臨床研究設(shè)計(jì)類型

主講：胡利人兩大類：

◆觀察性研究：描述性研究病例對(duì)照研究隊(duì)列研究

◆實(shí)驗(yàn)性研究：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）前后對(duì)照實(shí)驗(yàn)交叉對(duì)照實(shí)驗(yàn)基本原則：

◆隨機(jī)

◆對(duì)照

◆盲法

◆重復(fù)

注意問題：◆保證研究對(duì)象的代表性◆保證組間的可比性◆測(cè)量規(guī)范化◆避免偏倚病例對(duì)照研究(case-controlstudy)

FDA（美國(guó)食品藥品管理局）耶魯大學(xué)PPA（苯丙醇氨）HS（出血性中風(fēng)）感冒、減肥

FDA委托耶魯大學(xué)RalphIHorwitz大夫等學(xué)者進(jìn)行了為期5年的流行病學(xué)調(diào)查。2000年10月，Horwitz大夫等發(fā)表了題為“苯丙醇氨與出血性中風(fēng)相關(guān)性：出血性中風(fēng)項(xiàng)目的結(jié)題報(bào)告”方法：1∶2配比的病例對(duì)照研究

病例為1994年12月到1999年7月期間美國(guó)Connecticut州/Massachusetts州南部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)與Ohio州/Kentuky州北部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)的醫(yī)院和康復(fù)院(tertiarycarehospital)的全部HS病例,潛在合格的出血性中風(fēng)患者共1714名,由于各種原因?qū)嶋H被納入研究的對(duì)象共有702人;未被納入的對(duì)象1012名,其中包括了389名腦中風(fēng)后30天內(nèi)死亡者。

主要結(jié)果:

3天內(nèi)任何方式服用PPA與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為1.49(單側(cè)95%可信區(qū)間的下限LCR=0.93，P=0.084)；3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA感冒藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為1.23(LCR=0.75，P=0.245);

3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA減肥藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為15.92(LCR=2.04，P=0.013);女性服用PPA減肥藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為16.58(LCR=2.22，P=0.011)；女性首次服用PPA感冒藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為3.31(LCR=1.05，P=0.042)。研究結(jié)論:

PPA可增加發(fā)生HS的風(fēng)險(xiǎn)。

FDA決策的依據(jù)

一、定義、分類與特性

◆定義：病例對(duì)照研究是選擇患有特定疾病的人群作為病例組，和未患這種疾病的人群作為對(duì)照組，調(diào)查兩組人群過去暴露于某種（或某些）可能危險(xiǎn)因素的比例，判斷暴露危險(xiǎn)因素是否與疾病有關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。

◆分類：

按研究目的：探索性病例對(duì)照研究驗(yàn)證性病例對(duì)照研究

按設(shè)計(jì)類型：成組匹配病例對(duì)照研究個(gè)體匹配病例對(duì)照研究

◆特性1、屬于觀察性研究方法2、設(shè)立對(duì)照3、觀察方向由“果”至“因”4、難以證實(shí)因果關(guān)系二、用途

1、探索疾病的可能危險(xiǎn)因素

2、用于藥物有害作用的研究3、探討影響疾病的預(yù)后因素4、評(píng)價(jià)某種疫苗在現(xiàn)場(chǎng)使用中的流行病學(xué)效果三、設(shè)計(jì)與實(shí)施（一）確定研究目的，提出研究假設(shè)（二）病例的選擇

統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定人口特征和外部特征?！魜碓矗?/p>

醫(yī)院病例

社區(qū)人群病例

隊(duì)列內(nèi)病例◆類型：

新發(fā)病例

現(xiàn)患病例

死亡病例（三）對(duì)照的選擇

采用與病例相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確排除的非患者作為對(duì)照，并依照病例的人口學(xué)特征和外部特征的相同要求選擇對(duì)照。

