雌、雌激素的藥物基礎及臨床應用

近年來，女性健康引起了社會的關注。更年期女性激素的治療、雌激素水平下降的治療和口服抗癲癇藥物的使用已成為關注焦點。其中，適當使用雌激素是降低風險和收入的關鍵。本文從制劑、藥物代謝動力學、不良反應和藥物相互作用幾個方面以雌二醇、黃體酮、甲羥孕酮和屈螺酮4個藥物為代表討論藥物應用的有關問題。1天然雌激素——雌二醇雌激素主要由卵巢和胎盤產生,天然雌激素包括雌二醇、雌酮和雌三醇,三者作用強度比為100∶10∶3,雌三醇最弱,是前二者的代謝產物。由于天然雌激素的生物活性非常高,因此以天然雌激素為先導物的結構改造,其主要目的不在于提高活性,而是為了使用更加方便或延長藥物作用時間,如戊酸雌二醇口服后可水解成雌二醇等。1.1陰道給藥途徑按給藥途徑,目前市場上存在的雌二醇包括口服、陰道、經皮和注射等幾種給藥途徑,其中陰道給藥劑型包括乳膏、陰道片和陰道環(huán),經皮給藥包括軟膏、凝膠、貼片和噴霧幾種劑型。1.2改變給藥途徑雌二醇易通過胃腸道、皮膚或粘膜吸收,口服雌二醇會發(fā)生首過效應,導致生物利用度降低,但經過微粉化處理的藥物生物利用度可達到3%~5%,改變給藥途徑,如采取陰道和經皮給藥則可避免首過效應的發(fā)生。雌二醇在肝臟中由細胞色素P450酶代謝為低活性的雌三醇、雌酮及硫酸化和葡萄糖苷酸結合物。藥物可通過腎臟隨尿液排泄,也可經膽汁進入肝腸循環(huán)或隨糞便排泄出體外,半衰期約為1小時。雌二醇可通過透析消除,因此對于透析患者應注意調整劑量。肝功能和膽汁淤積的患者可能會降低雌二醇在體內的代謝和排泄,對于此類患者應根據實際情況降低給藥劑量并嚴密監(jiān)測。1.3進行不良反應的預防應用雌二醇可能發(fā),(乳房壓痛、月經紊亂、陰道不適和撤藥性出血等)、循環(huán)系統(tǒng)(水腫)、皮膚(黃褐斑、多毛癥、紅腫和瘙癢等)、內分泌系統(tǒng)(體重增加)和消化道系統(tǒng)(惡心、嘔吐和胃脹)等,還包括精神方面的不良反應如憂郁、情緒憂慮等。如果長期大量使用,不在醫(yī)生指導下用藥進行正規(guī)藥物監(jiān)測,會出現(xiàn)極為罕見的副反應,如視網膜靜脈栓塞、心肌梗死、靜脈栓塞、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、癡呆、高血鈣、液體潴留、糖尿病、高血壓和心臟病等嚴重的不良反應。因此,用雌二醇時應嚴密觀察患者的不良反應和各項指標的監(jiān)測,及時調整劑量和給藥方法,提高患者用藥安全性。例如:(1)定期檢查血壓,預防高血壓的發(fā)生;(2)未成年人用藥時,應嚴密監(jiān)測其骨骺和生殖器官的發(fā)育,避免影響正常的生長發(fā)育;(3)囑咐患者定期自檢乳房,對風險較高的患者應定期進行乳房檢查;(4)對發(fā)生部分或全部視野損傷、復視或偏頭痛的患者及時進行眼科檢查;(5)監(jiān)測患有心臟疾病和腎功能不全患者的液體潴留現(xiàn)象;(6)監(jiān)部分食物也會與雌二醇發(fā)生相互作用,例如:(1)咖啡因:雌二醇會抑制咖啡因在體內的代謝,從而增大咖啡因對中樞神經系統(tǒng)的刺激;(2)西柚汁:西柚汁是細胞色素P450酶的抑制劑,會降低雌二醇的代謝從而增加血漿雌二醇的濃度;(3)煙草:會增大心血管疾病的風險。雌二醇還會降低對患者甲吡酮實驗的反應。2黃體酮的局部治療人體內天然存在的孕激素是黃體酮,又稱孕酮。主要由黃體合成和分泌,排卵后破裂的卵泡組織形成黃體,具有準備和維持妊娠和正常月經的功能,黃體酮在妊娠期間還可以抑制排卵,是天然的避孕藥。不同的孕激素活性也不完全相同。2.1藥物類型2.2提高藥物生物利用度口服黃體酮會發(fā)生首過效應,導致生物利用度降低,經過微粉化處理或油性載體的應用可提高藥物的生物利用度,采用注射和陰道給藥可避免首過效應,加速藥物吸收,進食時口服本藥可提高藥物的生物利用度。