第五章有機(jī)藥物合成路線設(shè)計(jì)有多步反應(yīng)的藥物合成，難以一眼就看出合成路線.對(duì)同一種藥品可能存在多種不同的合成路線.不同的合成路線，會(huì)使用不同的原料和方法，合成的效率是不同的.需要對(duì)合成路線進(jìn)行設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)的方法之一是逆合成分析法（或稱反合成分析法）.這種方法是20世紀(jì)60年代后期，由E.J.Corey提出的，采用最恰當(dāng)?shù)牟呗裕辉O(shè)計(jì)合理可行的合成路線的一種邏輯思維方法。Corey的有機(jī)合成方法學(xué)獲得了1990年度的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)反合成分析法(幾個(gè)基本符號(hào)）目標(biāo)分子（targetmolecule,TM）:把待合成的化合物稱為目標(biāo)分子.逆合成分析:用（）表示逆合成分析.切斷:用符號(hào)（～）表示切斷.合成子:把想象中的切斷碎片稱合成子。合成子可以是真實(shí)的反應(yīng)中間體，也可以不是。試劑

:起合成子作用的真實(shí)分子稱試劑。

在制定一項(xiàng)有機(jī)合成計(jì)劃時(shí)，最初能得到的信息，只是目標(biāo)分子本身，即靶分子（targetmolecule）。反合成分析法，就是利用這僅有的信息，分析目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)，反向推出合成目標(biāo)分子的中間體，中間體繼續(xù)作逆合成分析，直至得到的化合物可以購(gòu)買獲得，這最后的原料則稱起始物（startingmaterial，SM）。這種思維過(guò)程正好與合成的方向相反，因此稱逆合成分析法。即：合成步驟：SM→A→B→C–D–…TM

即實(shí)際的合成路線。（合成方向）逆合成步驟：

即合成路線的設(shè)計(jì)思路。（逆合成方向）換而言之：合成：前進(jìn)，復(fù)雜化逆合成：后退，簡(jiǎn)化在符號(hào)（）的上方表示切斷的方式，如C–C（碳碳切斷），C–Z（碳雜切斷），F(xiàn)GI（官能團(tuán)轉(zhuǎn)換）等。在符號(hào)（）的下方標(biāo)出由碎片變成分子的實(shí)際反應(yīng)類型，如酰化（?；磻?yīng)），還原（還原反應(yīng)）等。下面以對(duì)氨基苯甲酸乙酯為例對(duì)逆合成分析法加以說(shuō)明。對(duì)氨基苯甲酸乙酯的逆合成分析：合成：二.反合成法基本概念（1）合成元（synthon）與合成等效劑合成元又稱“合成子”，指反合成分析中由目標(biāo)分子轉(zhuǎn)化而得到的結(jié)構(gòu)單元（切斷碎片）。合成等效劑是指與合成元相對(duì)應(yīng)的具有等同功能的真實(shí)分子。合成元與合成等效劑之間的區(qū)別如下：

目標(biāo)分子合成元合成等效劑轉(zhuǎn)化依據(jù)結(jié)論：A．合成元與合成等效劑是兩個(gè)不同的概念，但二者又相互聯(lián)系。有時(shí)，二者是同一化合物。B．合成元有4種不同的形式。分別是：①具有親電性或能接受電子的合成元。如C﹢，以a表示。②具有親核性或能給出電子的合成元。如C﹣，以d表示。③自由基合成元。以r表示。④中性分子合成元。以e表示。（2）切斷，連接和重排

A．切斷（disconnection，簡(jiǎn)稱dis）：是人為地將某化學(xué)鍵斷裂，從而將目標(biāo)分子骨架拆分為兩個(gè)或兩個(gè)以上合成碎片的一種轉(zhuǎn)化方法?！扒袛唷蓖ǔＲ苑?hào)（）表示。B．連接（connection，簡(jiǎn)稱con）：是把目標(biāo)分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚舆B接起來(lái)，使之形成新的化學(xué)鍵，獲得便于進(jìn)一步拆分的合成元的方法?！斑B接”通常以符號(hào)（）表示，如：

