冠心病、糖尿病等高

危人群血脂治療策略

湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科王鐘林主要內(nèi)容冠心病的整體防治〔他汀在其中的地位〕LDL-C降低的目標(biāo)或幅度降脂觀念的漸變糖尿病降脂治療考慮應(yīng)用較大劑量辛伐他汀的必要性和平安性一、防止病變發(fā)生或進(jìn)展AS是一多危險(xiǎn)因素所致的慢性、進(jìn)展性病變四大主要危險(xiǎn)因素：吸煙、血脂異常、高血壓和糖尿病血脂異常〔尤其是膽固醇升高〕是最為重要的危險(xiǎn)因素根底與臨床研究證實(shí)：防止AS，降脂最重要GouldALetal.Circulation.1998;97:946-952.降低膽固醇的臨床益處38個(gè)臨床研究的meta-分析證實(shí)總膽固醇每下降10%CHD死亡危險(xiǎn)下降達(dá)15%(P<0.001)總死亡率下降達(dá)11%(P<0.001)所有的治療形式下降是是相似的降低膽固醇不增加非冠心病死亡

LDL-C降低幅度與心臟事件減少〔%〕

58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)〔治療者76359；撫慰者71962〕

LawMR.BMJ,2003;326:1423)LDL-C降低(mmol/l)試驗(yàn)時(shí)間02-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.026現(xiàn)有的他汀類研究結(jié)果說明他汀類的臨床獲益與服藥時(shí)間相關(guān)治療時(shí)間越長,獲益越大LDL-C降低幅度越大,獲益越明顯LDL-C降低≥1.5mmol/l,獲益最明顯相當(dāng)于服用他汀后LDL-C降低40%.2003年4月

FDA

舒降之40mg

作為冠心病和冠心病高?；颊叩钠鹗紕┝垦綖槟繕?biāo)易損病人為目標(biāo)降脂治療觀念的漸變?nèi)巳褐泻Y選需治療的血脂水平只有血脂水平高于正常者獲益從小劑量開始調(diào)整目標(biāo)是“正常〞水平有流行病學(xué)和觀察資料為根底心血管高危人群血脂基線低者也能獲益從臨床試驗(yàn)證實(shí)的劑量開始目標(biāo)是繼續(xù)維持治療以隨機(jī)臨床試驗(yàn)證據(jù)作為根底二、緩解病癥或防止事件

〔1.冠心病的根底治療措施〕解除狹窄斑塊消退：他汀類；鈣拮抗劑；ACEI？穩(wěn)定斑塊：他汀類；ACEI？機(jī)械作用：冠脈介入治療緩解痙攣直接解痙：硝酸酯類；鈣拮抗劑間接解痙：他汀類〔改善冠脈內(nèi)皮功能〕辛伐他汀治療12個(gè)月血管內(nèi)超聲研究40例冠心病患者82.5%曾接受PCI舒降之40mg/d,治療12個(gè)月(2例未達(dá)標(biāo)增至80mg/d)LDL-C降低>42.6%冠脈內(nèi)超聲檢測斑塊體積JensenLO,etal.AHA2003辛伐他汀減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積

〔IVUS測定〕Coronaryplaquevolume(mm3)Jensenl.etalAbstractAHA2003Simvastatin40mg12monthsBaselineDiet3months504030**p<0.01vs.baseline二、緩解病癥或防止事件

〔2.抗栓、抗心缺血治療措施〕抗血栓形成抗血小板：阿司匹林；ADP受體抑制劑；他汀類；GPIIb/IIIa拮抗劑抗凝：肝素；華法令；直接凝血酶抑制劑；他汀類心肌缺血、缺氧老三類藥〔硝酸酯類、?阻滯劑和鈣拮抗劑〕新三類藥〔他汀類、曲美他嗪、ACEI？〕三、防范與減輕事件后果盡早明確診斷〔胸痛中心建立〕盡早冠脈介入治療〔建立綠色通道〕盡早溶栓治療阿司匹林?阻滯劑他汀類ACEI最新結(jié)果:PROVE-IT4162例急性冠脈綜合征患者不同他汀治療24個(gè)月LDL-C降至62mg/dl或95mg/dl(分別降低42%和10%)前者較后者一級(jí)終點(diǎn)降低16%;總死亡危險(xiǎn)性降低28%NENGJMed2004;April8四、穩(wěn)定易損心肌防治心室重構(gòu)：ACEI；他汀類防治心衰：ACEI；?阻滯劑；他汀類防治心律失常：ICD；胺碘酮；?阻滯劑；他汀類他汀類抗心律失常的可能機(jī)制延緩斑塊進(jìn)展或促進(jìn)斑塊消退穩(wěn)定斑塊改善冠脈內(nèi)皮功能,減輕心肌缺血抗氧化作用,減少氧自由基對(duì)心肌損傷改善對(duì)心臟植物神經(jīng)控制功能他汀益處與基線LDL-C濃度LDL-C濃度越高他汀獲益越大？他汀獲益與基線LDL-C無關(guān)？基線LDL-C低他汀亦可獲益？*LDL-C基線水平(mmol/l)*<2.6(n=3421)2.6<3.4(n=7068)3.4(n=10,047)21.0%16.4%24.7%18.9%26.9%21.6%0102030患者百分比%安慰劑(n=10,267)舒降之