醫(yī)院病例或門診病人

一般人口、

鄰居、同事、親屬

防止配比過度(over-matching)（四）樣本含量估計(jì)（五）暴露因素的確定與資料收集

◆暴露因素的確定：與目的有關(guān)的變量絕不可少，且盡量分解、分細(xì)。每項(xiàng)變量有明確的規(guī)定，盡可能采用國(guó)內(nèi)外統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)?！糍Y料的收集：主要以現(xiàn)場(chǎng)詢問的方式進(jìn)行，應(yīng)有專門設(shè)計(jì)的調(diào)查表，要求病例組與對(duì)照組均使用同一調(diào)查表。盡可能選擇客觀指標(biāo)。調(diào)查人員應(yīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，對(duì)待病例組和對(duì)照組均應(yīng)同樣認(rèn)真，以同樣的方式詢問。（六）資料分析◆成組資料分析1、資料整理

2、統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)

檢驗(yàn)病例組和對(duì)照組的暴露率的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即a/(a+c)和b/(b+d)的比較。用以下公式

3、計(jì)算暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度

采用比值比(oddsratio,OR)來估計(jì)。比值(odds)是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。病例組的比值=

對(duì)照組的比值=

4、計(jì)算OR的可信區(qū)間◆1:1配比病例對(duì)照研究資料分析

1、資料整理

2、統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)3、計(jì)算比值比OR

4、計(jì)算比值比的可信區(qū)間四、常見偏倚及控制

1、選擇偏倚(selectionbias)由于選擇研究對(duì)象的方法有問題或缺點(diǎn)，造成病例組和對(duì)照組缺乏均衡可比性?！舫Ｒ姷倪x擇偏倚

入院率偏倚(admissionratebias)

存活病例偏倚(prevalence-incidencebias)

檢出癥候偏倚(detectionsignalbias)

無應(yīng)答偏倚(non-respondentbias）

◆選擇偏倚的控制

隨機(jī)抽樣保證病例和對(duì)照的代表性。

設(shè)立對(duì)照兩個(gè)或多個(gè)對(duì)照。

嚴(yán)格診斷標(biāo)準(zhǔn)明確入組和排除標(biāo)準(zhǔn)。

提高應(yīng)答率

2、信息偏倚(informationbias)

是收集資料階段由于觀察和測(cè)量暴露或結(jié)局的方法上有缺陷，使各比較組所獲得的信息產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。◆常見的信息偏倚

暴露懷疑偏倚(exposuresuspicionbias)

回憶偏倚(recallbias)

◆信息偏倚的控制

采用盲法收集資料

收集客觀指標(biāo)的資料

廣泛收集各種資料

保證研究人員的科學(xué)態(tài)度

3、混雜偏倚(confoundingbias)

由于一個(gè)或多個(gè)既與疾病有關(guān)，又與暴露因素有關(guān)的外部因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與該病的聯(lián)系?！艨刂?/p>

限制(restriction)

配比(matching)

分層(stratification)

多因素分析(multivariateanalysis)隊(duì)列研究Cohortstudy實(shí)例目的：驗(yàn)證吸煙在肺癌發(fā)病中的作用方法：1951年，用信函調(diào)查了3萬多名男性英國(guó)醫(yī)師的吸煙情況，1956年時(shí)調(diào)查這些醫(yī)師的死亡情況。結(jié)果：不吸煙者每千人年肺癌死亡率為0.07,輕度吸煙者為0.47,中度吸煙者為0.86,重度吸煙者為1.66。分別為不吸煙者的6.7,12.3和23.7倍。表明吸煙可以增加肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。一、定義、分類與特性◆定義：是選定暴露和未暴露于某因素的兩種人群，追蹤其各自發(fā)病的結(jié)局，比較兩者發(fā)病結(jié)局的差異，從而判斷暴露因素與發(fā)病有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。

隊(duì)列研究的結(jié)構(gòu)模式◆種類

前瞻性隊(duì)列研究

歷史性隊(duì)列研究

雙向性隊(duì)列研究

◆特性

屬于觀察性研究方法

設(shè)立對(duì)照

觀察方向由“因”至“果”

