地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)有效性和安全性的mea分析

預(yù)測(cè)流產(chǎn)是懷孕20周內(nèi)陰道出血，伴有腹痛。經(jīng)婦科檢查，子宮頸部開口未打開，胎兒膜也未破裂，胎兒仍生活在子宮內(nèi)。先兆流產(chǎn)是妊娠婦女最常見并發(fā)癥之一,發(fā)生率約20%。目前,先兆流產(chǎn)以經(jīng)驗(yàn)治療為主,患者最常被建議臥床休息,約1/3的患者被給予藥物治療,孕激素類為使用最多的藥物,13%~40%先兆流產(chǎn)患者處方中包含此類藥物。孕激素主要由卵巢黃體分泌,為維持早期妊娠所必需,黃體功能不足可為先兆流產(chǎn)的重要原因。直接補(bǔ)充孕激素的黃體支持治療可能為先兆流產(chǎn)患者帶來(lái)益處,因此,孕激素被廣泛經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用于先兆流產(chǎn)患者。人體內(nèi)天然孕激素為黃體酮,地屈孕酮為一種合成孕激素,與黃體酮相比,口服生物利用度高,與其他合成孕激素相比無(wú)雌激素、雄激素、蛋白同化激素和腎上腺皮質(zhì)激素等副作用,且在治療劑量不抑制垂體性腺軸,被認(rèn)為特別適于先兆流產(chǎn)治療。國(guó)內(nèi)、外均有研究報(bào)道地屈孕酮用于先兆流產(chǎn)可降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),但可能因此類研究方法學(xué)質(zhì)量較差,其治療作用尚存在爭(zhēng)議。亦有研究顯示,妊娠期使用孕激素與胎兒生殖器畸形可能有關(guān)。地屈孕酮作為一種合成孕激素,是否存在致畸性尚不清楚。因此,本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法,全面收集當(dāng)前可得的臨床研究,評(píng)價(jià)地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的有效性和安全性,為臨床決策提供證據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1患者麻黃性血藥濃度下降的患者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(quasi-RCT)。先兆流產(chǎn)患者。先兆流產(chǎn)定義如上所述。主要指標(biāo):流產(chǎn)率。次要指標(biāo):早產(chǎn)發(fā)生率;產(chǎn)前出血發(fā)生率;胎兒畸形(包括生殖器畸形)發(fā)生率;新生兒死亡率;藥品不良反應(yīng);其他母親或胎兒的不良結(jié)局。1.2文獻(xiàn)篩選和檢索詞計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、CochraneCentral(2011年第6期)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)獲得中、英文文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“地屈孕酮”和“先兆流產(chǎn)”;英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略見表1。以“Dydrogesterone”、“abortion”和“miscarriage”為檢索詞檢索臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)ClinicalT和世界衛(wèi)生組織國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)(WHOICTRP)獲得在研臨床研究。查看納入研究參考文獻(xiàn)目錄,獲得相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2011年6月,并更新至2011年11月。1.3文獻(xiàn)納入研究的情況2名研究者獨(dú)立閱讀文題和摘要,排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),對(duì)可能符合的文獻(xiàn),閱讀全文后確定是否納入,分歧經(jīng)討論達(dá)成一致或由第3位研究者決定。2名研究者獨(dú)立提取資料,提取內(nèi)容包括納入研究基本信息和結(jié)果數(shù)據(jù)。1.4偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用CochraneHandbookforSystematicReviewsofInterventions5.0.1推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,評(píng)價(jià)6個(gè)方面:(1)隨機(jī)序列產(chǎn)生;(2)分配隱藏;(3)對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者和結(jié)果測(cè)量者采用盲法;(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;(5)選擇性報(bào)告研究結(jié)果;(6)其他偏倚來(lái)源。針對(duì)每個(gè)研究,對(duì)上述6條作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷,評(píng)估結(jié)果以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖展示。2名研究者獨(dú)立評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn),分歧經(jīng)討論或由第3位研究者協(xié)助解決。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法若原始研究間無(wú)臨床異質(zhì)性,進(jìn)行Meta分析;反之,進(jìn)行描述性分析。