第四章藥物不良反響與藥源性疾病藥物不良反響及其監(jiān)測藥源性疾病1編輯ppt藥物具有兩重性藥物不良反響是指在預防、診斷、治療疾病或調節(jié)生理機能的過程中，給予正常劑量藥物時出現的任何有害的與用藥目的無關的反響藥源性疾病(drug-induceddisease)是一類藥物作為致病因子引起人體功能異常或組織結構的損害并且具有相應臨床過程的癥候群。嚴重的不良反響可以引起疾病----藥源性疾病2編輯ppt第一節(jié)藥物不良反響及其監(jiān)測一、藥物不良反響分類〔一〕Davis分類法(1)甲型〔A型〕藥源性疾病：是原有藥理作用，副作用和不良反響的進一步增強和開展，如胰島素所致低血糖，苯妥英鈉引起神經系統(tǒng)毒性等。特點：嚴重程度與用藥劑量有關。一般能預測。發(fā)生率高，死亡率較低3編輯ppt

(2)乙型〔B型〕藥源性疾病是與固有藥理作用無關的異常反響。特點是與劑量無關。難以預測。發(fā)生率較低，但其死亡率較高。主要是由于機體的異常或質量的改變所致。它主要以藥物的變態(tài)反響或遺傳變異為根底。4編輯ppt〔二〕Inman分類法根據Inman分類法分為將不良反響分為A、B、C三型。A、B兩型與Davis分類法的A、B型描述相似。C型常以疾病〔如糖尿病、癌癥等〕形式出現，C型反響常常發(fā)生率低，往往從藥物流行病學研究中發(fā)現。5編輯ppt藥物不良反響的類型A型藥物不良反響〔量變型異常〕B型藥物不良反響〔質變型異?！愁愋虯型B型符號意義augmentedbizzare劑量相關性有無發(fā)現時期多在上市前多在上市后發(fā)生頻率常見少見死亡率低高給藥方案調整減量或停藥停藥6編輯ppt二、藥物不良反響的發(fā)生機制A型藥物不良反響1．藥動學機制〔1〕藥物的吸收：胃腸功能狀態(tài)、酸堿度、消化酶活性、膽汁多少、首過消除能力等均會影響藥物吸收。兩個或兩個以上藥物同時應用時也可產生藥物相互作用，促進或抑制藥物吸收。

7編輯ppt〔2〕藥物分布：血漿蛋白的質和量影響比較大的主要是與血漿蛋白結合率在80%以上的藥物如口服抗凝血藥、口服降糖藥、水楊酸類、磺胺類等。組織親和力四環(huán)素類能與新形成的骨絡合產生四環(huán)素類-鈣正磷酸鹽絡合物，氯喹和吩噻嗪類藥物蓄積在黑色素的眼組織中易引起視網膜變性。氨基糖苷類抗生素分布在腎皮質和內耳較多，易致腎毒性和耳毒性。8編輯ppt〔3〕藥物的生物轉化：肝功能不全：某些在肝去除的藥物，在體內濃度增加，作用及毒性增加肝藥酶的誘導或抑制：而影響另外在肝生物轉化藥物的消除，從而引起藥物不良反響。乙?；喝狈σ阴；?，易致A型不良反響。例如，當慢乙酰化型者長期使用異煙肼時，約23％的病人患者發(fā)生神經炎。單胺氧化酶：當單胺氧化酶被抑制時，乙醇、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、酪胺和苯乙胺等藥物產生蓄積而發(fā)生A型不良反響。9編輯ppt〔4〕藥物的排泄：腎小球濾過：嬰兒、老人、低血容量性休克和腎臟病患者．由于腎小球濾過減少、主要經腎消除的藥物從腎排泄變慢，血漿半衰期延長。易產生A型不良反響。氨基糖苷類幾乎全部以原形從腎小球濾過，腎功能不全時血漿半衰期明顯延長。腎小管分泌：2種藥物分泌機制相同，那么兩藥合用可發(fā)生競爭性抑制．導致A型個良反響發(fā)生。10編輯ppt

