慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)急性加重是慢阻肺臨床過程中的重要病程，并且是慢阻肺患者疾病過程中影響健康的重要疾病狀態(tài)。慢阻肺患者25％的肺功效下降可歸因于慢阻肺急性加重，并明顯加速慢阻肺病程，慢阻肺急性加重是死亡的獨立危險因素。在英國慢阻肺在患者急診住院的因素中占據(jù)第二位。慢阻肺急性加重經(jīng)常隨著心血管疾病，特別是心肌梗死。慢阻肺急性加重在冬季更為多見，并且也更為嚴重。因而，慢阻肺全球防治創(chuàng)議(GOLD)特別強調慢阻肺急性加重的防止和避免慢阻肺急性加重的危險因素。一

慢阻肺急性加重的定義慢阻肺急性加重對患者和社會帶來沉重疾病負擔，但臨床上缺少完整、清晰、原則化的慢阻肺急性加重定義?，F(xiàn)在國內外多個指南或方略對于慢阻肺急性加重的定義并未完全統(tǒng)一。GOLD中慢阻肺急性加重的定義為“慢阻肺急性加重是一種急性起病的事件，其特性是患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常變異，并造成需要調節(jié)藥品治療方案”。慢阻肺急性加重診治中國專家共識(修訂版)提出了慢阻肺急性加重的新定義：“慢阻肺急性加重是一種急性起病的過程，慢阻肺患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性加重(典型體現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈膿性)，超出日常的變異，并且造成需要變化藥品治療。慢阻肺急性加重是一種臨床除外診療，臨床和/或實驗室檢查沒有發(fā)現(xiàn)其它能夠解釋的特異疾病(例如：肺炎、充血性心衰、氣胸、胸腔積液、肺栓塞和心律失常等)”。美國胸科協(xié)會和加拿大胸科協(xié)會頒布的慢阻肺急性加重防止指南，將慢阻肺急性加重定義為“慢阻肺急性加重是慢阻肺疾病自然過程中的事件，其特性是患者呼吸困難、咳嗽和/或痰量的變化超出正常每日的變異范疇，普通急性起病，并且需要變化慢阻肺基礎常規(guī)藥品治療。慢阻肺急性加重是一種需要接受抗生素和/或全身糖皮質激素治療的臨床事件，其嚴重程度按照預后進行分層。輕度急性加重患者存在臨床癥狀，但不需要變化治療；中度急性加重時，則需變化藥品治療并應用抗菌藥品或系統(tǒng)性性糖皮質激素治療；重度急性加重需住院治療”。二

慢阻肺急性加重的病因和發(fā)病機制大多數(shù)慢阻肺急性加重的發(fā)病與呼吸道病毒感染有關，特別是鼻病毒感染，其本源是普通感冒。應用分子生物學技術，能夠在60％的慢阻肺急性加重病例中鑒別出呼吸道病毒。急性加重時如果合并病毒感染，與缺少病毒感染的狀態(tài)相比較，則可能有更為明顯的氣道炎癥和系統(tǒng)性炎癥。慢阻肺急性加重疊并病毒感染特別多見于冬季，并且住院治療的概率也較高。環(huán)境污染可能也參加急性加重的發(fā)病，特別與病毒感染出現(xiàn)交叉效應。普通慢阻肺穩(wěn)定時患者的下呼吸道中存在細菌寄植，在急性加重期細菌負荷增加。但是細菌并不是急性加重的始動因素，而往往是繼發(fā)于病毒感染。慢阻肺患者感染鼻病毒后變化了呼吸道微生物菌群，細菌負荷增加，特別是流感嗜血桿菌明顯增加，從而出現(xiàn)繼發(fā)的細菌感染。研究發(fā)現(xiàn)40%～60%的慢阻肺急性加重患者從痰液中能夠分離出細菌，最常見的三種病原體為流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，另首先為銅綠假單胞菌、腸道陰性菌、金黃色葡萄球菌和副流感嗜血桿菌等。近來國內一項大型多中心研究顯示，884例慢阻肺急性加重患者中331例從痰液培養(yǎng)獲得細菌菌株(37.4%)。其中78.8％為革蘭陰性菌，最為常見的是銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌屬，另首先為流感嗜血桿菌；15％為革蘭陽性球菌，涉及肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌。感染后的效應是氣道的慢性炎癥急性加劇，支氣管狹窄的加重、氣道黏膜水腫和黏液分泌的增加，造成動態(tài)過分充氣明顯惡化以及呼吸困難加重。呼吸困難加重是慢阻肺急性加重的明顯特性。因此，任何減輕慢阻肺炎癥的治療方法，均能夠減少急性加重的炎癥程度并縮短急性加重的時間。支氣管舒張劑通過減輕動態(tài)過分充氣以緩和急性加重。三

