病理生理學

（Pathophysiology）

第九章應激（stress）1

目錄概述應激的軀體反應心理性應激應激時機體功能代謝的變化及與疾病的關(guān)系2

3第一節(jié)概述

一、應激概念的形成和發(fā)展美國生理學家W.B.Cannon首先發(fā)現(xiàn)，動物在處于威脅性的緊張環(huán)境或受到強烈的軀體刺激時，有腎上腺激素釋放入血，他因此提出了交感神經(jīng)系統(tǒng)在機體緊急情況下起重要平衡作用的緊急學說（emergencytheory）。4

一、應激概念的形成和發(fā)展加拿大內(nèi)分泌生理學家Selye第一個明確提出了應激（stress）和應激原（stressor）概念，在Selye的應激理論中，他強調(diào)了應激的非特異性和垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)激活在應激中的作用。他還是第一個提出良性和劣性應激的人。5

一、應激概念的形成和發(fā)展二戰(zhàn)之后，社會心理因素在應激和疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用越來越受到關(guān)注，研究表明心理應激與心身疾?。╬sychosomaticdisease）的發(fā)生密切相關(guān)。6

一、應激概念的形成和發(fā)展近些年的研究還證實不僅高等生物，當原核或真核單細胞生物遭遇各種明顯的環(huán)境變化或遭遇大分子損傷時，亦能產(chǎn)生被稱為細胞應激（cellularstress）的一系列適應性的變化，以增強細胞抗損傷能力和在不利環(huán)境下的生存能力。細胞應激的證實表明應激反應的保守性。7

（一）應激原（Stressor）指引起應激反應的各種刺激因素。包括：1.外環(huán)境因素：如溫度的劇變，射線、噪聲、電擊、低氧等；2.內(nèi)環(huán)境因素：創(chuàng)傷、感染、中毒、血液成分的改變等；8

（一）應激原（Stressor）指引起應激反應的各種刺激因素。包括：3.社會和心理因素：如職業(yè)競爭、工作壓力、人事糾紛、重大或突發(fā)的生活事件（如親人亡故、婚姻解體）、社會動蕩（戰(zhàn)爭、突發(fā)事件）以及自然災害（地震、水災、颶風）等。9

（二）應激的概念應激（stress）或應激反應（stressresponse）是指機體在受到一定強度的應激原（軀體或心理刺激）作用時所出現(xiàn)的全身性非特異性適應反應。應激分為軀體性的或心理性的。適度應激有利于機體在變動的環(huán)境中維持自身穩(wěn)態(tài)，但過強或持續(xù)時間過長的應激可導致器官功能障礙和代謝紊亂，產(chǎn)生心身疾病。10

（二）應激的概念11

機體內(nèi)在條件（基因型、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫功能狀況）（物理、化學、生物、社會或心理因素）特異性反應

非特異性反應

軀體或心理應激應激原

外在條件（營養(yǎng)狀況、環(huán)境條件和藥物影響等）1.按應激原的種類分：軀體性應激（physicalstress）和心理性應激（psychologicalstress）2.按應激原的作用時間分：急性應激和慢性應激3.按應激原的作用強度和對機體的影響分：生理性應激或良性應激（eustress）和病理性應激或劣性應激（distress）12

二、應激的分類13第二節(jié)應激的軀體反應

應激的軀體反應14

應激原神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫功能改變細胞對應激的反應信號處理及轉(zhuǎn)導功能代謝改變基因表達改變生理性應激（適應，穩(wěn)態(tài)恢復）病理性應激（損傷與疾病）機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡一、應激時的神經(jīng)和內(nèi)分泌反應15

ACTH腦橋藍斑腎上腺髓質(zhì)

軀體刺激CRH糖皮質(zhì)激素社會心理應激兒茶酚胺腎上腺皮質(zhì)垂體情緒反應下丘腦的室旁核（一）藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮中樞效應：引起興奮、警覺、緊張及焦慮反應。外周效應：血漿去甲腎上腺素和腎上腺素（epinephrine）濃度迅速升高，可高達幾倍，甚至幾十倍。16

