王靈臺(tái)教授治療慢性肝病的經(jīng)驗(yàn)

中藥穴位涂抹法是由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光明醫(yī)院王靈泰教授開發(fā)的透皮測(cè)試儀。2001年被列為上海藥理學(xué)領(lǐng)域。2002年，初始臨床試驗(yàn)完成，現(xiàn)在它是由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局要求的臨床試驗(yàn)的一部分。該藥的研制思路與過(guò)程,給我們多方面的啟發(fā)。1病機(jī)分析,論治中以理、活之法為主肝舒貼主要治療慢性肝病引起的肋脅疼痛。脅痛多見(jiàn)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的急慢性肝炎、急慢性膽囊炎等病,而以慢性肝病最為多見(jiàn)。脅痛一癥,自《內(nèi)經(jīng)》開始,歷代醫(yī)家均有許多論述?！端貑?wèn)·臟氣法時(shí)論》說(shuō):“肝病者,兩脅下痛引少腹,令人善怒?！薄鹅`樞·五邪篇》說(shuō):“邪在肝,則兩脅中痛。”漢代張仲景,根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》的論述,在《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》中明示“少陽(yáng)病,胸脅苦滿,小柴胡湯主之”。此條文精辟地闡述了少陽(yáng)失和之胸脅苦滿的證治。其后,《太平惠民和劑局方》中治療脅肋疼痛的逍遙散,更是以《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈病證并治》的四逆散化裁而來(lái)。此方論證精深,治則明確,組方嚴(yán)謹(jǐn),成為醫(yī)家論治脅痛之準(zhǔn)則?！夺t(yī)學(xué)正傳》謂“凡脅痛者,多是肝木有余也?！敝斓は兜は昼R》說(shuō)“脅痛有瘀血,停留于肝,歸于脅下而痛,病則自汗,痛甚,按之益甚?！薄督饏T翼·脅痛統(tǒng)論》也說(shuō):“脅痛者,悲哀惱怒,郁傷肝氣?！薄峨s病源流犀燭·肝病源流》認(rèn)為:“大怒氣逆,或謀慮不決,皆令肝火動(dòng)甚,以致脅痛。”清代葉天士《臨證指南醫(yī)案》對(duì)脅痛者,用辛香通絡(luò)、甘緩理虛、辛泄宣瘀等法,立方選藥,頗具巧思,對(duì)后世醫(yī)家頗有影響。肝為將軍之官,其性動(dòng)而主疏泄。若情志抑郁,或暴怒傷肝,皆可使肝失調(diào)達(dá),疏泄不利,氣阻絡(luò)痹而致脅痛。氣郁日久,血流不暢,逐漸積滯而成瘀血,阻塞脅絡(luò),發(fā)生脅痛。疏肝理氣、活血化瘀、通絡(luò)止痛,成為醫(yī)家辨證論治脅痛之準(zhǔn)則。王教授自20世紀(jì)60年代開始從事中西醫(yī)結(jié)合治療病毒性肝炎。臨證發(fā)現(xiàn),用理氣、活血之法對(duì)病程短的肝病脅痛者均有明顯的止痛效果,而病程超過(guò)半年以上的慢性肝病脅痛者用理氣、活血之法有時(shí)不僅止痛效果欠佳,而且有時(shí)可引起轉(zhuǎn)氨酶的上升。肝細(xì)胞的壞死、水腫、腫脹,炎癥浸潤(rùn)是慢性肝病脅痛的主要原因,故脅痛緩解也是慢性肝病患者病情改善的標(biāo)志。從臨床實(shí)踐中王教授深深體會(huì)到,對(duì)慢性肝病脅痛的治療不應(yīng)拘泥于用理氣、活血之法,而應(yīng)當(dāng)拓寬思路,尋覓新法。他查閱了歷代許多醫(yī)籍,從中擷取了許多有關(guān)脅痛的病因病機(jī)、治則方藥的論述。同時(shí)研究了的論述美國(guó)、日本等有關(guān)慢性肝病脅痛的諸多文獻(xiàn)。通過(guò)比較分析,發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外西醫(yī)治療方法大致相同。