慢阻肺急性加重的頻發(fā)急性加重表型隨著慢阻肺的疾病嚴重程度增加，急性加重可能會頻繁發(fā)生。臨床上有一組患者經(jīng)常易于發(fā)生慢阻肺急性加重，并且與慢阻肺的嚴重程度無關。這一慢阻肺頻發(fā)急性加重表型患者頻發(fā)急性加重的決定因素是先前的急性加重病史，且含有一定的時間穩(wěn)定性。這種現(xiàn)象可見于全部GOLD階段的慢阻肺患者，涉及GOLDⅡ期的慢阻肺患者。頻發(fā)急性加重病史的患者含有特別容易發(fā)生再一次的急性加重的風險，其死亡的風險也更高。慢阻肺頻發(fā)急性加重的常見因素以下：炎癥反映加劇(C反映蛋白、白細胞介素6、纖維蛋白原增加)；患者對病毒感染敏感性增加；呼吸道細菌寄植負荷增多；患者肺功效下降速率快；醫(yī)療護理差；患者患有抑郁和認知功效差；合并癥加重；心血管疾病風險增多等。研究表明，這類患者生活質量惡化、住院風險增大并且再次發(fā)生急性加重的幾率增加。頻繁發(fā)生的急性加重使肺功效下降速率加緊，功效狀態(tài)惡化，因此識別這類頻發(fā)急性加重風險的患者，并且對這些患者進行靶向治療至關重要。四

慢阻肺急性加重的藥品治療慢阻肺急性加重的原則藥品治療辦法涉及支氣管舒張劑、抗菌藥品和糖皮質激素等。慢阻肺急性加重的治療原則見表1。表1中度到嚴重程度慢阻肺急性加重的治療氧療：氧飽和度維持在90％～94％；短效β2受體激動劑和抗膽堿能支氣管舒張劑；口服潑尼松：40mg/d，共5d；如果患者有下列癥狀中的最少二項，加用抗菌藥品(阿莫西林-

克拉維酸、呼吸喹諾酮或大環(huán)內酯類藥品)：-呼吸困難加重-痰量增加-濃痰量增加(如果是癥狀中的一項，則尤為重要)如果患者呼吸作功增加和出現(xiàn)呼吸性酸中毒(pH＜7.35)，考慮