2．靶器官敏感性增強

受體數量和敏感性的不同：如神經遞質、激素和某些維生素主要通過與特異性受體結合而發(fā)揮其藥理作用。乙諾酮、安妥明或甲狀腺素(T4)等，與抗凝藥華法林合用，能增強華法林對肝受體部位的親和力，使其抗凝作用增強而出現A型不良反響。11編輯ppt〔二〕B型藥物不良反響1．藥物的異常性包括藥物有效成分的分解，藥物的添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形劑以及化學合成過程中產生的雜質所引起的反響，四環(huán)素－范可尼綜合征。12編輯ppt2．病人的異常性因為病人異常引起的B型藥物不良反響主要與病人特異性遺傳素質有關。〔1〕免疫學機制：包括第Ⅰ型(過敏性休克)反響，第Ⅱ型(溶細胞型或細胞毒型)反響，第Ⅲ型(局部炎癥或壞死型)反響，第Ⅳ型(緩慢細胞型)反響?！?〕致癌作用：如腎臟病人常服用阿司匹林、非那西丁等解熱鎮(zhèn)痛藥導致腎盂癌及脾臟癌的發(fā)生率大大高于一般人?！?〕致畸作用：一般發(fā)生在妊娠頭3個月。13編輯ppt三、藥物不良反響的危害〔一〕藥物不良反響對機體的危害藥物不良反響一般發(fā)生在用藥者本身。藥物不良反響也可殃及下一〔二〕藥物不良反響發(fā)生率住院病人藥物不良反響的發(fā)生率約10%~20%，如按10%的發(fā)生率計算，一年約有500萬人發(fā)生藥物不良反響，延長住院日平均為6.6天，每年可延長3300萬人的住院日，多花的醫(yī)療費將近15億14編輯ppt〔三〕一些重要的藥害事件氨基比林引起粒細胞缺乏癥磺胺酏劑引起兒童腎功能衰竭反響停致海豹肢畸形氯碘喹啉致亞急性視神經病變己烯雌酚致少女陰道腺癌四咪唑致遲發(fā)性腦炎藥物性耳聾15編輯ppt歷史上重大的藥害事件氨基比林引起粒細胞缺乏癥氨基比林為解熱鎮(zhèn)痛藥，于1893年合成，1897年在歐洲上市，1909年進入美國市場。1922年以后在德國、英國、丹麥、瑞士、比利時和美國發(fā)生了許多粒細胞缺乏癥患者，主要表現為易患感染性疾病，嚴重者死亡，經調查證實為氨基比林所致。1931年-1934年，僅美國就有1981人死于氨基比林所致的粒細胞缺乏癥。磺胺酏劑引起兒童腎功能衰竭磺胺溶于二甘醇即為磺胺酏劑，兒童易服用；1937年9月~10月間，發(fā)生了258例中毒患者，其中107例死亡；中毒主要為二甘醇所致。反響停致海豹肢畸形：上世紀50年代末60年代初，在歐洲尤其是德國用反響停治療孕婦早孕反響，造成10000余例短肢畸形即海豹肢畸形，震驚世界。16編輯ppt。歷史上重大的藥害事件氯碘喹啉致亞急性視神經病變1971年查清了氯碘喹啉與亞急性視神經病變的因果關系，日本因氯碘喹啉致亞急性視神經病變達11000例。己烯雌酚致少女陰道腺癌1966年-1969年美國波士頓婦科醫(yī)院發(fā)現8例少女陰道腺癌，比同齡組一個世紀報道的總數還多，原因是含己烯雌酚的避孕藥在母親懷孕早期使用，導致女兒陰道腺癌。四咪唑致遲發(fā)性腦炎我國上世紀70年代廣泛使用四咪唑后，不同于典型病毒性腦炎的“散發(fā)性腦炎〞明顯增多，估計當時每年發(fā)病數達20萬例。藥物性耳聾有資料顯示1990年我國有聾啞兒童180余萬人，約60%由藥物引起即有100萬藥物性耳聾，主要致聾藥物為氨基糖苷類抗生素17編輯ppt，反響停事件是上世紀最大的藥害事件。該藥為1956年德國格倫南蘇藥廠生產，宣傳為平安有效的催眠鎮(zhèn)靜藥，特別介紹對妊娠嘔吐反響有良效，動物口服用藥未測到致死量，所以認為毒性很低，先后有25個國家用100多個商品名生產并推向市場。5年后德國首先發(fā)現海豹肢畸形兒，澳大利亞相繼發(fā)現，并證明與應用反響停有關，其根據是：(1)畸形兒母親在孕初曾用過反響停；(2)銷售反響停量大的國家，出現畸形兒多；(3)經兔及猴動物實驗證明反響停有100%的致畸性。至1963年全世界共發(fā)現此類畸形兒12000多人，其中西德8000多，日本1000多，而美國當時已修改了藥品管理法，強調上市新藥的平安性，而未批準該藥上市，那么防止了這次藥害。18編輯ppt19編輯ppt

