高生活質(zhì)量（3）和西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用可提高療效，延長(zhǎng)生存期能否找到有效抗瘤的天然藥物？產(chǎn)品簡(jiǎn)況

2產(chǎn)品企業(yè)介紹2009強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合共創(chuàng)多贏金蟾生化三九醫(yī)貿(mào)產(chǎn)品歷程歷代中醫(yī)典籍的應(yīng)用記載1970年代，龍蛇羊泉湯的神奇藥引1976-81年，研制抗癌Ⅰ號(hào)（華蟾素）注射劑1982年4月華蟾素注射劑獲批上市85年華蟾素口服液、88年華蟾素片獲批上市2004年與復(fù)旦腫瘤醫(yī)院、美國(guó)Anderson腫瘤中心合作，進(jìn)行美國(guó)I-II期臨床試驗(yàn)

……產(chǎn)品基本特點(diǎn)天然

廣譜抗瘤止痛

低毒

處方組成醫(yī)典中記載其“辛涼、有小毒，能解毒消腫，殺蟲化積，破癥堅(jiān)血，行水濕，除脹定痛”。

華蟾素系列產(chǎn)品是以我國(guó)地道中藥材－中華大蟾蜍的陰干全皮為主要原料。差異：蟾衣以表皮層為主，蟾皮含表皮和真皮；蟾酥是毒腺分泌物，蟾皮還包括黏液腺、色素細(xì)胞等成分華蟾素系列產(chǎn)品品規(guī)概況華蟾素片劑

華蟾素注射液華蟾素口服液國(guó)內(nèi)獨(dú)家

生產(chǎn)國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品國(guó)家秘密保護(hù)品種國(guó)家中藥保護(hù)品種產(chǎn)品資質(zhì)華蟾素說(shuō)明書“功能主治”：解毒，消腫，止痛。用于中、晚期腫瘤，慢性乙型肝炎等癥。華蟾素對(duì)多種實(shí)體瘤有治療效果，包括：肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、大腸癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、宮頸癌、頭頸部腫瘤等.此外，還可用于緩解癌痛、惡性胸腹水、晚期癌癥、惡病質(zhì)以及轉(zhuǎn)移瘤.主治各種中晚期腫瘤功能主治

急性毒性：發(fā)現(xiàn)華蟾素用到小鼠尾靜脈的最大容量(相當(dāng)于臨床人用量的150倍)未見毒性；長(zhǎng)期毒性：觀察6個(gè)月后，病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的十三種臟器組織均未發(fā)現(xiàn)有異常改變，故提示其安全可靠毒理研究藥理及臨床研究

3華蟾素目前的學(xué)術(shù)論文為530篇，有多個(gè)在研項(xiàng)目.科研項(xiàng)目項(xiàng)目

負(fù)責(zé)人

概況國(guó)家“十五”攻關(guān)計(jì)劃課題

林洪生

提高肺癌中位生存期治療方案研究

美國(guó)Anderson腫瘤中心的I期臨床研究

Kohen劉魯明

華蟾素對(duì)肝癌、肺癌、胰腺癌的臨床療效研究國(guó)家“十一五”課題

楊宇飛

中醫(yī)綜合治療方案提高結(jié)腸癌術(shù)后根治率的國(guó)際多中心示范研究

國(guó)家“十一五”課題

凌昌全

中醫(yī)藥綜合方案預(yù)防小肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究

美國(guó)Anderson腫瘤中心的Ⅱ期臨床研究

Kohen劉魯明

華蟾素與健擇（吉西他濱）聯(lián)合用藥，研究其協(xié)同作用M.D.Anderson腫瘤中心科研項(xiàng)目2004年，美國(guó)德州大學(xué)Anderson腫瘤中心、復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院立項(xiàng)研究2006年，Ⅰ期臨床結(jié)束，發(fā)現(xiàn)使用常規(guī)劑量的8倍也未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT),部分病人獲得了腫瘤縮小及穩(wěn)定的療效。論文發(fā)表在《中國(guó)癌癥雜志》2007，17（5）2007年2月，NIH（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院）批準(zhǔn)華蟾素II期臨床研究方案華蟾素蟾毒內(nèi)酯類吲哚類生物堿蟾毒靈甾烯類蟾蜍色胺蟾蜍噻嚀二羥蟾毒二烯酸內(nèi)酯，濃度約為0.333μg/mL，抗瘤、麻醉、止痛屬于甾類強(qiáng)心苷，抗癌、強(qiáng)心、興奮呼吸殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)收縮血管，參與痛覺、睡眠和體溫等功能調(diào)節(jié)

有效成份分析華蟾蜍精

:R=H,R1=COCH3華蟾蜍他靈

:R=OH,R1=OCOCH3,R2=CH3蟾毒靈:R=H脂蟾毒配基:R=CH3,R1=H有效成份蟾毒靈分子式為C24H34O4，相對(duì)分子質(zhì)量386，屬于細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑

蟾毒靈的抗癌活性化療藥物IC50（umol/l）BEL-7402BEL-7402/5-FU5-氟尿嘧啶23.70±9.35427.60±110.50阿霉素1.30±0.312.75±0.58長(zhǎng)春新堿0.89±0.278.83±2.54奧沙利鉑7.72±3.6543.21±12.30甲氨蝶呤60.87±29.35497.25±100.41羥基喜樹堿10.09±1.3510.52±2.62蟾毒靈0.13±0.020.12±0.01國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30600814);顧偉，蟾毒靈對(duì)人肝癌多藥耐藥BEL-27402/5-FU細(xì)胞增殖活性的影響；山東醫(yī)藥，2009年，第5期人肝癌BEL-7402親本細(xì)胞、BEL-7402/5-FU細(xì)胞對(duì)不同化療藥物的IC50比較蟾毒靈僅為阿霉素濃度的1/10抗腫瘤作用機(jī)制抑制新生血管生成

抑制腫瘤增殖誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡G2/MControl0.01huachansu0.1huachansuG2/M0.5huachansu結(jié)論：華蟾素導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞靜止在G2/M期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

美國(guó)德克薩斯州立大學(xué)安德森腫瘤中心LorenzoCohen,Ph.D1、抑制腫瘤細(xì)胞增殖2、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

臨床腫瘤學(xué)雜志，2003，8(1)秦叔逵（解放軍八一醫(yī)院）

實(shí)驗(yàn)結(jié)論：1、華蟾素對(duì)人胃腺癌MGC-80-3細(xì)胞的生長(zhǎng)有顯著抑制作用2、電鏡下觀察到腫瘤細(xì)胞呈凋亡特征；3、凝膠電泳顯示腫瘤細(xì)胞的DNA呈梯狀降解；

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院林洪生教授等分別從整體、細(xì)胞、分子水平探討了華蟾素抑制腫瘤血管生成作用及其機(jī)制。結(jié)果：華蟾素通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體（VEGFR）、蛋白激酶C–有絲分裂激活蛋白激酶（PKC-MAPK）信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。華蟾素對(duì)瘤組織內(nèi)血管密度和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)影響光密度值

3、抑制腫瘤新生血管生成臨床研究——聯(lián)合放化療提高療效

62例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）療效比較

例數(shù)對(duì)照組30例，蓋諾+順鉑治療組32例,蓋諾+順鉑+華蟾素20ml治療組:59.4%;對(duì)照組:43.3%熊良庚，李琳琳等。華蟾素聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

。實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2005，19（4）

臨床研究——聯(lián)合放化療提高生存率