若原始研究未報(bào)告具體P值,采用SPSS16.0計(jì)算P值。率的比較采用χ2檢驗(yàn),P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析,χ2檢驗(yàn)判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。P<0.1或I2≥50%為異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,此時(shí)找出異質(zhì)性來(lái)源,若不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析;各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,采用固定效應(yīng)模型。連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD),分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示效應(yīng)量,區(qū)間估計(jì)采用95%CI,P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果[1.12]2.1u3000討論檢索獲得文獻(xiàn)167篇,其中英文117篇,中文50篇。去除重復(fù)文獻(xiàn),閱讀文題、摘要及全文,最終納入8個(gè)已發(fā)表RCT,文獻(xiàn)篩選流程見圖1。2.2研究?jī)?nèi)容和干預(yù)方法納入研究基本特征見表2。共納入8個(gè)RCT,包括1185名受試者。試驗(yàn)地點(diǎn)5個(gè)在中國(guó),2個(gè)在馬來(lái)西亞,1個(gè)在約旦。所有研究均為平行隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì),其中1個(gè)研究包含2個(gè)對(duì)照組。各研究地屈孕酮?jiǎng)┝肯嗨频煶滩町愝^大。2個(gè)研究地屈孕酮聯(lián)用了中藥或中成藥;對(duì)照組干預(yù)包括保守治療、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、黃體酮和地屈孕酮單藥治療,其中保守治療包括臥床休息、維生素和鐵補(bǔ)充劑。2個(gè)研究報(bào)道了隨訪時(shí)間,均為隨訪至妊娠結(jié)束。2.3資料來(lái)源的設(shè)置納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)見表3。8個(gè)研究均提到“隨機(jī)”,但5個(gè)研究[15~19]未報(bào)道隨機(jī)方法,僅1個(gè)研究采用了正確的隨機(jī)方法。1個(gè)研究報(bào)道采用了分配隱藏。1個(gè)研究對(duì)數(shù)據(jù)分析者采用了盲法。7個(gè)研究因受試者失訪信息報(bào)告不充分,難以判斷資料缺失情況;1個(gè)研究因失訪例數(shù)較多(>20%),造成的資料缺失可能引入較大偏倚。所有研究均無(wú)法獲得預(yù)先制訂的研究計(jì)劃,但3個(gè)研究因報(bào)道了所有期望獲得的結(jié)局指標(biāo)結(jié)果而不存在選擇性報(bào)道結(jié)果。2.4產(chǎn)前出血和帶出畸形發(fā)生率2組新生兒一般資料4個(gè)研究比較了地屈孕酮與單純保守治療的有效性和安全性。4個(gè)研究報(bào)道了流產(chǎn)率,見圖2。Meta分析結(jié)果顯示,2組受試者流產(chǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.46,95%CI(0.32,0.65),P<0.0001],提示地屈孕酮組流產(chǎn)率低于保守治療組。3個(gè)研究報(bào)道了早產(chǎn)發(fā)生率,見圖3。Meta分析結(jié)果顯示,2組受試者早產(chǎn)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.91,95%CI(0.47,1.76),P=0.77]。2個(gè)研究報(bào)道了產(chǎn)前出血發(fā)生率,見圖4。Meta分析結(jié)果顯示,2組受試者產(chǎn)前出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.76,95%CI(0.30,1.94),P=0.57]。3個(gè)研究報(bào)道了胎兒先天畸形發(fā)生率,其中2個(gè)研究報(bào)道2組先天畸形發(fā)生率均為0,見圖5。Meta分析結(jié)果顯示,2組胎兒先天畸形發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.70,95%CI(0.10,4.82),P=0.71]。2個(gè)研究報(bào)道了其他涉及母親或胎兒的不良結(jié)局,包括妊娠高血壓、前置胎盤、先兆子癇、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩及低出生體重(<2500g)發(fā)生率,2組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果見表4。El-Zibdeh等報(bào)道未觀察到與地屈孕酮治療可能相關(guān)的不良反應(yīng),其他3個(gè)研究未報(bào)道藥品不良反應(yīng)信息。2.5組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比2個(gè)研究比較了口服地屈孕酮與肌注黃體酮的有效性和安全性,因方法學(xué)質(zhì)量較差,可能存在較大偏倚,未進(jìn)行Meta分析。張?jiān)葡紙?bào)道地屈孕酮組與黃體酮組流產(chǎn)率分別為10.0%和13.3%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000);楊文藝等報(bào)道2組流產(chǎn)率分別為7.7%和3.0%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.630)。