病例對(duì)照研究

casecontrolstudy1病例對(duì)照研究是分析流行病學(xué)研究方法中最根本、最重要的研究方法。需時(shí)短，得結(jié)論快，用于初步探討和驗(yàn)證疾病的危險(xiǎn)因素方法簡(jiǎn)單，應(yīng)用廣泛。2病例對(duì)照經(jīng)典案例反響停與嬰兒海豹肢畸形；母親妊娠期服用己烯雌酚與年輕女性陰道腺癌；早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶狀體纖維組織增生癥。3〔年輕女性陰道腺癌與母親妊娠期服用乙烯雌酚的關(guān)系〕

研究背景研究步驟研究結(jié)果實(shí)例4乙烯雌酚陰道腺癌5研究背景

美國(guó)波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst在發(fā)現(xiàn)，1966～1969年收治7例陰道腺癌患者，均為15歲～22歲女青年。通常陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見，而這7例全是腺癌；過去年齡均大于25歲，而這7例全在15歲～22歲之間。6Herbst對(duì)陰道腺癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索7例病人加上另一個(gè)醫(yī)院的１例陰道腺癌患者作為病例組

每個(gè)病人配4個(gè)對(duì)照，共32個(gè)對(duì)照

調(diào)查員用標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查表對(duì)病例、對(duì)照與她們的母親進(jìn)行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后的主要結(jié)果見表1研究步驟7表1陰道腺癌病例與對(duì)照的母親主要暴露因素的比較研究結(jié)果8研究結(jié)果在比較的因素中，只有三個(gè)因素有顯著差異母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素治療(P<0.00001)母親以前流產(chǎn)史(P<0.01)此次懷孕陰道出血史(P<0.05)因有后兩個(gè)因素存在才使用己烯雌酚治療做出結(jié)論：母親在妊娠早期服用己烯雌酚使她們?cè)谧訉m中的女兒以后發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)性增加9本章主要內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)設(shè)計(jì)和實(shí)施第三節(jié)數(shù)據(jù)資料的整理與分析第四節(jié)病例對(duì)照研究的優(yōu)缺點(diǎn)10第一節(jié)、概述一、定義選擇患有特定疾病的人群作為病例組，未患這種疾病的人群作為對(duì)照組，調(diào)查兩組人群過去暴露與某種〔某些〕可疑危險(xiǎn)因素的情況及程度，通過比較兩組暴露率，以判斷暴露因素是否與疾病有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。11暴露研究對(duì)象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)，這些因素或狀態(tài)即為暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究變量通常把導(dǎo)致疾病事件增加的暴露因素稱為危險(xiǎn)因素〔或致病因素〕把導(dǎo)致疾病事件降低的暴露因素稱為保護(hù)因素。12