黃體酮蛋白結合率高(96%~99%),主要與白蛋白和皮質激素蛋白結合。經肝臟代謝,主要代謝產物為孕二醇及其硫酸鹽和葡萄糖苷酸結合物。主要經腎臟排泄,半衰期僅為數分鐘。黃體酮能分泌進入乳汁。2.3黃體酮在患者的安全性管理中的作用應用黃體酮可能發(fā)生的一般不良反應涉及機體多個系統(tǒng)器官,包括生殖系統(tǒng)(乳房脹痛和會陰疼痛)、消化系統(tǒng)(腹部疼痛、便秘和惡心等)、免疫系統(tǒng)(病毒感染)、運動系統(tǒng)(骨骼肌痙攣、抽筋)、神經系統(tǒng)(頭痛、頭暈和失眠等)等,還包括精神方面的不良反應如抑郁、情緒波動和緊張等。如果長期大量使用,不在醫(yī)生指導下用藥及進行正規(guī)藥物監(jiān)測,會發(fā)生極為罕見的副反應,如膽囊病變、異位妊娠、心肌梗死、血栓性靜脈炎、癡呆、乳腺癌和視網膜動脈血栓等。應用黃體酮時應嚴密監(jiān)測患者的反應和檢查指標,及時調整劑量和給藥方法,提高患者用藥安全性。例如:(1)嚴密監(jiān)測患者的血壓、血脂水平,降低心血管疾病發(fā)生的風險;(2)采取陰道給藥途徑時應與其他陰道給藥間隔6小時以上,防止影響藥物的釋放和吸收;(3)黃體酮會降低葡萄糖耐受,糖尿病患者應用時應嚴密監(jiān)測;(4)當發(fā)生視野部分或完全損傷、復視或偏頭痛等癥狀時應立刻停止用藥并進行眼科檢查等。2.4黃體酮與激素的相互作用藥物與黃體酮同時應用時,可能發(fā)生藥代動力學或藥效學方面的相互作用,應加以注意。比較典型或已證實確實存在的藥物相互作用如(1)酶誘導藥物(卡馬西平、灰黃霉素、苯巴比妥、苯妥英納和利福平等)會影響黃體酮的代謝,降低黃體酮的療效;(2)孕激素會抑制環(huán)孢素在體內的代謝,增加環(huán)孢素血藥濃度,增加環(huán)孢素毒性的風險,合用時應調整劑量并嚴密監(jiān)測等。黃體酮會增大由熒光偏振免疫分析法(TDx)測定的地高辛血藥濃度,因此在服用黃體酮時如有需要應改用其他方法測定地高辛血藥濃度。3甲氧懷孕酮甲羥孕酮是在黃體酮結構的基礎上進行了6位甲基取代和17α位乙酰氧基取代,延緩了藥物代謝,增加了脂溶性,提高了藥物活性。3.1藥物類型按給藥途徑分為肌內注射、皮下注射和口服3種。其中大腿上部和腹部是皮下注射最理想的注射位置。3.2細胞色素p450口服甲羥孕酮生物利用度較低,蛋白結合率高(90%~95%),經肝臟細胞色素P450酶代謝,大部分藥物經腎臟通過尿液排出體外?？诜幬锏陌胨テ跒?6-30小時,肌內注射藥物的半衰期可長達50天。3.3甲羥孕酮的使用,可減少患兒的經口甲羥孕酮可能導致的一般不良反應涉及多個器官系統(tǒng),包括內分泌系統(tǒng)(體重上升)、消化系統(tǒng)(腹部疼痛)、神經系統(tǒng)(無力、頭暈和頭痛)、生殖系統(tǒng)(月經不調、突發(fā)性流血)等。如果長期大量使用,不在醫(yī)生指導下用藥及進行正規(guī)的藥物監(jiān)測,會出現(xiàn)極為罕見的副反應,如黃疸、深靜脈栓塞、血栓性靜脈炎、骨質疏松、骨密度降低和肺栓塞等。應用甲羥孕酮時,應嚴密監(jiān)測患者的反應和檢查指標,及時調整劑量和給藥方法,提高患者用藥安全性。例如:(1)長期應用甲羥孕酮應檢測骨密度,防止骨質疏松的發(fā)生;(2)監(jiān)測用藥期間的月經情況和定期做婦科體檢;(3)監(jiān)測血壓水平和做頸椎或相關細胞學檢查。3.4甲羥孕酮的影響甲羥孕酮與部分藥物相互作用時可能出現(xiàn)藥動學或藥效學方面的相互作用,較典型或已經證實的藥物相互作用如(1)氨魯米特會降低甲羥孕酮的血漿濃度因此要增加甲羥孕酮的劑量;(2)甲羥孕酮會介導拉莫三嗪的葡萄糖酸甘化從而降低拉莫三嗪的血藥濃度;(3)甲羥孕酮會降低潑尼松龍的代謝從而增加糖皮質激素的不良反應;(4)肝藥酶誘導劑(如利福平、伏立康唑等)增加甲羥孕酮的代謝從而降低其血藥濃度等。