2組均報(bào)道的不良反應(yīng)包括輕度惡心、頭痛和輕度水鈉潴留。此外,黃體酮肌注組還報(bào)道了注射部位硬結(jié)。2.6組產(chǎn)至新生兒畸形發(fā)生率比較1個(gè)研究比較了地屈孕酮與HCG的有效性和安全性。2組流產(chǎn)率分別為11.3%和16%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.711),早產(chǎn)(P=0.727)和胎兒畸形(P=0.461)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.7合中藥滋腎育胎丸與單服地屈孕酮的紡粘情況比較2個(gè)研究報(bào)道了地屈孕酮聯(lián)合中藥或中成藥治療先兆流產(chǎn)。黃巧珍等報(bào)道地屈孕酮聯(lián)合中成藥滋腎育胎丸與單服地屈孕酮組流產(chǎn)率分別為8%和13%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.655)。姜向坤等報(bào)道了地屈孕酮聯(lián)合中藥補(bǔ)腎活血安胎方,以黃體酮為對(duì)照,2組流產(chǎn)率分別為7.5%和15%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.390)。3討論3.1受試者納入階段的選擇性偏倚行為納入的8個(gè)RCT方法學(xué)質(zhì)量均不高,主要表現(xiàn)在未采用正確的隨機(jī)方法、未使用分配隱藏和盲法、受試者失訪過多及隨訪時(shí)間不足。其中質(zhì)量較高的2個(gè)研究中,El-Zibdeh等采用半隨機(jī)方法分配受試者且未采用分配隱藏,在受試者納入階段可能存在選擇性偏倚;Pandian未采用盲法,可能在研究實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析階段引入偏倚。本研究Meta分析結(jié)果提示,地屈孕酮可降低先兆流產(chǎn)患者流產(chǎn)發(fā)生率,但因原始研究方法學(xué)缺陷可能引入的各種偏倚,尚期待質(zhì)量更高的RCT驗(yàn)證這一結(jié)果。3.2與分娩地屈孕酮有關(guān)的天生樹基信息有研究提出胎兒生殖器畸形可能與母親孕期使用孕激素有關(guān),本研究Meta分析結(jié)果并未提示這一聯(lián)系。Queisser-Luft分析了1977-2005年報(bào)道的28例與孕期使用地屈孕酮可能相關(guān)的先天畸形病例,結(jié)果提示目前尚無(wú)足夠證據(jù)證明胎兒先天畸形與孕期服用地屈孕酮有關(guān),與本研究結(jié)果一致。此外,本研究亦提示當(dāng)前證據(jù)尚不能證明地屈孕酮與母親或胎兒的其他不良結(jié)局有關(guān)。3.3保胎治療的基層臨床多數(shù)情況下先兆流產(chǎn)的出血原因無(wú)法明確,難以做到對(duì)因治療。而在我國(guó),患者及其家屬保胎愿望極其強(qiáng)烈,醫(yī)生常常采取積極的保胎治療。雖然地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的有效性尚缺乏高質(zhì)量證據(jù),但現(xiàn)有研究提示其安全性較好,且服用后至少可減輕孕婦的腹痛、緩解焦慮心情,經(jīng)檢查確定有繼續(xù)妊娠可能時(shí),地屈孕酮仍可經(jīng)驗(yàn)性用于先兆流產(chǎn)。3.4研究的程序啟動(dòng),需關(guān)注資助者作用地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)已有超過40年歷史,但探討其有效性和安全性的RCT少且方法學(xué)質(zhì)量較差,建議將來(lái)的RCT有更佳的研究設(shè)計(jì),盡可能減小偏倚。納入Meta分析的4個(gè)RCT中,2個(gè)研究由地屈孕酮生產(chǎn)企業(yè)Solvay公司資助,但未報(bào)告資助者在研究中的作用,如是否參與研究設(shè)計(jì)和實(shí)施,或僅提供試驗(yàn)藥物。研究發(fā)現(xiàn)由制藥企業(yè)資助的研究得到有利于資助者結(jié)局的可能性是其他經(jīng)費(fèi)來(lái)源研究的4倍,且資助者對(duì)試驗(yàn)結(jié)果及報(bào)告影響大小與其參與試驗(yàn)程度有關(guān)。若研究報(bào)告不充分則難以評(píng)價(jià)資助者對(duì)結(jié)果的影響,無(wú)法判斷是否存在潛在利益沖突,故2010臨床試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT)要求作者詳細(xì)描述資助者作用。此外,納入研究還存在不報(bào)告隨機(jī)方法、隨訪時(shí)間及受試者失訪情況等問題。報(bào)告不充分降低了研究結(jié)果的可靠性,故建議將來(lái)的研究嚴(yán)格按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn),規(guī)范報(bào)告結(jié)果。治療先兆流產(chǎn)的孕激素類藥中,地屈孕酮和黃體酮使用最廣泛。為提高生物利用度,黃體酮現(xiàn)已有多種劑型,但其注射劑仍使用最廣。地屈孕酮雖口服生物利用度較高,但價(jià)格遠(yuǎn)高于黃體酮注射劑。故在開展兩藥有效性、安全性比較研究的同時(shí),應(yīng)開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,綜合有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性因素為臨床決策提供依據(jù)。4研究方法學(xué)質(zhì)量檢驗(yàn)綜上所述,對(duì)地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的有效性和安全性得出以下結(jié)論:(1)地屈孕酮較單純保守治療流產(chǎn)率低,但現(xiàn)有研究方法學(xué)質(zhì)量較低,有待高質(zhì)量證據(jù)驗(yàn)證其療效;(2)尚缺乏證據(jù)證明母親或胎兒的不良結(jié)局與