清洗驗證簡介涉及的主題清洗驗證的簡介驗證vs確認清洗驗證的前提條件最初的評估階段清洗劑的使用產(chǎn)品矩陣接受限度的計算目測潔凈，枯燥與無嗅樣品的采集變更控制&回憶清洗驗證簡介“清洗驗證是用書面證據(jù)證明批準的清洗規(guī)程可以對設備進行有效的清洗并使清洗后的設備適用于產(chǎn)品的制造或包裝〞

王寶藝清洗驗證的要求GMP的要求以防止交叉污染良好的商業(yè)習慣公司政策的要求:

“必須對被確認為對產(chǎn)品質(zhì)量具有影響的清洗規(guī)程進行驗證〞中國法規(guī)部門的要求王寶藝驗證vs確認清洗確認=

“在個別情況下證明某個清洗操作可以符合事先設定的接受標準的過程〞

清洗確認可以在以下情況下使用(例如):新產(chǎn)品引入臨床試制樣品的制造清洗規(guī)程的開發(fā)制造頻率極低的產(chǎn)品日常使用的清洗規(guī)程必須經(jīng)過驗證王寶藝清洗不充分的風險/

污染患者/顧客的平安客戶投訴外部法規(guī)的指責內(nèi)部審計官的指責王寶藝對于非藥用產(chǎn)品:法規(guī)關于清洗驗證的要求相對較低通常來講不會對顧客造成嚴重的傷害但是–仍然存在顧客投訴的鳳險清洗規(guī)程仍然需要進行驗證，但是清洗驗證的接受限度可以根據(jù)正規(guī)的危害&風險分析的結果進行設定側重于可能影響感官的產(chǎn)品污染以及可能的微生物對產(chǎn)品造成的破壞王寶藝清洗驗證的前提條件王寶藝清洗驗證的前提條件健康&平安

-對于所有的產(chǎn)品及清洗劑是否具有相應的健康與平安數(shù)據(jù)?

-是否對清洗操作進行了評估設備&設施的設計

-設計是否易于清洗與檢查

-是否對自動系統(tǒng)進行了確認(e.g.在線清洗系統(tǒng))清洗規(guī)程的開發(fā)

-清洗規(guī)程是否全面，一致，詳盡，準確并且經(jīng)過批準-是否認期對清洗規(guī)程進行回憶？王寶藝最初的評估階段應盡早準備清洗驗證主方案并批準必須確定清洗驗證的范圍與目的并書面進行記錄考慮所需要進行清洗驗證的水平開始最初的數(shù)據(jù)收集王寶藝設備的評估王寶藝設備的評估將設備/部件按下述情況進行分類:接觸產(chǎn)品-應該在清洗驗證中進行確認不接觸產(chǎn)品-一般無需在清洗驗證中進行確認偶爾接觸產(chǎn)品–應該在清洗驗證確認該類設備/部件為“目測潔凈，枯燥并且無嗅〞.

關于是否某個產(chǎn)品/部件是否包含在清洗驗證中應該在理論依據(jù)的章節(jié)進行書面的記錄。王寶藝設備的評估將產(chǎn)品接觸及偶爾接觸產(chǎn)品的設備/部件按下述方式分類:一次性使用,