因此,認(rèn)為深入探討病程日久慢性肝病患者脅痛的病因病機(jī)是治療的關(guān)鍵,通過(guò)對(duì)20多年來(lái)所治病例進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)對(duì)理氣、活血藥有效者,大多以肝郁為主證;而無(wú)效者中以肝郁為主證者不及10%,其臨床特征多為病程長(zhǎng),脅肋間隱隱作痛,且自始自終伴有氣虛脾弱的癥狀,如乏力、易疲倦、腹脹等。慢性肝病患者病程較久,臟腑功能失調(diào),病機(jī)整體為“虛”,局部為“實(shí)”,“虛”以氣虛為主,“實(shí)”為氣滯血瘀為主。氣虛不能行血,脈絡(luò)瘀阻。因此,氣虛血瘀,才是慢性肝病脅痛的病機(jī)。2補(bǔ)陽(yáng)還五湯、養(yǎng)肝陰血?dú)?、通純?yáng)之氣既然慢性肝病脅肋疼痛的病因病機(jī)是氣虛血瘀。其治則當(dāng)以益氣通絡(luò)、活血化瘀、行氣止痛為治,不應(yīng)再拘泥于理氣、活血通絡(luò)法。正如戴元禮《證治要訣》中所示“脅痛各有所感,治法亦自有殊”,“治痛須分新久,久病又當(dāng)變法也”。其實(shí)補(bǔ)氣、解郁、化瘀之法,古代醫(yī)家已有記載。如《脾胃論》中的補(bǔ)中益氣湯,既著眼于人參、黃芪、白術(shù)、甘草之健脾益氣,更寄托于升麻、柴胡之升散解郁,當(dāng)歸解肝郁血滯?！毒霸廊珪っ{痛胡》中亦提及“治內(nèi)傷脅肋疼痛,歸脾湯亦可”。清代王清任的補(bǔ)陽(yáng)還五湯是氣虛血瘀證治的經(jīng)典方劑。通過(guò)反復(fù)實(shí)踐,不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn),王教授提出了慢性肝病脅肋疼痛的三大治法,即益氣、行氣、活血化瘀。選用黃芪和夏枯草為主藥。黃芪甘溫,入肝經(jīng),具有益氣活血、散瘀通絡(luò)作用?！墩渲槟摇份d“黃芪其用有五:補(bǔ)諸虛不足,一也;益元?dú)?二也;活血止血,止痛,三也;壯脾胃,四也;去肌熱,五也。”至于夏枯草,古代醫(yī)書中并未記載其有治療脅痛的作用。1989年7月收治1例慢性肝炎病人,持續(xù)的肝區(qū)隱痛,并伴有頭痛,夜間難以入寐,多種中西藥物治療均無(wú)效。考慮到頭痛為厥陰部位,遂在原方中加入夏枯草以調(diào)養(yǎng)厥陰血脈,藥后的第二天,不僅頭痛消除,而且脅痛亦除。這一奇效的出現(xiàn),雖屬偶然,王教授決心從中找出必然。經(jīng)查閱歷代論著,發(fā)現(xiàn)“夏枯草治痛,神效”;“夏枯草補(bǔ)厥陰血脈,通純陽(yáng)之氣”(《本草綱目》);“補(bǔ)肝陰,止諸痛”(《滇南本草》),進(jìn)而形成了治療脅痛的治法和方藥。3中藥穴位敷貼透皮劑的研發(fā)中醫(yī)治療慢性肝病多以傳統(tǒng)的湯劑內(nèi)服為主,這固然可以發(fā)揮辨證用藥的優(yōu)勢(shì),但慢性肝病患者大多病程較久,氣血虛弱,臟腑功能失調(diào),且內(nèi)服方劑中某些藥物有傷胃之弊,使內(nèi)服用藥受到了一定的限制。王教授求于古訓(xùn),得吳師機(jī)先哲“凡病多從外入,故醫(yī)有外治法,經(jīng)文內(nèi)外外取并列,未勞教人專用內(nèi)治法”,“外治之理即內(nèi)治之理,外治之藥,亦即內(nèi)治之藥”的啟示,考察了國(guó)內(nèi)外多種給藥途徑和方法,比較了中醫(yī)傳統(tǒng)穴位敷貼療法與現(xiàn)代透皮給藥系統(tǒng)各自的特點(diǎn)。中藥穴位敷貼療法是結(jié)合穴位和藥物作用創(chuàng)建和發(fā)展起來(lái)的一種獨(dú)特的治療方法。