(n=10,269)HPS:不同LDL基線水平患者的5年主要血管事件舒降之40mg的益處與基線血脂水平無關(guān)？LDL基線水平低(<2.6mmol/l)者舒降之40mg也獲益.2003歐洲高血壓指南的降脂治療的建議

首次將LDL-C/TC的降幅作為治療目標(biāo)二級(jí)預(yù)防：對(duì)象為冠心病、外周動(dòng)脈疾病、缺血性腦卒中、>50歲糖尿病或>10年病史起始值:TC>3.5mmol/L,他汀類降脂治療目標(biāo)值(1):TC降30%;LDL-C降40%目標(biāo)值(2):TC：4.0mmol/L;LDL-C：2.0mmol/LJHypertension,2003,21:1011.述評(píng)：膽固醇達(dá)標(biāo)，提法在先，較為普及，已被大多數(shù)人接受。膽固醇降低百分比，似有較多的科學(xué)證據(jù)，且有其合理性。兩個(gè)達(dá)標(biāo)都可考慮？LDL-C>2.6者,用目標(biāo)值;LDL-C<2.6者,用降低百分比。2001年發(fā)表的ATPIII將糖尿病視為CHD等危癥糖尿病作為冠心病等危癥10年內(nèi)患CHD危險(xiǎn)20%患CHD后死亡率高 心肌梗死急性期死亡率高 心肌梗死后死亡率高糖尿病常見的血脂異常脂蛋白結(jié)構(gòu)和大小變化〔小而密LDL〕脂代謝相關(guān)酶活性改變〔LPL、HL〕膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙載脂蛋白糖化脂蛋白氧化Lp(a)升高和修飾。英國前瞻性糖尿病研究〔UKPDS〕1977－19912693例2型糖尿病，無動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性疾病，年齡25－65歲，空腹血糖＞7mmol/L。所有資料齊全，追蹤觀察8年〔中位時(shí)間〕。每3個(gè)月臨床隨訪一次。觀察終點(diǎn)：冠心病〔致死性或非致死性心肌梗死或臨床心絞痛伴心電圖異?！?；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。冠心病風(fēng)險(xiǎn)比估算LDL-C1mmol/L1.57(1.37-1.79)HDL-C0.1mmol/L0.15(0.08-0.22)SBP10mmHg1.15(1.08-1.23)HbA1C1%1.11〔1.02-1.20)LDL-C濃度是糖尿病者冠心病的最強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)StrongHeartStudy對(duì)4549位受試者〔包括2034例糖尿病患者〕進(jìn)行評(píng)估：LDL-C10mg/dL，冠心病危險(xiǎn)12%。HDL-C10mg/dL，冠心病危險(xiǎn)22%。BarbaraV,etal.ArteriosclerThrambVacBiol.2000;20:830-835.AdaptedfromStamlerJetalDiabetesCare1993;16:434-444.每10,000人/年的心血管死亡率糖尿病

非糖尿病總膽固醇(mmol/L)020406080100120140<4.7>7.3160膽固醇水平低的糖尿病患者的心血管死亡危險(xiǎn)性高于膽固醇水平高的非糖尿病患者述評(píng)DM患者LDL危險(xiǎn)性更大：sLDL多，糖化LDL更易氧化。TG是冠心病的危險(xiǎn)因素，但本研究中不是獨(dú)立的。糖尿病患者冠心病的五大危險(xiǎn)因素：LDL-C，HDL-C，高血壓，高血糖，吸煙。4S研究結(jié)果4444名受試者中有202例糖尿病患者進(jìn)行回憶性亞組分析發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠降低糖尿病患者發(fā)生冠心病事件的危險(xiǎn)性達(dá)55%，較非糖尿病者更為有效。0.600.700.800.901.004S研究:糖尿病亞組總死亡率降低Py?r?l?Ketal.DiabetesCare.1997;20:614-620.存活比例隨機(jī)化后年-P=0.08-P=0.001糖尿病，辛伐他汀糖尿病，撫慰劑非糖尿病，辛伐他汀非糖尿病，撫慰劑29%43%4S: 糖尿病亞組主要冠心病事件減少Py?r?l?Ketal.DiabetesCare.1997;20:614-620.無主要冠心病事件比例隨機(jī)化后年-P=0.002-P=0.0001糖尿病，辛伐他汀糖尿病，撫慰劑非糖尿病，辛伐他汀非糖尿病，撫慰劑32%55%糖尿病血脂異常的治療控制好血糖飲食治療必要時(shí)減輕體重控制冠心病的其他危險(xiǎn)因素上述措施后血脂仍高，服用降脂藥物。糖尿病降脂治療糖尿病患者積極治療血脂異常，可明顯降低冠心病危險(xiǎn)性；治療主要是針對(duì)降低LDL-C；對(duì)于已有冠心病者治療目標(biāo)值為LDL-C＜2.6mmol/L(<100mg/dL);降脂治療首選他汀類。