圖1病例對(duì)照研究原理示意圖調(diào)查方向：收集回憶性資料比較人數(shù)暴露疾病病例對(duì)照+－+－acbd起點(diǎn)13二、特點(diǎn)1.屬于觀察性研究方法2.設(shè)立對(duì)照組3.觀察方向由“果〞及“因〞4.難以證實(shí)因果關(guān)系14三、類型匹配〔matching〕：即要求對(duì)照組在某些因素或特征上與病例組保持相同。匹配的目的：排除匹配因素對(duì)研究結(jié)果的干擾。一般與疾病及所疑心的病因因素都有聯(lián)系的因素，可能是混雜因素，可選為匹配因素。所選的匹配變量的作用不能評(píng)價(jià)，因此欲分析其作用的變量不能匹配，否那么會(huì)導(dǎo)致匹配過頭。15兩種情況不能匹配1.研究因素與疾病病因鏈中的中間變量如：研究吸煙與心血管疾病，吸煙對(duì)血脂有影響，血脂與心血管疾病有病因聯(lián)系，不能將血脂水平匹配2.只與研究因素有關(guān)而與疾病無關(guān)的因素不能匹配如：避孕藥的使用與宗教信仰有關(guān)，如果宗教信仰與研究疾病無關(guān)，在研究使用避孕藥與疾病的病例對(duì)照研究中不能按宗教信仰匹配。匹配過度〔overmatching〕：就是把非混雜因素而可能是危險(xiǎn)因素的因素進(jìn)行了匹配，導(dǎo)致該因素不能分析。16三、類型一〕病例與對(duì)照不匹配二〕病例與對(duì)照匹配三〕巢式病例對(duì)照研究四〕病例隊(duì)列研究五〕病例交叉設(shè)計(jì)六〕病例時(shí)間對(duì)照設(shè)計(jì)17一〕病例與對(duì)照不匹配又稱成組比較法，在病例和對(duì)照人群中分別選取一定數(shù)量的研究對(duì)象，要求對(duì)照的數(shù)量等于或多于病例數(shù)量。多用于疾病爆發(fā)的調(diào)查。18二〕病例與對(duì)照匹配1.成組匹配〔又稱頻數(shù)匹配〕匹配因素所占的比例在對(duì)照組與病例組一致2.個(gè)體匹配給每一個(gè)病例選擇一個(gè)或幾個(gè)對(duì)照，配成對(duì)〔pair〕或配成伍，使對(duì)照在某些因素或特征〔如年齡、性別等〕方面與其相配的病例相同或根本相同。比例一般為1:1，也可以1:2，甚至1:3或1:4，最多不超過1:4。多用于罕見病的研究。19三〕巢式病例對(duì)照研究按隊(duì)列研究的方式進(jìn)行，收集每個(gè)隊(duì)列成員的暴露信息及有關(guān)混雜因素，確定隨訪期內(nèi)發(fā)生的病例作為病例組，對(duì)照來自同一隊(duì)列，然后進(jìn)行病例對(duì)照研究20資料來源：葉冬青.巢式病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)及分析[J]疾病控制雜志，2001，5〔1〕：68實(shí)例21四〕病例隊(duì)列研究原理研究開始時(shí)在隊(duì)列中隨機(jī)選取一組樣本作為對(duì)照，觀察結(jié)束時(shí)，隊(duì)列中出現(xiàn)被研究疾病的所有病例作為病例組。特點(diǎn)可以同時(shí)研究幾種疾病，不同的疾病有不同的病例組，對(duì)照組是同一組隨機(jī)樣本。22(1)對(duì)照是在基線隊(duì)列中隨機(jī)選取的，不與病例進(jìn)行匹配。(2)對(duì)照是在病例發(fā)生之前就已經(jīng)選定，而巢式病例對(duì)照研究，選擇對(duì)照是在病例發(fā)生之后進(jìn)行。(3)可以同時(shí)研究幾種疾病，不同的疾病有不同的病例組，但對(duì)照組都是同一組隨機(jī)樣本。病例隊(duì)列研究與巢式病例對(duì)照研究的不同之處在于：23五〕病例交叉設(shè)計(jì)原理：如果暴露與某急性事件有關(guān)，那么在事件發(fā)生前較短的一段時(shí)間〔危險(xiǎn)期〕內(nèi)，暴露的發(fā)生應(yīng)比事件發(fā)生前較遠(yuǎn)的一段時(shí)間〔對(duì)照期〕內(nèi)更頻繁。病例交叉設(shè)計(jì)的研究對(duì)象包含病例和對(duì)照兩個(gè)局部，但兩局部的信息均來自于同一個(gè)體。其中，“病例局部〞被定義為危險(xiǎn)期，該期是疾病或事件發(fā)生前的一段時(shí)間；“對(duì)照局部〞為對(duì)照期，該期是指危險(xiǎn)期外特定的一段時(shí)間。研究就是對(duì)個(gè)體危險(xiǎn)期和對(duì)照期內(nèi)的暴露信息〔如服藥、運(yùn)動(dòng)等〕進(jìn)行比較24六〕病例時(shí)間對(duì)照設(shè)計(jì)該方法是在Maclure提出的病例交叉設(shè)計(jì)的根底上結(jié)合傳統(tǒng)的病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)的一種方法。在藥物流行病學(xué)研究中，傳統(tǒng)的病例對(duì)照研究往往不能完全控制疾病的嚴(yán)重程度造成的混雜。此時(shí)，病例自身作為對(duì)照就可以克服這個(gè)問題，因而Maclure提出了病例交叉設(shè)計(jì)。然而，病例交叉設(shè)計(jì)僅適用于效應(yīng)短暫的研究，不適用于隨時(shí)間的推移，暴露可能會(huì)變化的情況。251.探索疾病的可疑危險(xiǎn)因素；2.檢驗(yàn)病因假說；3.提供進(jìn)一步研究線索。四、用途26一、提出假設(shè)二、選擇適宜的研究類型三、研究對(duì)象的來源與選擇四、樣本含量的估計(jì)五、獲取研究因素的信息六、資料的收集第二節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施27在廣泛查閱文獻(xiàn)及原先的研究根底上，提出本研究假設(shè)一、提出假設(shè)281.廣泛地探索疾病的危險(xiǎn)因子——不匹配，成組匹配。2.罕見病——個(gè)體匹配。二、選擇適宜的研究類型29