一次性使用的部件(e.g.小桶的襯墊,某些過濾器)某個產(chǎn)品專用

部件(e.g.壓片機的沖子，震蕩篩的篩網(wǎng))多個產(chǎn)品公用的部件每個部件的分類必須注明原因并進行詳細的記錄王寶藝產(chǎn)品的評估王寶藝產(chǎn)品的評估對所有相關的產(chǎn)品獲得如下的信息:活性成分批量標準日劑量毒性溶解性生產(chǎn)量暴露劑量王寶藝產(chǎn)品的評估產(chǎn)品的輔料是否對清洗規(guī)程產(chǎn)生不利的影響?阻止設備外表變濕粘在設備外表顏色，香味或其他氣味不溶解王寶藝清洗規(guī)程的評估王寶藝清洗規(guī)程的評估是否包括了所有的設備/清洗操作?清洗操作是手動還是自動的(是否具有在線清洗系統(tǒng))?清洗規(guī)程是否足夠詳細以便可以進行持續(xù)一致的操作？是否規(guī)定了枯燥的方法以及枯燥方法是否正確?標準操作規(guī)程是否規(guī)定了需要檢查與記錄的信息?清洗規(guī)程是否包括了狀態(tài)標識的要求?是否詳細描述了在完成檢查后如何確保存儲是平安的？王寶藝清洗劑的使用如果有任何可能–不要使用清洗劑!!由于需要對清洗劑的殘留進行驗證，因此清洗劑的使用引入了復雜及潛在的問題需要完全的信息(e.g.健康與平安數(shù)據(jù)以及分析方法)以確保可以完成清洗劑殘留的驗證在某些情況下，清洗劑測定的分析方法驗證需要非常專業(yè)的知識與人力物力王寶藝清洗驗證的矩陣設計王寶藝清洗驗證的矩陣設計適用于特定的設施與設備可能會減少清洗驗證的工作進行矩陣設計需要具有公用的設備及共用的清洗方法最差條件/標記產(chǎn)品的選擇必須在“依據(jù)〞章節(jié)中進行解釋與判定王寶藝清洗驗證的矩陣設計進行選擇時需要考慮的因素(舉例)毒性劑量在清洗溶劑中的溶解性難于進行清洗接受限度產(chǎn)品含有顏色，香味或其他的味道生產(chǎn)的產(chǎn)量活性成分的濃度王寶藝標記產(chǎn)品的選擇產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量毒性溶解性已知的清洗問題顏色香味與味道產(chǎn)量A2mga3%10ug/cm3易溶無無10%A8mga6%10ug/cm3易溶無無5%A15mga8%10ug/cm3易溶無無5%B10mgb8%40ug/cm3溶解無無20%C40mgc25%50ug/cm3溶解無無25%D20mgd10%50ug/cm3微溶有有20%D50mgd30%50ug/cm3微溶有有15%王寶藝標記產(chǎn)品選擇的依據(jù)從活性成分的毒性來講，a的毒性最大，其他依次為b,c,d.從溶解性方面來講，產(chǎn)品D20mg與D50mg屬于微溶。除產(chǎn)品D20mg與D50mg外其他均沒有的清洗問題。除產(chǎn)品D20mg與D50mg外，其他產(chǎn)品均沒有顏色及氣味的問題。A15mg與D50mg為相同的活性成分中，活性成分百分含量最高的?；谏鲜隼碛葾15mg與D20mg被確定為清洗驗證的標記產(chǎn)品。王寶藝清洗驗證與接受限度.目前，法規(guī)部門沒有針對清洗驗證的接受限度給出任何明確的規(guī)定。但是，我們必須確保...清洗驗證必須是合理并且正式記錄的過程。清洗驗證必須按照確定的標準操作規(guī)程進行接受限度必須在清洗驗證開始前確定清洗驗證應適用于所有生產(chǎn)的產(chǎn)品及中國的法規(guī)要求清洗驗證的策略及接受限度需要在“依據(jù)〞章節(jié)中進行陳述〔清洗驗證的主方案〕王寶藝清洗驗證的方法–需要考慮的重點連批的長度–生產(chǎn)的時間,活性成分的總量,生產(chǎn)的批次?產(chǎn)品接觸局部與偶爾產(chǎn)品接觸局部需要確定清洗驗證進行的次數(shù)在依據(jù)中應考慮微生物測試的信息，但對于非無菌生產(chǎn)而言，微生物測試通常包含在日常的監(jiān)測。王寶藝擦拭取樣點的選擇不可能對所有的產(chǎn)品公用外表進行擦拭，因此必須確定具有代表性的擦拭取樣點。擦拭取樣點可能會因為設備的復雜程度及尺寸大小而變化擦拭取樣點必須涉及高的風險位置(eg備料,閥門,“難以清洗的位置〞)在取樣方案中使用圖表或照片以便清洗了解擦拭取樣點的位置王寶藝清洗驗證接受限度的計算王寶藝清洗驗證接受限度的計算在確定清洗驗證的接收限度時，通常需要按照如下三種方法進行判定：目測潔凈，枯燥，無嗅1/1000治療劑量10ppm按照上述方法計算后，選擇最低的限度作為清洗驗證的接受限度王寶藝目測潔凈，枯燥&無嗅限度.在每個清洗驗證的方案中都必須包括該接受限度在每次清洗完成后以及每次連批之前都必須進行檢查并對檢查結果進行記錄在考慮活性成分的同時必須同時考慮輔料及清洗劑的目測檢查目測檢查時應鬧擴地面，墻面積天花板等應該作為清洗驗證接受限度的第一個接受標準注意:在進行無嗅檢查時考慮到產(chǎn)品的平安問題王寶藝殘留限度的計算進行接受限度計算需要獲得的信息：MTDa=清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量Nb=清洗后產(chǎn)品的批量MDDb=清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量Sb=清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%w/w)公用設備接觸產(chǎn)品的外表積王寶藝殘留限度的計算確定并記錄所有相關產(chǎn)品的最小每日給藥劑量中的活性成分含量確定并記錄所有相關產(chǎn)品的最大每日給藥劑量中的活性成分含量確定并記錄所有相關產(chǎn)品的批量確定并記錄公用設備的信息確定并記錄公用設備的產(chǎn)品接觸面積確定并記錄公用設備產(chǎn)品接觸面積的總和王寶藝殘留限度的計算采取最差的條件對公用面積進行計算采用最差的條件進行計算以便于進行計算〔例如，采用最大容器的面積〕接觸面積的計算無需絕對準確進行產(chǎn)品接觸面積的計算的結果必須在正式批準的文件中記錄以便可以在清洗驗證主方案中作為參考在安裝確認中對產(chǎn)品接觸的外表積進行計算，包括計算的方法與結果。王寶藝假設〔需要在依據(jù)中進行記錄〕上批產(chǎn)品的殘留在所有的公用設備上是均勻分布的清洗前產(chǎn)品的殘留100%會轉移到隨后生產(chǎn)的第1批產(chǎn)品中清洗前產(chǎn)品的殘留在隨后生產(chǎn)的產(chǎn)品中是完全均勻分布的王寶藝殘留限度的計算產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量最小日劑量