2003年國內中央電視臺等各大媒體披露大量患者因服用龍膽瀉肝丸導致腎臟損害，嚴重的導致尿毒癥。〔北京協(xié)和醫(yī)院就收治100多例〕龍膽瀉肝丸源自古方龍膽瀉肝湯，但把其中的木通改成了關木通。關木通馬兜鈴科東北含馬兜鈴酸損害腎小管木通木通科產于南方無毒20編輯ppt馬兜鈴酸急性腎衰、慢性腎衰、腎小管酸中毒國家藥監(jiān)局在二00三年四月一日發(fā)出的?取消關木通藥用標準的通知?說，凡生產龍膽瀉肝丸(含濃縮丸、水丸)、龍膽瀉肝膠囊(含軟膠囊)、龍膽瀉肝顆粒、龍膽瀉肝片的企業(yè)，務必于今年四月三十日前將處方中的關木通替換為?中國藥典?二000年版二00二年增補本中收載的木通(木通科)。

關木通CaulisAristolochiaeManshuriensis(英)ManshurianAristolochiaStem別名馬木通、萬年藤、淮木通。來源為馬兜鈴科植物木通馬兜鈴AristolochiamandshuriensisKom.的莖藤。21編輯ppt

其實早在20世紀80年代初,馬兜鈴的毒副作用就引起了歐洲各國的高度重視。1981年,前聯邦德國衛(wèi)生署禁止銷售;1999年,英國藥物平安委員會(CSM)建議應立即禁止使用含有馬兜鈴的中草藥。在20年內,歐洲各國相繼報道了數百例.國內曾報道21例此類事件.22編輯ppt

70年代我們國家曾發(fā)現不少地區(qū)發(fā)生“散發(fā)性腦炎〞，病因長期不明，后經溫州醫(yī)學院鄭榮遠等調查研究確認與驅蟲藥四咪唑的反響有關，1982年衛(wèi)生部宣布淘汰此藥。散發(fā)性腦炎發(fā)病率一度減少，據有關部門統(tǒng)計，近年來，“散病〞發(fā)病率又有所上升，是否與廣泛應用左旋咪唑有關？此藥多用于兒童，除用其驅蟲外，還多用其提高兒童免疫能力及抗病能力。23編輯ppt四、藥物不良反響監(jiān)測〔一〕有關藥物不良反響監(jiān)測的根本概念藥物監(jiān)控〔drugmonitoring〕是對藥物不良反響有組織的報告、記錄和評價。藥物監(jiān)控系統(tǒng)〔drugmonitoringsystem〕那么是制度化地以共同研究為目的來收集藥物不良反響的情報，它收集由藥物產生的各種情報，包括文獻上的情報，尤其注意收集臨床使用中發(fā)現的藥物不良反響情報，然后進行分類、貯存、定期進行綜合性評價和公布的一類學術團體24編輯ppt〔二〕監(jiān)測意義及范圍1.監(jiān)測意義〔1〕發(fā)現各種類型的不良反響，特別是那些嚴重的、罕見的、前所未有的不良反響；發(fā)現長期毒性作用，如致癌、致畸、致突變等，〔2〕為藥物治療提供參考：為指導臨床合理、平安用藥提供可靠參數。