根本原那么代表性病例能代表總體的病例對(duì)照能代表產(chǎn)生病例的總體人群或源人群可比性兩組主要特征方面無明顯差異三、研究對(duì)象的來源與選擇30

病例的選擇1.要求對(duì)疾病的規(guī)定對(duì)病例其他特征的規(guī)定2.來源醫(yī)院住院或門診的病例(醫(yī)院為根底〕總體人群中的全部病例或者隨機(jī)樣本人群中的全部病例〔社區(qū)為根底〕313.病例類型新發(fā)病例、現(xiàn)患病例和死亡病例32對(duì)照的選擇1.要求候選對(duì)象必須來自產(chǎn)生病例的總體對(duì)照一旦發(fā)生所研究的疾病便成為病例組的研究對(duì)象2.來源醫(yī)院中其他疾病的病人〔對(duì)照組病人與病例組的病因因素?zé)o關(guān)或無聯(lián)系〕研究的總體人群或抽樣人群中具有代表性的非病例病例的親屬、鄰居、同事、同學(xué)等331.有關(guān)參數(shù)2.估計(jì)方法3.舉例四、樣本含量的估計(jì)34對(duì)照組暴露率〔P0〕比值比〔oddsratio,OR〕α值把握度1-β1.有關(guān)參數(shù)352.方法363.例子例15.1擬進(jìn)行口服避孕藥與腦卒中關(guān)系的病例對(duì)照研究。據(jù)調(diào)查，該地區(qū)婦女口服避孕藥暴露率為15%，文獻(xiàn)報(bào)道口服避孕藥與腦卒中的OR為2.5，設(shè)α=0.05，β=0.10，計(jì)算樣本量。37例15.2某學(xué)者用1:1匹配病例對(duì)照研究的方法探討某地45歲以上人群高血壓等因素與腦卒中的關(guān)系，設(shè)α=0.05，β=0.10，據(jù)資料報(bào)道，該地45歲以上人群高血壓患病率為20%，OR為2.5，計(jì)算樣本含量M。38暴露因素應(yīng)是疑心與所研究疾病有可能發(fā)生聯(lián)系的因素：1、變量的選擇2、變量的規(guī)定3、變量的測(cè)量五、獲取研究因素的信息391.資料來源2.暴露因素的收集六、資料的收集40醫(yī)院病案記錄，疾病登記報(bào)告等摘錄檢測(cè)病人的標(biāo)本或病人的環(huán)境獲得大多需要對(duì)病例或?qū)φ盏脑儐栒{(diào)查中取得1.資料來源41主要依靠調(diào)查表在現(xiàn)場(chǎng)收集資料。原那么調(diào)查表的設(shè)計(jì)需要各專家參加討論選擇客觀指標(biāo)調(diào)查員要經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)監(jiān)督與審查2.暴露因素的收集42一、資料的整理第三節(jié)數(shù)據(jù)資料的整理與分析1.調(diào)查收集的資料要進(jìn)行核查、檢錯(cuò)、驗(yàn)收、歸檔；2.將原始資料進(jìn)行分組、歸納、編碼，輸入計(jì)算機(jī)，利用適當(dāng)?shù)能浖y(tǒng)計(jì)分析。43二、數(shù)據(jù)的分析1.描述性分析〔1〕描述研究對(duì)象的一般特征〔2〕均衡性檢驗(yàn)2.統(tǒng)計(jì)性推斷(1)非匹配不分層資料分析1〕將資料整理成四格表44資料按每個(gè)因素分別整理成如下四格表表15-2病例對(duì)照研究(不匹配不分層）資料整理表暴露史或特征病例對(duì)照合計(jì)有aba+b=n1無cdc+d=n0合計(jì)a+c=m1b+d=m0n452)比較兩組的暴露率：當(dāng)n≥40且T≥5時(shí)。當(dāng)n≥40且1≤T<5時(shí)。463〕推斷暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度病例對(duì)照研究無法計(jì)算RR。比值比〔OR〕：又稱優(yōu)勢(shì)比，指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對(duì)照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值。比值是指某事物發(fā)生的概率是不發(fā)生的概率之比。OR＝ad/bc47OR含義與RR一樣，優(yōu)勢(shì)比反映暴露者患某種疾病的危險(xiǎn)性是無暴露者的多少倍如果能滿足2個(gè)條件①所研究疾病的發(fā)病率〔死亡率〕很低②病例對(duì)照研究中所選擇的研究對(duì)象代表性好OR≈RR48OR95%可信區(qū)間：OR值是總體人群的點(diǎn)估計(jì)值，由于存在抽樣誤差，應(yīng)按一定概率估計(jì)總體人群或源人群的OR范圍，即OR的可信區(qū)間。計(jì)算方法：Miettinen法494)得出結(jié)論：有無聯(lián)系，聯(lián)系強(qiáng)度。例15.3表15-6是高中學(xué)生父母的拒絕型養(yǎng)育方式與子女人格偏離關(guān)系的病例對(duì)照的資料分析表15-6父母養(yǎng)育方式與人格偏離的病例對(duì)照研究父母養(yǎng)育方式人格偏離病例對(duì)照合計(jì)拒絕型22241263非拒絕型311594905合計(jì)5336351168501〕將資料整理成四格表〔已整理〕2〕比較兩組的暴露率：3〕計(jì)算暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR=a/c:b/d=ad/bc=(222*594)/(41*311)=10.344)得出結(jié)論：由以上結(jié)果可知，父母拒絕型養(yǎng)育方式子女發(fā)生人格偏離的危險(xiǎn)性為非拒絕型養(yǎng)育方式的10.34倍；父母拒絕型養(yǎng)育方式是高中生人格偏離的可疑危險(xiǎn)因素。512.非匹配分層資料分析1)分層資料的整理表15-7病例對(duì)照研究分層資料整理表暴露或特征i層的發(fā)病情況合計(jì)病例對(duì)照有aibin1i無cidin0i合計(jì)m1im0it1i522)計(jì)算各層的OR3)進(jìn)行齊性檢驗(yàn)4)計(jì)算總的OR和總的卡方值5)估計(jì)總OR的可信區(qū)間53以15-6資料為例，考慮到父母關(guān)系與父母養(yǎng)育方式有關(guān)，與人格偏離有關(guān)，可能是一個(gè)混雜因素，顧可按父母關(guān)系分層。1)分層資料的整理表15-8按父母關(guān)系分層結(jié)果和睦不和睦拒絕型非拒絕型合計(jì)拒絕型非拒絕型合計(jì)病例103186289