MTD最大日劑量

MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg王寶藝千分之一殘留限度的計算按如下公式對產(chǎn)品之間的最大總體攜帶殘留限度進行計算王寶藝千分之一殘留限度的計算ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品王寶藝10ppm殘留限度的計算按如下公式對產(chǎn)品之間的最大總體攜帶殘留限度進行計算王寶藝10ppm限度的計算ABCAN/A500mg2500mgB1000mgN/A2500mgC1000mg500mgN/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品王寶藝限度的計算根據(jù)2種計算方法得出產(chǎn)品之間的最大總體攜帶限度ABCAN/A300mg267mgB1000mgN/A667mgC1000mg500mgN/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品王寶藝殘留限度的計算產(chǎn)品之間公用設備外表積產(chǎn)品名稱公用面積A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80,000cm2王寶藝殘留限度的計算按擦拭面積為100cm2，計算每個棉簽的殘留限度ABCAN/A150ug/100cm2330ug/100cm2B500ug/cm2N/A667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2N/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品王寶藝清洗驗證樣品的采集清洗驗證的樣品包括:目測潔凈、無嗅、枯燥擦拭沖洗水樣清洗完成后空白樣品的制造

最容易被接受的清洗驗證樣品采集方法是擦拭取樣王寶藝清洗驗證樣品的采集必須對測試使用的分析方法的回收率進行評估對取樣人員的培訓應該與對回收率的評估相對照某些方法與擦拭外表可能不可以同時適用(eg對布袋過濾器外表進行擦拭)應該考慮溶劑的回收率王寶藝分析測試方法在清洗驗證開始之前，分析方法必須經(jīng)過驗證并且對分析人員進行培訓。分析方法必須足夠靈敏以證明清洗驗證的樣品符合接受標準必須對分析方法及取樣方法的回收率進行測定應該對所使用的分析方法的范圍、線性、定量限、檢出限、回收率、樣品溶液及標準溶液的穩(wěn)定性進行確認。王寶藝清洗驗證的維護在清洗驗證完成之后，清洗規(guī)程需要遵循變更控制的流程及進行日常的監(jiān)控

關于產(chǎn)品，設備及規(guī)程的任何變更必須遵循變更控制流程對變更對驗證狀態(tài)的影響進行評估。評估清洗驗證是否持續(xù)地符合集團及中國法規(guī)的標準〔某些更新的要求〕對清洗驗證的回憶進行書面記錄以確認清洗操作仍然處于驗證的狀態(tài)清洗驗證回憶的頻率由各個工廠自主決定〔一般的回憶頻率為>1年或者<每3年)王寶藝清洗驗證的維護應對所有變更的累計效應進行評估對所有的產(chǎn)品矩陣進行回憶以確保信息是更新的對日常監(jiān)控的規(guī)程進行回憶，評估日常測試的結果作為清洗驗證的標記產(chǎn)品需要每年進行一次清洗驗證回憶以證明清洗規(guī)程是有效的。王寶藝關鍵的信息所有的設備，產(chǎn)品及清洗規(guī)程必須進行正規(guī)的評估、驗證、監(jiān)控與回憶。非藥品的清洗驗證的接受限度相對較低依據(jù)及數(shù)據(jù)必須正規(guī)記錄在驗證主方案中對清洗驗證的工程、依據(jù)、范圍及接受限度進行明確規(guī)定。王寶藝產(chǎn)品評估更新標記產(chǎn)品并對目前產(chǎn)品的影響進行評價重新對接受限度進行計算接受限度發(fā)生變化?進行驗證日常監(jiān)控失敗是否由于設備清洗規(guī)程引起的?對失敗情況進行調(diào)查通過接受限度?采取整改活動處于驗證狀態(tài)繼續(xù)進行日常監(jiān)控新產(chǎn)品引進否是否為新的標記產(chǎn)品否不需要進一步的行為以前清洗驗證方案的測試結果符合更新的接受限度是是否是標