防御意義（1）心率，心收縮力、心輸出量、BP

，組織的血液供應。（2）糖元、脂肪分解，能量產(chǎn)生增加。（3）血液重新分布，保證心、腦、骨骼肌的血供。（4）支氣管擴張，提供更多的氧氣。（5）促進多種激素，如ACTH、胰高血糖素、生長素等的分泌。但抑制胰島素的分泌。17

（一）藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮不利影響（1）（腹腔）小血管的持續(xù)收縮，導致組織缺血、缺氧→可誘發(fā)應激性潰瘍。（2）外周小血管的持續(xù)收縮→BP升高，可發(fā)生應激性高血壓。18

（一）藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮不利影響：（3）血小板數(shù)目，黏附聚集

→血液黏度

→易于形成血栓。（4）代謝率、能量消耗：如心肌耗氧量

。（5）促進脂質(zhì)過氧化→損傷生物膜。19

（一）藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）興奮

應激→GC↑→機體抵抗力↑。應激時，血漿GC的水平迅速增高。切除雙側(cè)腎上腺后，動物對有害刺激的抵抗能力明顯降低。20

HPA軸基本效應中樞效應適量CRH↑→促進適應→興奮或愉快感。過量CRH↑→適應障礙→焦慮、抑郁和食欲不振等。外周效應GC分泌量增多，對抗有害刺激，發(fā)揮對機體廣泛的保護作用。GC持續(xù)過量對機體產(chǎn)生不利影響。21

（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）興奮

22

積極作用促進蛋白質(zhì)的分解和糖異生、升血糖允許作用（permissiveaction）

穩(wěn)定溶酶體膜，減輕組織損傷抑制炎癥介質(zhì)的生成、減輕炎癥反應（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）興奮

23

消極影響蛋白質(zhì)分解過多，造成負氮平衡抑制免疫功能抑制組織再生抑制生長激素分泌，生長發(fā)育延緩抑制性腺軸1.醛固酮、抗利尿激素↑：促進水鈉的重吸收；2.β-內(nèi)啡肽↑：很強的鎮(zhèn)痛作用；3.生長激素（急性↑，慢性↓）；4.胰高血糖素↑；5.胰島素

：胰島素/胰高血糖素

→應激性高血糖。24

（三）其他激素二、應激時免疫系統(tǒng)的反應應激，如感染、急性損傷可直接引發(fā)免疫反應，也可通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)導致免疫功能的改變。免疫系統(tǒng)則能通過產(chǎn)生的多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素和細胞生長因子，改變神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的活動。神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)通過相互間的作用，共同參與對應激的調(diào)控。25

二、應激時免疫系統(tǒng)的反應26

應激時神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)間的相互作用是感染、燒傷、大手術(shù)、創(chuàng)傷等應激原誘發(fā)機體產(chǎn)生的一種快速的防御反應。除了表現(xiàn)體溫升高、補體增高、外周血吞噬細胞數(shù)目增多等非特異性免疫反應外，還表現(xiàn)為血漿中一些蛋白質(zhì)濃度的迅速變化。這些蛋白被稱為急性期蛋白（Acutephaseprotein，APP）。27

三、急性期反應

（Acutephaseresponse，APR）在APR時，多種APP有不同程度的增高，如C-反應蛋白可升高1000倍以上；少數(shù)蛋白在急性期反應時減少，如白蛋白、運鐵蛋白等，稱為負APP。28

三、急性期反應

（Acutephaseresponse，APR）抑制蛋白酶活性，避免組織過度損傷清除異物和壞死組織抗感染、抗損傷結(jié)合運輸功能29

APP生物學功能（

FunctionofAPP，APR）應激反應是非常保守的反應，不僅存在于高等動物，也存在于低等動物及單細胞。當細胞處于不利環(huán)境（低氧、冷、熱、營養(yǎng)物資缺乏等）和遇到有害刺激（氧自由基、射線、化療藥物等）時所產(chǎn)生的防御或適應性反應稱為細胞應激（cellularstress）。熱休克反應/熱應激是最早發(fā)現(xiàn)的細胞應激類型。30