96105201對(duì)照26472498

1495109合計(jì)129658787

110200310542)計(jì)算各層的OROR1＝10.05；OR2=6.20兩層的OR值均小于分層前的OR值進(jìn)一步分析在非暴露組父母關(guān)系與人格偏離的關(guān)聯(lián)表15-9父母關(guān)系與人格偏離的關(guān)聯(lián)

和睦不和睦合計(jì)病例105186291對(duì)照95472567合計(jì)200658858卡方=40.185039OR=2.804753855再分析對(duì)照組中父母關(guān)系與父母拒絕型養(yǎng)育方式的關(guān)聯(lián)表15.10父母關(guān)系與父母養(yǎng)育方式的關(guān)聯(lián)

和睦不和睦合計(jì)拒絕142640不拒絕95472567合計(jì)109498607卡方=8.44249OR=2.6753563〕進(jìn)行齊性檢驗(yàn)w1=17.9645w2=9.81399lnOR1=2.30786lnOR2=1.82521卡方=1.47853574)計(jì)算總的OR和總的卡方值ORMH＝8.38X2MH＝156.09ORMH95％CI：6.00~11.705)估計(jì)總OR的可信區(qū)間58混雜與效應(yīng)修飾59混雜與效應(yīng)修飾的區(qū)別60613.分級(jí)資料的分析1〕資料整理2〕卡方檢驗(yàn)3)計(jì)算各級(jí)的OR值：4〕得出結(jié)論暴露分級(jí)

01234……合計(jì)病例a0(=c)a1a2a3a4……n1對(duì)照b0(=d)b1b2b3b4……n0合計(jì)m0m1m2m3m4……n621956年Doll和Hill開展了男性吸煙與肺癌關(guān)系的病例對(duì)照研究男性每日吸煙的支數(shù)與肺癌的關(guān)系

每日吸煙支數(shù)

01-5-15-合計(jì)病例2(c)33(a1)250(a2)364(a3)649(n1)對(duì)照27(d)55(b1)293(b2)274(b3)649(n0)合計(jì)29(m0)88(m1)543(m2)638(m3)1298(n)63計(jì)算卡方值和ORXi的取值