〔3〕藥物評價的重要指標：〔4〕新藥審批的重要資料：〔5〕發(fā)現老藥新用的途徑：〔6〕為淘汰藥品提供參考依據。25編輯ppt2．監(jiān)測范圍

①有關新藥任何可疑的不良反響；②明顯影響病人治療的不良反響：可能危及生命，可能致殘，導致住院時間延長；③特殊群體用藥：老年人,兒童,孕婦、產婦；④罕見或尚未報道過的不良反響；⑤藥物相互作用所致的不良反響。26編輯ppt〔三〕監(jiān)測系統(tǒng)及方法1．監(jiān)測系統(tǒng)〔1〕自發(fā)呈報系統(tǒng)分為正式和非正式自發(fā)呈報兩種形式。我國于1989年成立了國家一級的藥物不良反響監(jiān)測中心。自發(fā)呈報的優(yōu)點是監(jiān)測范圍廣，缺點是資料偏差和漏報?！?〕重點醫(yī)院監(jiān)測是指在一定時間一定范圍內詳細記錄藥物和藥物不良反響發(fā)生的情況，以研究藥物不良反響發(fā)生的規(guī)律。優(yōu)點是記錄可靠、病例數多、隨訪方便、可以計算藥物不良反響發(fā)生率以及進行流行病學研究等。缺點是費用高

〔3〕重點藥物監(jiān)測〔intensivemedicinesmonitoring〕重點藥物監(jiān)測主要是對一局部新藥進行上市后監(jiān)測，以便及時發(fā)現一些未知或非預期的不良反響，并作為這類藥品的早期預警系統(tǒng)。

〔4〕利用流行病學原理和方法監(jiān)測藥物不良反響〔5〕計算機監(jiān)測27編輯ppt2．監(jiān)測方法

〔1〕個例報告一些少見的、獨特的或嚴重的不良反響出現后,臨床工作者在向不良反響監(jiān)測中心報告的同時，可向雜志投稿。〔2〕綜合分析即把不同時期、不同地域所報道的個例綜合起來，加以分析，以期總結某個藥物不良反響發(fā)生的規(guī)律，起到預警或預防的作用?！?〕記錄聯結通過一種獨特方式把各種信息聯結起來，會發(fā)現與藥物有關的事件，即記錄聯結。記錄聯結的優(yōu)點是能監(jiān)測大量的人群，有可能研究不常用的不良反響?？梢杂嬎悴涣挤错懓l(fā)生率?！?〕病例對照研究是在人群中患有擬研究的疾病患者組〔病例組〕同沒有患那種疾病的人群〔對照組〕相比較，研究前者擁有假說因素是否更高?！?〕隊列調查是將固定人群按假說因素的有無或多少分開，以觀察所研究疾病的新發(fā)生狀況。28編輯ppt方法優(yōu)點自發(fā)呈報監(jiān)測范圍廣，參與人員多不受時間、空間限制是不良反應的主要信息源醫(yī)院集中監(jiān)測可計算不良反應的發(fā)生率并探討其危險因素資料詳盡，數據準確可靠病例對照研究樣本需要量少，耗時短，適合罕見及長潛伏期不良反應研究可同時對多個可疑藥物進行調查研究費用低、易組織實施隊列研究能計算不良反應發(fā)生率和相對危險度和歸因危險度可對同一藥物的多個可疑不良反應進行研究前瞻性研究易于控制偏倚、結果較準確記錄聯結代表了高效率進行藥物流行病研究的發(fā)展方面充分利用現有醫(yī)療信息資源、縮短研究周期能進行大樣本、長時程、各種設計類型的研究常用不良反響監(jiān)測方法及其特點29編輯ppt方法缺點自發(fā)呈報最大的缺陷是漏報不能計算不良反應的發(fā)生率報告的隨意性易導致資料偏差，如：過度歸因與低歸因醫(yī)院集中監(jiān)測數據代表性較差、缺乏連續(xù)性費用較高，應用受到一定限制病例對照研究不能計算不良反應發(fā)生率和相對危險度易發(fā)生回憶偏倚、選擇偏倚，影響資料的準確性隊列研究樣本量大、耗時長、費用高不適合發(fā)生率低、潛伏期長的不良反應研究因失訪、改變用藥方案等造成研究實施困難記錄聯結受醫(yī)療數據電子化程度等諸多因素限制，前期工作量大需多部門協(xié)作、組織實施復雜常用不良反響監(jiān)測方法及其特點30編輯ppt〔四〕藥物不良反響因果關系判斷1．判斷條件①疾病發(fā)生的時間性②對其他致病因素的排除③其他有關文獻的支持④撤藥反響⑤激發(fā)試驗⑥病人過去的反響史31編輯ppt2．判斷方法