應用無創(chuàng)通氣。1.短效支氣管舒張劑：慢阻肺急性加重時為優(yōu)先選擇短效支氣管舒張劑，如單獨吸入短效β2受體激動劑，或聯(lián)合吸入短效β2受體激動劑和短效抗膽堿能藥品，以改善臨床癥狀和肺功效。應用霧化吸入可能更適合于慢阻肺急性加重患者。而長效支氣管舒張劑合并/不合并吸入糖皮質激素在急性加重時的治療效果不擬定。茶堿僅合用于短效支氣管舒張劑效果不好的患者，不良反映較常見。2.糖皮質激素：臨床研究表明，在應用抗菌藥品的同時，口服或靜脈應用糖皮質激素能夠明顯地減少住院慢阻肺急性加重患者治療失敗的風險，也能夠防止門診慢阻肺急性加重患者的病情惡化。近期一項隨機對照研究(RCT)提示，慢阻肺急性加重患者，應用每日40mg潑尼松，療程5d；其治療效果不亞于每日40mg潑尼松、療程14d的療效。6個月隨訪期里，潑尼松5日療程的患者與14日療程的患者相比，再次發(fā)生急性加重的幾率相似，但是短療程組間隔更長的時間再發(fā)急性加重，并且糖皮質激素的總用量也低于長療程組。近來另外一項RCT研究表明，血嗜酸粒細胞可用作慢阻肺急性加重患者口服糖皮質激素治療的生物標志物，并能預測治療反映。大概50%的慢阻肺急性加重患者，其血嗜酸粒細胞計數(shù)≥2%。研究應用嗜酸粒細胞計數(shù)作為生物標志物分組指導治療，嗜酸粒細胞計數(shù)≥2%分為一組，臨床上使用潑尼松治療2周；而嗜酸粒細胞計數(shù)＜2%分為另外一組，使用安慰劑。兩組患者均使用抗菌藥品治療。與另外一組(潑尼松治療)相比較，以生物標志物嗜酸粒細胞計數(shù)＜2%指導治療的這一組患者(安慰劑治療)，其生活質量改善更為明顯。同樣，與潑尼松治療組相比較，嗜酸粒細胞計數(shù)＜2%的患者組應用安慰劑治療，其治療失敗的比率更低。研究提示，全身糖皮質激素治療對嗜酸粒細胞計數(shù)＜2%的患者缺少療效。臨床上也可采用霧化吸入布地奈德混懸液(BudesonideSuspensionforInhalation)替代口服激素治療，霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。單獨應用布地奈德霧化吸入不能快速緩和氣流受限，因此霧化吸入布地奈德不適宜單獨用于治療慢阻肺急性加重，需聯(lián)合應用短效支氣管舒張劑吸入。3.抗菌藥品：GOLD和歐洲呼吸學會指南指出，慢阻肺急性加重患者如果出現(xiàn)呼吸困難加重、痰量增加和膿性痰液，或者如果患者有以上癥狀中的最少二項，特別是膿性痰液增加，建議抗菌藥品治療，詳見有關文獻。4.抗病毒治療：盡管病毒感染在慢阻肺急性加重的發(fā)病過程中起了重要作用，特別是鼻病毒屬。但是直到現(xiàn)在為止，病毒對慢阻肺急性加重的作用，僅僅處在學術探討階段，這與現(xiàn)在缺少快捷的病毒診療實驗以及有效的抗病毒治療藥品有關。臨床上已經(jīng)嘗試過應用多個抗病毒制劑治療鼻病毒屬感染?？共《局苿┥婕搬槍Π邢蚣毎舾行?、病毒附著、受體阻斷、病毒外膜、病毒RNA復制和病毒蛋白合成等多個類型的抗病毒藥品。但除了神經(jīng)氨酸酶克制劑(zanamivir，扎那米韋)和金剛烷胺能有效地治療流感之外，其它全部抗病毒藥品均未證明有臨床治療效應，并且經(jīng)常出現(xiàn)明顯的不良反映并缺少耐受性?，F(xiàn)在沒有任何抗病毒藥品同意用于治療鼻病毒屬感染，特別是鼻病毒屬感染誘發(fā)的慢阻肺急性加重。對疑有流感的慢阻肺急性加重患者進行經(jīng)驗性抗病毒治療時，需注意發(fā)病時間。歐洲呼吸學會頒布的“成人下呼吸道感染的診治指南(概述)”特別指出：現(xiàn)在不推薦對于懷疑流感感染的慢阻肺急性加重患者進行經(jīng)驗性抗病毒治療?？共《局委焹H合用于出現(xiàn)流感癥狀(發(fā)熱、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染)時間不大于2d、并且正處在流感暴發(fā)時期的高?；颊?。5.慢阻肺急性加重新型潛在治療藥品和辦法：即使近年來對慢阻肺急性加重的藥品治療進行了廣泛研究，但是過去的25年中慢阻肺急性加重的藥品治療并沒有獲得實質性進展。近來評定了新型抗炎藥品、加強胸部理療和住院患者肺康復療法等對于慢阻肺急性加重的治療效應，但均無明顯療效。來自加拿大的一項研究評定了抗炎藥品腫瘤壞死因子α拮抗劑依那西普對慢阻肺急性加重的治療效果。81例慢阻肺急性加重患者隨機分成兩組，一組應用潑尼松40mg/d，共10d，另一組在急性加重后第1d及第7d皮下注射依那西普50mg，兩組患者均應用抗菌藥品(左旋氧氟沙星)加長效支氣管舒張劑。評價治療14d后患者的肺功效以及90d后的治療失敗率，兩組之間無明顯性差別。亞組分析提示，在血嗜酸粒細胞計數(shù)≥2%患者中，潑尼松治療優(yōu)于依那西普。五

慢阻肺急性加重的防止縱觀慢阻肺急性加重的醫(yī)學、社會和經(jīng)濟等諸方面的重要性，當今認識到防止慢阻肺急性加重是慢阻肺治療的基本目的?，F(xiàn)在已經(jīng)應用藥品和非藥品進行臨床研究探索，旨在減少慢阻肺急性加重發(fā)生頻率和嚴重程度(表2)。為了更加好地防止慢阻肺急性加重，美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)和加拿大胸科學會(CTS)聯(lián)合公布了慢阻肺急性加重防止指南——防止慢阻肺急性加重指南(PreventionofAcuteExacerbationofCOPD)。表2減少慢阻肺急性加重發(fā)生頻率和住院次數(shù)的防止方法藥品防止非藥品防止疫苗：流感疫苗和肺炎球菌疫苗接種戒煙吸入糖皮質激素+長效β2受體激動劑(LABA)復合制劑：氟替卡松(fluticasone)+沙美特羅(salmeterol)；布地奈德