透皮給藥途徑(系統(tǒng))是目前國(guó)際上重點(diǎn)開發(fā)的給藥途徑,具有超出一般給藥方法的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn),它避免了胃腸道及肝的首過(guò)作用,比口服給藥更穩(wěn)定地直接進(jìn)入血流,并能使血藥水平穩(wěn)定在治療有效濃度范圍內(nèi)。如果將傳統(tǒng)經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)和現(xiàn)代透皮吸收制劑的優(yōu)勢(shì)結(jié)合起來(lái),將現(xiàn)代透皮給藥與穴位功能結(jié)合起來(lái),將更有利于治療效果的提高,定會(huì)給中醫(yī)藥的發(fā)展開拓廣闊的前景。為此,與上海國(guó)家中藥研究中心的研究人員合作,成功研制了治療慢性肝病脅肋疼痛中藥穴位敷貼透皮劑肝舒貼。穴位是臟腑氣血匯集之處,是人體經(jīng)絡(luò)臟腑之氣聚集和出人體表的部位。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐和科研證實(shí),中藥穴位敷貼療法是結(jié)合穴位和藥物作用創(chuàng)建和發(fā)展起來(lái)的一種獨(dú)特的有效的治療方法。一方面,通過(guò)間接作用即藥物對(duì)機(jī)體特定部位的刺激,調(diào)整陰陽(yáng)平衡,以改善和增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。另一方面,即藥物的直接作用,當(dāng)藥物敷貼于相應(yīng)穴位之后,通過(guò)滲透作用,透過(guò)皮膚,進(jìn)入血液循環(huán),直達(dá)病所,發(fā)揮藥物效應(yīng)?，F(xiàn)代研究表明,穴位貼藥還可能通過(guò)刺激穴位,以及藥物的吸收、代謝,對(duì)機(jī)體的有關(guān)物理、化學(xué)感受器產(chǎn)生影響,直接反射性地調(diào)整大腦皮質(zhì)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能,通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫,增強(qiáng)抗病能力,從而達(dá)到防治疾病的目的。此外,經(jīng)絡(luò)腧穴對(duì)藥物的理化刺激有特殊的敏感性、作用的放大性、整體調(diào)節(jié)性和藥物的儲(chǔ)存性。這是中醫(yī)“內(nèi)病外治”、“穴位敷貼法”的重要機(jī)制。中藥穴位敷貼療法在治療疾病時(shí),其選穴的方法具有其本身的特點(diǎn)和規(guī)律性,正確地選擇穴位直接影響療效。人體是一個(gè)統(tǒng)一的整體,內(nèi)外相合,經(jīng)脈相通,肝居脅下,膽附于肝,肝膽有經(jīng)脈絡(luò)屬互為表里。肝脈起于足大趾,上行環(huán)陰器,過(guò)少腹,布胸脅,上巔頂。王教授在古代文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,根據(jù)經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō),穴位主治,藥物的性能,結(jié)合臨床實(shí)踐及現(xiàn)代研究成果,提出了肝區(qū)近道取穴,與肝俞及足三里遠(yuǎn)道取穴作為慢性肝病脅肋疼痛穴位敷貼療法的治療穴位。肝區(qū)有期門、日月、章門三穴,它們均為足少陽(yáng)膽經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)之要穴?！芭K病止而不移,其病不離其處”,一是敷貼藥膏后,藥物直達(dá)病所;再可通過(guò)對(duì)穴位的刺激,發(fā)揮經(jīng)絡(luò)調(diào)節(jié)作用。