C．重排（rearrangement，簡(jiǎn)稱rearr）：是按重排反應(yīng)的反方向?qū)⒛繕?biāo)分子拆開(kāi)或重新組裝，以簡(jiǎn)化目標(biāo)分子的方法。通常以符號(hào)（）表示，如：（3）官能團(tuán)轉(zhuǎn)化：是在不改變目標(biāo)分子骨架的前提下變換官能團(tuán)的類型或位置，以此來(lái)簡(jiǎn)化目標(biāo)分子。一般有下面3種方式：A官能團(tuán)互換(functionalgroupinterconversion,簡(jiǎn)稱FGI)是指在反合成分析中，只涉及官能團(tuán)的變化而沒(méi)有碳骨架的改變的切斷。如B官能團(tuán)增加（functionalgroupaddition，簡(jiǎn)稱FGA）表示在切斷分析添加一個(gè)官能團(tuán)，而實(shí)際的反應(yīng)是除去這個(gè)官能團(tuán)。如：C官能團(tuán)消除（functionalgroupremoval，簡(jiǎn)稱FGR）表示在切斷分析中消除一個(gè)官能團(tuán)，而實(shí)際的反應(yīng)則是添加這個(gè)官能團(tuán)。如：官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的目的：①把目標(biāo)分子變換為一種更易合成的前體化合物或易得的原料。②經(jīng)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化把目標(biāo)分子轉(zhuǎn)變成一個(gè)更易在反合成分析中便于切斷的必要形式。③添加導(dǎo)向基（包括：活化基、鈍化基、阻斷基和保護(hù)基等），以提高化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性。逆合成分析就是通過(guò)切斷（dis）、連接（con）和重新組裝（rearr）這些骨架轉(zhuǎn)化及官能團(tuán)的轉(zhuǎn)變而實(shí)現(xiàn)的。（4）反合成元（retron）反合成元是反合成分析中進(jìn)行某一轉(zhuǎn)化所必需的結(jié)構(gòu)單元（碎片）。Diels-Alder反應(yīng)的反合成元。Robinson成環(huán)反應(yīng)的反合成元。分別是：（5）合成樹(shù)

重復(fù)和交替使用逆合成分析法即可推導(dǎo)出起始原料。結(jié)構(gòu)復(fù)雜的目標(biāo)分子則需要多步轉(zhuǎn)化和不止一條的反合成路線才能得到起始原料。分子越復(fù)雜，可能的反合成路線就越多，推導(dǎo)出的路線圖像就如一棵倒長(zhǎng)的數(shù)，該反合成路線圖像則稱合成樹(shù)。三、反合成分析中的切斷技巧1．優(yōu)先考慮骨架的形成有機(jī)化合物是由骨架、官能團(tuán)和立體構(gòu)型三部分組成的。骨架的形成和官能團(tuán)的引入是合成路線設(shè)計(jì)的兩個(gè)基本過(guò)程，相對(duì)而言骨架的形成又是合成路線設(shè)計(jì)的核心。骨架的形成又離不開(kāi)官能團(tuán)的作用，因?yàn)镃–C鍵形成的位置就是官能團(tuán)所在或受官能團(tuán)影響的部位。要形成碳–碳鍵，前體分子中要有成鍵反應(yīng)所需要的官能團(tuán)。例如：–CHO基和α–H就是合成目標(biāo)分子必備的官能團(tuán)。2．優(yōu)先在雜原子處切斷連接雜原子（O、N、S…）的化學(xué)鍵往往不穩(wěn)定，而且在合成過(guò)程中容易再連接，故切斷雜原子鍵有利于合成路線的設(shè)計(jì)。例如：例1．例2．

3.嘗試從不同的部位將分子切斷若目標(biāo)分子有著不同的拆開(kāi)部位，必須嘗試在不同的部位將分子切斷，以便從中選出最合理的合成路線。例如：顯然，路線b較短，也更合理。例2．4．添加輔助官能團(tuán)后再切斷若目標(biāo)分子直接切斷比較困難，可在目標(biāo)分子中某一部位添加某種官能團(tuán)，使切斷容易進(jìn)行添加官能團(tuán)時(shí)應(yīng)確認(rèn)它易被除去，否則不能添加。例1．分析：Ph合成：

Ph例2．分析：

合成：

5將目標(biāo)分子回推到適當(dāng)階段再切斷

若目標(biāo)分子找不到直接切斷的方式，可考慮將目標(biāo)分子經(jīng)官能團(tuán)互換、重排等方式回推到某種替代目標(biāo)分子（即變回到它的前體）后再切斷。例如：分析：合成：6．利用分子的對(duì)稱性