四、細胞對應激原的反應是指生物體在熱刺激或其他應激原作用下所表現(xiàn)出的以基因表達改變和熱休克蛋白生成增多為特征的反應。也稱熱應激。熱休克可以激活轉(zhuǎn)錄因子熱休克因子（heatshockfactor，HSF），誘導熱休克蛋白（heatshockprotein，HSP）的生成。此外低氧、缺血、活性氧、基因毒物質(zhì)、ATP缺乏、以及感染等也可快速誘導HSP的生成。31

熱休克反應（heatshockresponse）32

熱休克反應（heatshockresponse）HSP70熱應激HSF蛋白變性HSP70基因HSP70HSFHSFHSFHSFHSFHSFHSP70增加HSP70熱休克蛋白（HSP70）的誘導33

熱休克蛋白（Heatshockprotein，HSP）1.分類按分子量分為HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和分子HSP等。2.

功能作為分子伴侶（molecularchaperone）：（1）幫助新合成蛋白質(zhì)正確的折疊和運輸；（2）促進變性蛋白的復性，防止它們的凝聚；（3）當?shù)鞍踪|(zhì)損傷嚴重不能復性時，協(xié)助蛋白酶系統(tǒng)對它們進行降解。除了熱刺激外，能導致細胞應激的其他應激原還有：射線、紫外線、低氧、營養(yǎng)缺乏、溫度或滲透壓改變、過量的活性氧（ROS）等。細胞的應激反應包括一系列高度有序事件，如細胞對應激原的感知，應激原誘發(fā)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導和激活特定轉(zhuǎn)錄因子，導致基因表達的改變，誘導多種特異性和非特異性的對細胞具有保護作用的蛋白。34

四、細胞對應激原的反應35

四、細胞對應激原的反應活性氧UV電離輻射缺氧滲透壓變化炎癥因子冷熱機械作用毒物激活細胞的信號轉(zhuǎn)導通路基因表達改變適應反應（存活）或發(fā)生細胞凋亡36

四、細胞對應激原的反應應激原細胞的受體或感受器激活細胞信號傳導通路激活轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子改變下游基因表達，誘導具有保護作用的蛋白質(zhì)清除應激原、修復損傷、增生細胞凋亡細胞壞死過強37第三節(jié)心理性應激

概念心理性應激（psychologicalstress）是指機體在遭遇不良事件或主觀感覺到壓力和威脅時產(chǎn)生的一種伴有生理、行為和情緒改變的心理緊張狀態(tài)。38

39

一、心理性應激時的情緒和行為改變

1.適度的心理性應激可導致積極的心理反應，提高個體的警覺水平，有利于集中注意力，提高判斷和應對能力。2.嚴重心理應激或慢性心理應激可導致焦慮、緊張、孤獨、易怒、不合群、仇恨和沮喪，出現(xiàn)攻擊性行為。甚至出現(xiàn)抑郁、自閉和自殺傾向。創(chuàng)傷后應激障礙

（posttraumaticstressdisorder，PTSD）又稱延遲性心因性反應（delayedpsychogenicreaction），是指受到嚴重而強烈的精神打擊（如經(jīng)歷惡性交通事故、殘酷戰(zhàn)爭、兇殺場面或被強暴后等）引起的延遲出現(xiàn)或長期持續(xù)存在的心理精神障礙。個體以反復重現(xiàn)和體驗先前的恐怖經(jīng)歷或目睹的應激場面為特征，表現(xiàn)為極度恐懼、痛苦和無助，并伴有情緒的易激惹和回避行為。40