亞洲人是否需要較大劑量他汀類？平安性如何？GOALLS研究(GettingtoAppropriateLDL-CLevelswithSimvastatin)

STATT研究〔SimvastatinTreatsAsiansToTarget〕*美國：￡2.6mmol/L(100mg/dl)歐洲：￡3.0mmol/L(115mg/dl)ChungNetal.ClinTher2001;23:858-870GarmendiaFetal.CurrMedResOpin2000;16(3):208-219.133名（亞洲人）評(píng)價(jià)舒降之20-80mg/日在療效和耐受性目的達(dá)到LDL-C推薦目標(biāo)*的病人百分比主要終點(diǎn)多中心、逐步加量直至治療達(dá)標(biāo)的開放研究研究設(shè)計(jì)既往有冠心病史的患者，LDL-C為115-180mg/dl，TG￡400mg/dl研究對(duì)象198名（92%非亞洲人）病例數(shù)STAATGOALLS亞洲和非亞洲患者對(duì)舒降之20-80mg

均有良好的耐受性

*10病人CK升高，8個(gè)ALT升高，但無CK>5被正常上限或ALT>3倍.#STATT中3個(gè)退出研究中的1個(gè)由于嚴(yán)重的臨床副反應(yīng)伴嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室異常而退出+病人舒降之治療36天后維高甘油三脂血癥1(1)+

1(1)#因嚴(yán)重實(shí)驗(yàn)室檢查異常退出研究0(0)

0(0)嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室檢查異常7(4)18(14)*與藥物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常15(8)21(16)實(shí)驗(yàn)室檢查異常n(%)n(%)GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAllAsian(N=133)舒降之40mg對(duì)國人的療效和平安性如何？舒降之40mg國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)

顯著降低LDL-C和TC舒降之40mg治療比20mg更顯著降低LDL-C/TC，N=84,p<0.05LDL-C的療效TC的療效李幫清胡大一等，中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2003第4期入組前40mg組和20mg組TC&LDL-C分別為6.49±0.83,6.42±0.92;3.74±0.72,3.63±0.70舒降之40mg國內(nèi)經(jīng)驗(yàn):

進(jìn)一步提高達(dá)標(biāo)率Zocor40mg比20mg進(jìn)一步提高達(dá)標(biāo)率，N=84*P<0.05李幫清胡大一等，中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2003第4期舒降之40mg國內(nèi)經(jīng)驗(yàn):具有良好的平安性5(11.9%）4(9.5%)ALT6(14.3%)4(9.5%)CK3(7.1%)3(7.1%)胃腸道反應(yīng)3(7.1%)3(7.1%)與用藥不相干的肌痛（CK未超過上限）舒降之40mg舒降之20mg李幫清胡大一等，中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2003第4期舒降之40mg與20mg均有良好的平安性*兩組未見伴有CK升高的肌痛，無CK與ALT升高2倍的病例舒降之40mg國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)

2周顯著降低LDL-C和TC*P=0.02**P=0.04LiJian-Junetal,ClinCardiol,2003,inpressing***N=42本院經(jīng)驗(yàn)：

病例選擇急性冠脈綜合征患者95例不穩(wěn)定型心絞痛57急性心肌梗死38病例分組

對(duì)照組：26例舒降之20mg/d：37例舒降之40mg/d：32例〔治療2周后復(fù)查〕

性別、年齡特點(diǎn)分組男/女年齡〔歲〕對(duì)照組19/864.5±8.6舒降之20mg/d28/1163.2±10.9舒降之40mg/d26/564.1±9.5血脂的變化〔一〕分組TC治療前TC治療后LDL-C治療前LDL-C治療后對(duì)照組4.52±0.82

4.66±1.272.66±0.682.82±0.78舒降之20mg/d5.16±1.424.52±1.503.11±1.142.66±1.33舒降之40mg/d4.99±1.233.87±.662.85±0.902.09±0.82.血脂的變化〔二〕分組TG治療前TG治療后HDL-C治療前HDL-C治療后對(duì)照組1.90±1.841.69±0.921.19±0.361.37±0.92舒降之20mg/d1.80