有些目標(biāo)分子包含和隱含著對(duì)稱結(jié)構(gòu)，可利用這種結(jié)構(gòu)上的對(duì)稱性簡(jiǎn)化合成路線。例1．分析：可將兩個(gè)對(duì)稱結(jié)構(gòu)同時(shí)切斷。合成：例2．分析：目標(biāo)分子存在潛在的對(duì)稱性，即一個(gè)對(duì)稱的炔烴。合成：四、單基團(tuán)C–C切斷C–C切斷將有機(jī)藥物分子骨架拆分成碎片，分子中–OH、-CO-和–COOH若為母體官能團(tuán)，則是切斷分析的著眼點(diǎn)。其它的官能團(tuán)，如X、–O–、–SH、縮醛（酮）、–NH2、-COOR、-CONH2等均能夠由它們衍生制取。而–OH、-CO-和COOH還可通過(guò)氧化還原反應(yīng)（即FGI）相互轉(zhuǎn)化。1．醇及其衍生物的單基團(tuán)切斷（1）1,1–C–C切斷1,1–C–C切斷是指與官能團(tuán)相連的碳（1位）進(jìn)行C–C切斷。TM1合成：TM2合成：TM3合成：TM4合成：由上述例子可知，醇類化合物的1,1–C–C切斷的起始原料是醛、酮和格氏試劑或烷基鋰。TM5合成：a法切斷得格氏試劑和對(duì)稱酮，b法切斷得羧酸酯和2分子格氏試劑。顯然b法合成路線較短。（2）1,2–C–C切斷是指與官能團(tuán)相連碳的鄰位進(jìn)行的C–C切斷TM6合成：TM7TM7先將羧基轉(zhuǎn)換為醇，再作1,2–C–C切斷，這里把羧酸看作醇的衍生物。合成：TM8TM8是烯烴，可回推到醇，然后按醇的切斷方式作進(jìn)一步的切斷。合成：TM9具有較復(fù)雜骨架的目標(biāo)分子TM9，可進(jìn)行重復(fù)切斷。合成：總結(jié)：我們可將RCOOH、RCHO、RCORˊ看作醇的氧化物。把RX、ROR′、RCN看作醇的取代物。當(dāng)需要對(duì)這些化合物作合成設(shè)計(jì)時(shí)，可先將官能團(tuán)轉(zhuǎn)換成醇，再設(shè)法對(duì)醇進(jìn)行C–C切斷分析。2．胺的切斷胺的合成較為獨(dú)特，常見(jiàn)的制備方法有：（1）氨與鹵代烴的反應(yīng)：反應(yīng)：特例：A．分子內(nèi)成鹽氨基酸以內(nèi)鹽的形式存在，氮上不能進(jìn)一步烴基化。B．位阻叔胺位阻大，不易烴化形成季銨鹽。（2）胺與酰鹵反應(yīng)（3）胺與酮反應(yīng)（4）羥胺與酮反應(yīng)（5）伯胺的制備TM10合成：TM10TM10TM11合成：TM113．羧酸的合成羧酸的合成除先回推到醇再進(jìn)行切斷的路線（屬功能基轉(zhuǎn)換）外。還有兩種方法：一種是RMgBr與CO2反應(yīng)。另一種用丙二酸二乙酯與鹵代烴反應(yīng)制備羧酸（屬于C–C切斷）。TM12合成：TM12習(xí)題布洛芬是常用的抗炎藥物，其工業(yè)化合成路線中利用了Darzens反應(yīng)，試對(duì)其作切斷分析。鹽酸達(dá)羅克寧是一種局麻醉劑，它含有Mannich反應(yīng)，試為其設(shè)計(jì)一條合成路線。試對(duì)催眠藥異戊巴比妥作切斷分析。五、雙官能團(tuán)化合物的切斷雙官能團(tuán)化合物是指在同一目標(biāo)分子的碳架上含有兩個(gè)官能團(tuán)。主要包括1,2–、1,3–、1,4–、1,5–和1,6–雙官能團(tuán)化合物。根據(jù)官能團(tuán)的種類和相互關(guān)系的不同，采用碳碳切斷和官能團(tuán)互換的方式進(jìn)行切斷分析。其相當(dāng)一部分的切斷是利用羰基化合物的縮合反應(yīng)。1．1,3–二官能團(tuán)化合物（1）β–羥基羰基化合物β–羥基羰基化合物可由醇醛（酮）縮合反應(yīng)(Aldolreaction)得到。TM14合成：TM15合成：