背俞穴肝俞,內(nèi)應(yīng)于肝,是肝氣轉(zhuǎn)輸、輸注之穴,其經(jīng)氣與肝膽相通,為治肝病之要穴;慢性肝病常累及肝、脾、腎三臟,“見(jiàn)肝之病,當(dāng)先實(shí)脾”,治肝病尤需顧護(hù)中州,另選足三里為敷貼之穴位,因足三里為胃之合穴,可達(dá)益氣健脾之效。諸穴合用,可使中藥之性達(dá)疾病之所而發(fā)揮最佳的治療作用。4中藥穴位敷貼改善肝胰腺組織病理學(xué)為深入中藥穴位敷貼透皮劑肝舒貼治療慢性肝病脅肋疼痛的研究,1997年成立了專題研究組,進(jìn)行了大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以探討其作用機(jī)制。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)2年的研究,證明肝舒貼可增加肝臟血流量,改善肝臟病理(含光鏡和電鏡),改善視網(wǎng)膜層細(xì)胞空泡變性的作用。以上實(shí)驗(yàn)均是以CCl4肝損傷大鼠動(dòng)物模型,經(jīng)過(guò)多次重復(fù)得出的結(jié)果。大鼠雖不能主訴脅痛減輕,但研究顯現(xiàn)了肝舒貼改善了肝臟的病理,說(shuō)明了它具有抗肝損傷作用;再者眼組織病理檢查顯示改善視網(wǎng)膜層細(xì)胞空泡變性,這一方面間接和部分驗(yàn)證了中醫(yī)“肝開竅于目”的藏象學(xué)說(shuō),另一方面也驗(yàn)證了藥物作用穴位可通過(guò)多種途徑而產(chǎn)生局部或全身作用。總之,肝舒貼的作用機(jī)制主要為改善肝臟病理,抗肝細(xì)胞損傷,改善肝臟的微循環(huán),從而消除脅肋疼痛。除了上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和藥物本身的藥效、毒理研究外,還進(jìn)行了臨床療效的試驗(yàn)。試驗(yàn)由本院和上海傳染病總院完成。采用多中心、隨機(jī)、開放、逍遙丸對(duì)照方法。試驗(yàn)組選用肝舒貼貼于脅痛區(qū)、肝俞、足三里等穴位,2~3日一次;對(duì)照組口服逍遙丸,6g/次,3次/日,療程均為2周。應(yīng)用VAS法和標(biāo)尺法判定疼痛的減輕情況。結(jié)果顯示肝舒貼脅痛緩解率為93.4%,逍遙丸為84.3%,兩組治療后脅痛緩解雖無(wú)顯著性差異(P>0.05)。但在脅痛緩解起效時(shí)間、持續(xù)止痛時(shí)間上,肝舒貼均優(yōu)于逍遙丸對(duì)照組。肝舒貼外用后10~20分鐘即可產(chǎn)生止痛效果,疼痛持續(xù)減輕時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。此外,治療前后兩組患者脅痛程度均有明顯的變化,試驗(yàn)組無(wú)痛人數(shù)占30.0%,而對(duì)照組無(wú)痛人數(shù)占16.7%,試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組(P<0.05),同時(shí)肝舒貼對(duì)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)脅痛有較好的療效,對(duì)Ⅱ級(jí)脅痛的緩解率高達(dá)95.8%,對(duì)Ⅲ級(jí)疼痛的緩解率為80.0%。而對(duì)照組對(duì)Ⅱ級(jí)脅痛的緩解率是92.0%,對(duì)Ⅲ級(jí)疼痛緩解率為33.3%,從對(duì)Ⅲ級(jí)疼痛緩解率上看,試驗(yàn)組也明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。以上試驗(yàn)結(jié)果顯示了中藥穴位敷貼在緩解疼痛方面的療效和優(yōu)勢(shì)。這項(xiàng)研究歷時(shí)數(shù)年,旨在探索新療法,提高患者的生活質(zhì)量。雖然還處在研制階段