4抗醛固酮螺酯衍生物屈螺酮是第四代孕激素,其與孕酮受體的結合更具選擇性,與其他甾體激素受體幾乎不結合。且無雄激素、雌激素或糖皮質激素活性,不影響脂代謝,作用更接近于天然孕酮。屈螺酮是第一個合成的抗醛固酮螺內酯衍生物,藥物代謝動力學特性與天然孕酮相似。屈螺酮的重要特點就是具有抗鹽皮質激素活性,用于制備口服避孕藥和作圍絕經期性激素治療。4.1這種藥4.2細胞色素p450酶系統(tǒng)與激素的相互作用口服屈螺酮吸收快速完全,絕對生物利用度為76%~85%,不受進食影響。與血清白蛋結合率高(97%)但不與性激素結合球蛋白或皮質類固醇結合球蛋白結合。細胞色素P450酶系統(tǒng)不參與屈螺酮的主要代謝途徑。藥物僅有微量以原型排出,代謝物通過糞便和尿液排泄比約為1.2~1.4,半衰期約40小時。在1~4mg劑量范圍內屈螺酮的藥物動力學特點與劑量成正比。4.3臨床表現(xiàn)的疾病應用屈螺酮可能導致的不良反應涉及多個器官系統(tǒng),包括生殖系統(tǒng)(乳房疼痛、陰道流血)、消化系統(tǒng)(腹部疼痛、腹部腫脹)、運動系統(tǒng)(背部疼痛、肢體疼痛)、神經系統(tǒng)(頭痛)、呼吸系統(tǒng)(鼻竇炎、上呼吸道感染)等。屈螺酮具有抗鹽皮質激素的作用,也應在醫(yī)生的指導下用藥,在應用時應監(jiān)測患者的血鉀水平,不宜用于肝臟、腎臟或腎上腺功能不全的患者。4.4不同降血鉀藥物的降壓療效屈螺酮與很多藥物可能發(fā)生藥代動力學或藥效學方面的相互作用,如(1)屈螺酮的抗鹽皮質激素活性可能潛在加劇其他藥物(如轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、醛固酮拮抗劑、保鉀利尿藥或非甾體抗炎藥)的升血鉀作用;(2)維甲酸類、β內酰胺類、四環(huán)素類、灰黃霉素、抗癲癇藥、巴比妥類、噻唑烷二酮類降糖藥、嗎替麥考酚酯和利福平等藥物會降低屈螺酮的療效;(3)卡馬西平、克拉霉素、人參、三唑類抗真菌藥、圣約翰草和奧卡西平等藥物會增強屈螺酮的療效;(4)屈螺酮會降低三環(huán)類抗抑郁藥、香豆素類抗凝藥和左甲狀腺素等藥物的療效;(5)屈螺酮與苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥、三環(huán)類抗抑郁藥、卡介苗、環(huán)孢素、紅霉素、糖皮質激素、甘草、紫杉醇、司來吉蘭、琥珀膽堿、他克莫司、茶堿和華法林等藥物合用時會增加上述藥物的藥效或不良反應。5藥物相互作用臨床治療用藥如能充分結合藥物信息和患者的實際情況,會取得更加滿意的治療效果,提高治療的有效性、安全性和經濟性。如根據藥物的藥代動力學等特點選擇合適的給藥途徑、劑量和時間,確保藥物能在最合適的時間達到理想的療效,提高患者治療的有效性和經濟性;根據已報告的藥物不良反應等信息,嚴密監(jiān)測患者的相關生理指標和臨床反應,將不良反應和由此引發(fā)的后果的風險降至最低,提高患者用藥的安全性;參考藥物相互作用信息可避免由藥物相互作用引發(fā)的不必要的治療風險,使藥物治療更加合理、安全和有效。并結合藥物的劑型特點、輔料組成、禁忌證、不良反應和相互作用等信息做好患者教育,提高患者尤其是長期用藥患者的用藥順應性,達到理想的治療效果。1.4成蟲同用對藥物活性的影響許多藥物與雌二醇同用,可能會發(fā)生藥代動力學或藥效學方面的相互作用,從而導致藥物療效或毒性發(fā)生變化。較典型的相互作用如(1)酶誘導劑(例如苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素等)會增加雌二