TM16醛比酮進(jìn)行Wittig反應(yīng)的活性高，可進(jìn)行選擇性生成烯烴的反應(yīng)。把中間體產(chǎn)物Ⅰ作為羥醛的氧化產(chǎn)物由二分子異丙醛縮合產(chǎn)生。合成：（2）α,β–不飽和羰化合物α,β–不飽和羰化合物可由β–羥基醛（酮）脫水制得：內(nèi)酯也可進(jìn)行類似的縮合反應(yīng)，例如：TM17TM17為Doener縮合產(chǎn)物。

合成：TM18合成：TM19a法中的縮合反應(yīng)不易控制b法則利用了自身縮合反應(yīng)，能順利進(jìn)行。合成：

（3）β–二羰基化合物

Claisen縮合反應(yīng)是制備β–二羰基化合物的重要反應(yīng)。Claisen縮合的主要類型有：Claisen酯縮合、酯酮縮合、酯腈縮合等。根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)，β–二羰基化合物的切斷分析可表示如下：

TM20合成：TM21合成：TM22TM22屬Claisen交叉酯縮合反應(yīng)。

合成：

2．1,5–二官能團(tuán)化合物

典型的1,5–二羰基化合物可用羰基的α–碳負(fù)離子對(duì)α,β–不飽和羰基化合物的Michael加成反應(yīng)制備。1,5–二羰基化合物的切斷方式如下：羰基α–碳負(fù)離子的等價(jià)物可以是β–二羰基化合物或者醛、酮的烯胺衍生物。

TM24由于中間體Ⅰ（亞甲基酮）穩(wěn)定性差，需要在反應(yīng)時(shí)制出。故亞甲基酮可用Mannich堿的季銨鹽代替。Mannich堿的季銨鹽可在Micheal反應(yīng)條件下釋放出α,β–不飽和羰基化合物。合成：B法合成：在b法中，環(huán)己酮作亞甲基化合物活性較低，需要借助烯胺活化。

TM25由于a法得到的α,β–不飽和羰基化合物可由兩分子丙酮縮合制得，方法易于制備。所以選擇a路線更合理。合成：TM26合成：

TM27對(duì)雙環(huán)化合物TM27，可先切斷α,β–不飽和鍵使成單環(huán)，再根據(jù)羰基的相互關(guān)系進(jìn)行C–C切斷。合成：3．1,2–二官能團(tuán)化合物1,3–和1,5–二官能團(tuán)化合物的制備利用了羰基化合物的正常極性.1,2–和1,4–二官能團(tuán)化合物的制備通常需要進(jìn)行羰基的極性顛倒.或采用引入官能團(tuán)的方法來(lái)制備。（1）利用酰基負(fù)離子等價(jià)物TM28把乙炔負(fù)離子作為乙?；?fù)離子的等價(jià)物是因?yàn)椋汉铣桑篢M29合成：TM30利用CNˉ使苯甲醛發(fā)生極性顛倒。本反應(yīng)稱安息香縮合反應(yīng)。

合成：（2）利用烯烴作原料烯烴雙官能團(tuán)化可制得1,2–二官能團(tuán)化合物.而烯烴可由醇、鹵代烴的消除反應(yīng)，或從Wittig反應(yīng)制?。禾继茧p鍵可引入–OH，鹵素及其它取代基，例如：TM31合成：(3)向羰基化合物α位引入官能團(tuán)羰基的α位可進(jìn)行鹵代及氧化反應(yīng)，例如：TM32合成：（4）利用自由基反應(yīng)

嚬哪醇還原的歷程如下：對(duì)稱1,2–二醇類化合物可按如下方法拆開(kāi)：TM33合成：4．1,4–二官能團(tuán)化合物

1,4–二羰基化合物有以下兩種切斷方式：反常親電合成子反常親核合成子γ–羥基酮，則可以使用取代的環(huán)氧乙烷作為原料，其切斷方法是：而1,4–二羥基化合物，則通過(guò)添加三鍵互相關(guān)聯(lián)：

（1）利用反常親電合成子TM35為避免Derzens反應(yīng)的發(fā)生，采用酮的烯胺或β–酮酯作為環(huán)己酮負(fù)碳離子的等價(jià)物。

合成：（2）利用反常親核合成子–CNˉ和ˉC≡CH可以作為?；?fù)離子的等價(jià)物。此外還有RCH2NO2，因?yàn)橄趸衔锟梢赞D(zhuǎn)化為羰基化合物：TM36合成：（3）利用FGA添加三鍵

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