能確切證實(shí)暴露與疾病的因果關(guān)系二、用途

1、檢驗(yàn)病因假設(shè)2、描述疾病的自然史3、評(píng)價(jià)自發(fā)的預(yù)防效果

三、設(shè)計(jì)與實(shí)施

（一）確定研究目的（二）暴露組的選擇

職業(yè)人群

特殊暴露人群

一般居民

有組織的人群團(tuán)體（三）對(duì)照組的選擇

內(nèi)對(duì)照按人群內(nèi)部的暴露情況分為暴露組和非暴露組。

外對(duì)照特設(shè)對(duì)照、總?cè)丝趯?duì)照。

多重對(duì)照一個(gè)暴露組多個(gè)對(duì)照組，或多個(gè)不同水平的暴露組與一個(gè)或多個(gè)對(duì)照組進(jìn)行多重比較。

（四）樣本含量估計(jì)（五）基線資料收集

收集一般人口學(xué)資料

查閱記錄和檔案：職業(yè)史、暴露水平和劑量

詢問調(diào)查研究對(duì)象或知情人

醫(yī)學(xué)檢查或檢驗(yàn)以收集客觀資料

收集家庭、居住、工作、區(qū)域環(huán)境等環(huán)境資料（六）隨訪

結(jié)局：是觀察人群中出現(xiàn)的預(yù)期的結(jié)果事件。結(jié)局的確定應(yīng)按國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)一的疾病標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。

觀察終點(diǎn)：研究對(duì)象出現(xiàn)了預(yù)期結(jié)局（出現(xiàn)研究疾病、因該病死亡或進(jìn)到某水平的檢查指標(biāo)）則將不再對(duì)其進(jìn)行隨訪，即達(dá)到了觀察終點(diǎn)(endpoint)。

終止時(shí)間：指全部觀察工作的截止時(shí)間。（七）資料分析◆率的計(jì)算

累積發(fā)病率(cumulativeincidence)

累積發(fā)病率

發(fā)病密度(incidencedensity)以人時(shí)數(shù)代替人數(shù)來計(jì)算的發(fā)病率稱發(fā)病密度。人時(shí)常用單位為人年。◆暴露人年的計(jì)算

大樣本人群暴露人年的計(jì)算其原則是從觀察對(duì)象中剔除死亡、遷移及失去聯(lián)系的人數(shù)，補(bǔ)充新加入的人數(shù)來折算人年?？梢杂媚昴?2月31日的人數(shù)為終點(diǎn)及起點(diǎn)計(jì)算。

小樣本直接計(jì)算人年

壽命表法計(jì)算暴露人年◆率的差異統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)當(dāng)觀察樣本量較大，發(fā)病率較高時(shí)，可用u檢驗(yàn)。

u=如果發(fā)病率比較低，則使用二項(xiàng)分布或Poisson分布檢驗(yàn)?！粲?jì)算暴露與發(fā)病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度

相對(duì)危險(xiǎn)度(relativerisk,RR)

歸因危險(xiǎn)度(attributiverisk,AR)

歸因危險(xiǎn)度百分比(attributiveriskpercent,AR%)

人群歸因危險(xiǎn)度(populationattributiverisk,

PAR)

人群歸因危險(xiǎn)度百分比(populationattributiveriskpercent,PAR%)相對(duì)危險(xiǎn)度RR（relativerisk）

意義暴露組發(fā)病或死亡的危險(xiǎn)是非暴露組的多少倍RR值越大，暴露的效應(yīng)越大，暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大

Ie：暴露組率Io：非暴露組率意義

吸煙者因肺癌死亡的危險(xiǎn)是非吸煙者的10.7倍吸煙者因心血管疾病死亡的危險(xiǎn)是非吸煙者的1.7倍吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR疾病吸煙者非吸煙者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10萬人年）RR與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度RR關(guān)聯(lián)強(qiáng)度0.9~1.01.0~1.1無0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9強(qiáng)＜0.110~很強(qiáng)lnRR的95%CI

RR95%CI反自然對(duì)數(shù)即為