(budesonide)+福莫特羅(fomoterol)控制污染

家庭氧療吸入長效支氣管舒張劑：無創(chuàng)通氣支持①LABA：茚達特羅(indacaterol)；沙美特羅；福莫特羅；奧達特羅(olodaterol)肺康復②長效抗膽堿能制劑(LAMA)：噻托溴銨(tiotropium);蕪地溴胺(Umeclidinium);格隆溴銨(glycopyrronium);阿地

溴胺(aclidinium)肺減容術吸入長效支氣管舒張劑復合制劑(LABA/LAMA)：噻托溴銨+

奧達特羅，蕪地溴胺+維蘭特羅(Vilanterol)，阿地溴胺+福莫特羅，格隆溴銨+茚達特羅三聯(lián)治療(Tripletherapy)：吸入糖皮質激素+LABA+LAMA磷酸二酯酶4克制劑：羅氟司特(roflumilast)茶堿(theophylline)黏液溶解劑：氨溴索、厄多司坦、羧甲司坦(carbocistenine)抗氧化劑藥品：N-乙酰半胱氨酸免疫調節(jié)劑1.疫苗：ATS和CTS推薦每年接受流感疫苗以防止慢阻肺急性加重。大部分慢阻肺患者推薦應用流感疫苗，而肺炎球菌疫苗接種防止慢阻肺急性加重的證據(jù)較少，現(xiàn)在正在研究之中，但是現(xiàn)在肺炎球菌疫苗在慢阻肺患者中也經(jīng)常應用。2.吸入糖皮質激素+LABA復合制劑：研究分析已經(jīng)明確吸入糖皮質激素+LABA復合制劑能夠明顯減少慢阻肺急性加重的次數(shù)。對于中至極重度的穩(wěn)定時慢阻肺患者，ATS和CTS推薦吸入糖皮質激素+LABA復合制劑吸入治療以防止慢阻肺急性加重。3.吸入長效支氣管舒張劑：LAMA以及LABA廣泛用于慢阻肺穩(wěn)定時的治療，對于防止慢阻肺急性加重有明確的作用。急性加重期間的呼吸困難是由于呼出氣氣流受限的急性加劇和氣體陷閉所致。當患者病情穩(wěn)定時，通過應用長效支氣管舒張劑吸入，能夠改善呼出氣的氣流受限，從而減少發(fā)生慢阻肺急性加重的可能性。(1)LAMA：與安慰劑相比較，噻托溴銨長久治療能夠減少慢阻肺急性加重的發(fā)生率達22%。新型LAMA涉及格隆溴銨和阿地溴胺，格隆溴銨能夠減少慢阻肺患者34%的中度到重度的急性加重。(2)LABA：LABA同樣能夠防止急性加重，但是其減少慢阻肺急性加重的效應略遜于LAMA。LABA(重要是沙美特羅和福莫特羅)能夠減少中檔嚴重程度的慢阻肺急性加重(需要抗菌藥品或口服糖皮質激素治療)。4.吸入長效支氣管舒張劑復合制劑(LABA/LAMA)：QVA是一種在同一吸入裝置中含有兩種長效支氣管舒張劑的藥品，其成分涉及一種LABA(茚達特羅)和一種LAMA(格隆溴銨)。QVA與其單一成分相比較，能夠增加支氣管舒張效應?，F(xiàn)在LABA/LAMA吸入型復合制劑尚有：噻托溴銨+奧達特羅，蕪地溴胺+維蘭特羅，阿地溴胺+福莫特羅，格隆溴銨+茚達特羅。QVA149在同一吸入裝置中含有格隆溴銨(50μg)和茚達特羅(110μg)，一項RCT研究評定了QVA149對于嚴重和非常嚴重慢阻肺患者的療效，與單一格隆溴銨吸入治療相比較，QVA149明顯減少慢阻肺患者的中度和嚴重急性加重達12%。新近發(fā)表的研究成果也表明，QVA149與氟替卡松+沙美特羅復合制劑相比較，明顯減少中度和嚴重程度的急性加重達31%。5.三聯(lián)治療(Tripletherapy)：慢阻肺患者應用噻托溴銨+氟替卡松+沙美特羅三聯(lián)復合吸入治療，與噻托溴銨單一制劑吸入治療進行對照研究，三聯(lián)治療即使未能明顯減少急性加重的次數(shù)；但是減少了必須住院治療的嚴重急性加重次數(shù)達47%。6.磷酸二酯酶4克制劑：3000例慢阻肺患者參加的臨床研究表明，與安慰劑相比較，羅氟司特治療的慢阻肺患者，減少17%的急性加重。7.黏液溶解劑和抗氧化劑藥品：1006例中國中度到嚴重程度慢阻肺患者，應用N-乙酰半胱氨酸治療1年，治療組患者