二、心理應激對認知的影響反復應激可引起海馬結(jié)構(gòu)與功能異常，導致認知能力降低。如長時間的噪音環(huán)境可以使學齡兒童學習認知能力降低。41

三、心理應激對功能代謝的影響及其與疾病的關(guān)系長時間的心理應激可影響機體的代謝和器官功能，導致亞健康狀態(tài)，并參與疾病，如心絞痛、自身免疫性疾病、心血管病、腫瘤等的發(fā)生和發(fā)展。與心理應激相關(guān)的軀體性疾病多數(shù)又可歸屬為心身疾病。42

43第四節(jié)應激時機體功能代謝的變化及與疾病的關(guān)系

應激可引發(fā)有機體功能和代謝的變化，強烈應激或慢性應激與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。應激性疾病：應激起主要致病作用。應激相關(guān)疾?。╯tressrelateddiseases）：應激在其發(fā)生發(fā)展中是一個重要的原因或誘因。44

應激時機體功能代謝的變化及與疾病的關(guān)系應激性潰瘍原發(fā)性高血壓應激性潰瘍支氣管哮喘抑郁癥糖、脂肪、蛋白質(zhì)動員

，貯存，負氮平衡。病人出現(xiàn)消瘦、體重下降、貧血，創(chuàng)面愈合遲緩，抵抗力降低。因此對嚴重的、持續(xù)時間長的應激反應病人，要注意補充營養(yǎng)物質(zhì)和胰島素。45

一、物質(zhì)代謝的變化—高代謝率46

應激時糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝變化應激原交感－腎上腺髓質(zhì)下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)胰島素↓促糖異生促蛋白分解兒茶酚胺↑糖皮質(zhì)激素胰高血糖素↑生長激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑負氮平衡應激性高血糖應激性糖尿血漿脂肪酸及酮體↑應激時，交感神經(jīng)被激活，大量兒茶酚胺和加壓素被釋放，加上腎上腺皮質(zhì)分泌大量糖皮質(zhì)激素，循環(huán)與組織腎素–血管緊張素系統(tǒng)激活，使心率增快，心肌收縮力增強，心排血量增加，血壓升高，從而保證應激狀況下組織，特別是重要臟器的供血需要。47

二、應激時心血管功能改變和異常48

應激時心血管功能的變化原但強烈的應激以及長時間的心理性應激可對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，促進下述心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。高血壓和冠心病心律失常和心猝死49

二、應激時心血管功能改變和異常（一）應激時消化道功能的改變慢性應激時，消化功能的典型變化為食欲降低，嚴重時甚至可誘發(fā)神經(jīng)性厭食癥。部分病例可出現(xiàn)食欲增加，誘發(fā)肥胖。50

三、消化道功能的改變和應激性潰瘍（一）應激時消化道功能的改變腸易激綜合征（irritablebowelsyndrome，IBS）的發(fā)生與心理性應激密切相關(guān)，被認為是經(jīng)典的心身疾病之一。該病以20～50歲發(fā)病者居多，女性多于男性。臨床上主要表現(xiàn)為慢性和反復發(fā)作的腹痛、腹脹、腹鳴、便秘或腹瀉等癥狀，但沒有發(fā)現(xiàn)腸道明顯的形態(tài)和生化方面的異常。51

三、消化道功能的改變和應激性潰瘍（二）應激性潰瘍（stressulcer）指患者在遭受各類重傷及大手術(shù)、重病或其他應激情況下，出現(xiàn)胃、十二指腸黏膜的急性病變。表現(xiàn)為胃腸黏膜糜爛、淺表潰瘍、滲血等，少數(shù)潰瘍可發(fā)生穿孔。52

（二）應激性潰瘍（stressulcer）發(fā)生機制1.交感興奮和應激激素分泌增多；2.胃腸黏膜缺血，屏障功能減弱；3.胃黏膜損傷因素的存在。53

由于應激時明顯增加的糖皮質(zhì)激素