判斷方法很多，最常用的是記分法。以Naranjio法為例說明之32編輯ppt標準肯定很可能可能可疑不可能合理的時間順序是是是是否已知的藥物反應類型是是是否否去激發(fā)可以改善是是難以判定難以判定否再激發(fā)重現是不明不明不明否反應可用其它因素解釋否否難以判定難以判定是藥物不良反響因果關系判斷標準33編輯ppt根據這些原那么分5個級別來判斷藥物與不良事件的因果關系。〔1〕肯定：有合理的時間順序；測得一定濃度的藥物；與不良反響類型相符；撤藥反響和激發(fā)試驗陽性〔2〕很可能：有合理的時間順序；與不良反響類型相符；撤藥反響陽性，但不能排除疾病引起該反響的可能。〔3〕可能：有合理的時間順序；與不良反響類型相符；無撤藥反響資料，不排除疾病引起該反響的可能〔4〕可疑：有合理的時間順序；與不良反響類型不相符；病人所患疾病無法解釋。無其他證據?！?〕不可能：不滿足上述任何條件。34編輯ppt第二節(jié)藥源性疾病一、藥源性疾病的概述1．定義藥源性疾病是指由于應用藥物而致的疾病，是人類在預防、治療或診斷疾病用藥中，因藥物或藥物之間的相互作用而引起的與治療目的無關的不良反響，致機體某個〔或幾個〕器官或局部組織產生某些病理性變化而出現的一系列臨床病癥與體征。它不僅包括藥物正常用法用量情況下所產生的不良反響，而且還包括由于超量、誤服、錯誤應用以及不正常使用藥物等情況而引起的疾病。

35編輯ppt2．藥源性疾病與藥物不良反響的區(qū)別〔1〕反響程度和持續(xù)時間上的不同：藥源性疾病是反響程度較重和持續(xù)時間較長的不良反響，而藥物不良反響那么反響程度輕重不一，持續(xù)時間長短不同〔2〕發(fā)生條件的不同：WHO規(guī)定的藥物不良反響專指在正常劑量和正常用法條件下發(fā)生的反響，排除非正常應用而引起的反響。而藥源性疾病既包括發(fā)生不良反響的條件，而且還包括超量、誤服、錯誤應用以及不正常使用而引起的疾病在內。〔3〕藥物中毒可引起藥源性疾病，但藥源性疾病不全是藥物中毒引起。藥源性疾病還可由繼發(fā)反響、過敏反響等誘發(fā)；如氯霉素引起造血功能抑制36編輯ppt二、藥源性疾病的診斷與處理1．藥源性疾病的診藥源性疾病診斷的根底是藥物不良反響因果關系判斷，如果因果關系判斷符合肯定或很可能者，一般即可診斷為藥源性疾病。2．藥源性疾病的處理原那么①停止使用可疑藥物；②對癥處理；③促進藥物排出體外；④使用特異性拮抗劑。3．防治原那么：①加強藥學監(jiān)護；②進行治療藥物檢測③藥物流行病學研究37編輯ppt三、藥源性疾病的根本類型1．中毒型2．炎癥型3．增生型4．萎縮型5．贅生型和癌變6．變性和浸潤型7．畸形發(fā)育性〔胚胎型〕8．血管水腫型9．血管栓塞型10．精神依賴型以及功能型38編輯ppt四、重要臟器的藥源性疾病〔一〕藥源性肝病1．中毒性肝病甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、異煙肼、四環(huán)素、硫酸亞鐵、銻劑等可引起。阿司匹林、對乙酰氨基酚2．膽汁淤積性肝病氯丙嗪、紅霉素、米帕明、磺胺類、甲苯磺丁脲、硫氧嘧啶類、灰黃霉素、噻苯達唑和聯硝氯酚等藥物均可引起膽汁淤積性肝病。3．慢性活動性肝病雙醋酚丁、甲基多巴和呋喃妥因、氯丙嗪、阿司匹林、異煙肼等。還有一些藥可引起酒精性肝炎樣肝病〔胺碘酮、哌克西林〕、肝纖維化、肝硬化〔甲氨蝶呤、維生素A、煙酸〕和肝腫瘤〔口服避孕藥、蛋白同化激素等〕。39編輯ppt〔二〕藥源性腎臟疾病1.腎功能障礙2.急性腎功能障礙3.腎小球腎炎與腎病綜合癥4.狼瘡性腎炎5.結晶體腎病6.腎乳頭壞死與慢性間質性腎炎7.血尿、尿失禁、出血性膀胱炎40編輯ppt〔三〕藥源性心血管系統(tǒng)疾病1.藥源性心力衰竭2.藥源性心律失常3.藥源性心絞痛4.藥源性心肌病〔充血性心肌、過敏性〕5.藥源性心包炎6.藥源性高血壓/低血壓41編輯ppt〔四〕藥源性精神神經疾病1.藥源性精神障礙2.藥源性周圍神經炎3.藥源性錐體外系疾病4.藥源性顱內壓增高綜合征5.藥源性癲癇42編輯ppt〔五〕藥源性血液疾病特點：①一種藥物可引起不同的血液病②同一種疾病可由許多不同結構的藥物引起③藥物之間存在交叉反響。1.藥源性再生障礙性貧血2.藥源性巨幼細胞貧血3.藥源性溶血性貧血4.藥源性高鐵血紅蛋白血癥5.藥源性血小板減少性紫癜6.藥源性粒細胞減少和粒細胞缺乏癥7.藥源性白血病8.藥源性過敏性紫癜43編輯ppt〔六〕藥源性胃腸道疾病1．藥源性腹瀉抗生素類①假膜性腸炎②急性出血性腸炎③脂肪痢。非抗生素類藥物〔抗腫瘤藥、西米替丁、解熱鎮(zhèn)痛藥〕也可引起腹瀉。2．藥源性潰瘍及胃腸穿孔腎上腺皮質激素類、解熱鎮(zhèn)痛藥及抗腫瘤藥等易誘發(fā)或加重潰瘍，嚴重時造成胃腸穿孔。3．藥源性上消化道出血最常見的致病藥物為腎上腺皮質激素、解熱鎮(zhèn)痛藥及抗腫瘤藥。4．藥源性便血常見致病藥物有解熱鎮(zhèn)痛藥〔阿司匹林等〕、大環(huán)內酯類抗生素〔紅霉素等〕、雌激素、消痔靈及某些中藥等。5．藥源性腸梗阻常見致病藥物有解熱鎮(zhèn)痛藥、抗腫瘤藥、抗精神病藥、M受體阻斷藥等。44編輯ppt〔七〕藥源性呼吸系統(tǒng)疾病1．藥源性肺炎主要有①彌漫性間質性肺炎〔肺纖維化〕：主要致病藥物有抗腫瘤藥〔博萊霉素、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤等〕、降壓利尿藥、某些抗菌藥〔柳氮磺胺吡啶、呋喃坦啶等〕、抗心律失常藥〔胺碘酮、普魯卡因胺〕、金制劑