第五章單基因遺傳病Single-genedisordersMonogenicdisorder一、單基因病的遺傳方式〔一〕常染色體顯性遺傳〔二〕常染色體隱性遺傳〔三〕X伴性顯性遺傳〔四〕X伴性隱性遺傳二、單基因病的假設(shè)干問題OMIMStatisticsforSeptember14,2023NumberofEntriesSynopsisoftheHumanGeneMap常染色體X性染色體所謂顯、隱性是針對(duì)女性來說的,男性只有一條X染色體,Y染色體上沒有相應(yīng)的等位基因,這種情稱為半合子(hemizygote)--只有成對(duì)的等位基因中的一個(gè)基因?！惨弧吵Ｈ旧w顯性遺傳(AD)例1：Huntington舞蹈病大腦基底神經(jīng)節(jié)變性導(dǎo)致進(jìn)展性加重的不自主舞蹈樣動(dòng)作，進(jìn)展性加重的智能障礙，癡呆。致病基因HD定位于4p16.3(CAG)n正常人n=11-34患者n=42-66例2：Marfan綜合征纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的病癥。致病基因定位于15q14-q21,FBN1基因長(zhǎng)約110kb,65個(gè)外顯子NormalBodyMarfanSyndrome脊柱側(cè)凸正常脊柱漏斗胸雞胸1、典型婚配類型〔1〕Ddxdd患者正常

子代基因型：Dddd表現(xiàn)型：患者正常概率：1/21/2

概率比：1：1返回〔2〕DdxDd患者患者子代基因型：DDDddd表現(xiàn)型：嚴(yán)峻(致死)患者正常概率：1/42/41/4概率比：3：12、AD遺傳模式系譜3、遺傳特點(diǎn)：每一代均有患者，呈垂直分布；男女受累時(shí)機(jī)均等，有父?jìng)髯蝇F(xiàn)象；患者父母中必有一方是患者；兩種關(guān)鍵的婚配提示或排解AD遺傳〔1〕雙親是患者，誕生正常孩子，提示為AD遺傳；〔2〕雙親均正常，誕生患兒，排解AD遺傳。例1：囊性纖維化〔cysticfibrosis,CF〕主要累及器官是胰腺和肺破壞胰腺外分泌功能累及支氣管腺體，導(dǎo)致慢性支氣管炎及肺部感染合并肺氣腫膽道系統(tǒng)堵塞引起膽汁性肝硬化累及腸道腺體時(shí)消失胎糞性腸梗阻〔二〕常染色體隱性遺傳(AR)例2：早老癥(progeny)呈侏儒狀呈老年人的面容提前發(fā)生動(dòng)脈硬化智力發(fā)育延遲一個(gè)罹患早老癥的6歲女童5齡童患罕見“早老癥”身高只有79厘米〔該年齡段的正常身高至少應(yīng)到達(dá)110厘米〕，而且已經(jīng)消失了高血壓等老年性疾病例3：軟骨發(fā)育不全癥II型(Grebe-Quelce-Salgado軟骨發(fā)育不全,Grebe型,巴西型)主要累及四肢骨骼短肢侏儒,前臂和小腿顯著縮短,小腿尤甚指(趾)端呈球狀突起小巨人1、典型婚配類型〔1〕DdxDd正常(攜)正常(攜)子代基因型：DDDddd表現(xiàn)型：正常正常(攜)患者概率：1/42/41/4概率比：3:1

在表現(xiàn)型正常的同胞中,雜合子的概率是多少?2/3〔2〕DDxDd正常正常(攜)子代基因型：DDDd表現(xiàn)型：正常正常(攜)概率：1/21/2概率比：1:1〔3〕ddxDd患者正常(攜)子代基因型：ddDd表現(xiàn)型：患者正常(攜)概率：1/21/2概率比：1:1這種狀況與AD易混淆,稱為類顯性遺傳(qusidominantinheritance)2、AR遺傳模式系譜

3、遺傳特點(diǎn)：遺傳與性別無關(guān)，男女均可得?。灰话悴粫?huì)每代消失患者，患者可在同胞間呈水平分布；患者父母往往是表現(xiàn)型正常的雜合子，在這種狀況下，每胎再顯危急率是1/4；近親婚配發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于隨機(jī)婚配?！踩砐-伴性顯性遺傳(XD)例：低磷酸鹽血癥(抗維生素D佝僂病)身材矮小可伴有佝僂病或骨質(zhì)疏松癥的各種表現(xiàn)1、典型婚配類型〔1〕XHXxXY女性患者正常男性

子代基因：XHXXHYXXXY表現(xiàn)型：患者(女)患者(男)正常(女)正常(男)概率：1/41/41/41/4概率比：1：1:1:1每胎誕生患者的時(shí)機(jī)是1/2,男、女時(shí)機(jī)均等?！?〕XHYxXX男性患者正常女性子代基因:XHXXY表現(xiàn)型:女性患者正常男性概率:1/21/2概率比:1:1女兒均得病，兒子均正常。2、XD遺傳模式系譜3、遺傳特點(diǎn)：每一代均有患者，在連續(xù)世代中呈垂直分布；患者父母中必有一方是患者；女性患者多于男性患者；男性患者其女兒全部有病,兒子全部正常女性患者其女兒和兒子均有1/2時(shí)機(jī)得病?！菜摹砐-伴性隱性遺傳(XR)例：假肥大型進(jìn)展性肌養(yǎng)分不良(Duchenne型肌養(yǎng)分不良)進(jìn)展性加重的肌肉萎縮和無力通常兒童期發(fā)病,首發(fā)病癥通常是腰帶肌肉無力,走路緩慢無力特征性的Gower征假性肥大性肌養(yǎng)分不良1、典型婚配類型〔1〕XhYxXX男性患者正常女性子代基因:XhXXY表現(xiàn)型:正常女性(攜)正常男性概率:1/21/2概率比:1:1〔2〕XhXxXY女性(攜)正常男性子代基因:XhXXhYXXXY表現(xiàn)型:女性(攜)男性患者正常女性正常男性概率:1/41/41/41/4概率比:1:1:1:1每胎誕生患者的時(shí)機(jī)是1/4，兒子中患者的概率1/2，女兒全部正常,其中1/2的概率為攜帶者?！?〕XhXxXhY女性(攜)男性患者子代基因:XhXXhYXhXhXY表現(xiàn)型:女性(攜)男性患者女性患者正常男性概率:1/41/41/41/4概率比:1:1:1:1每胎誕生患者的時(shí)機(jī)是1/2,男、女時(shí)機(jī)均等。2、XR模式家系3、遺傳特點(diǎn)：呈隔代遺傳和斜行分布〔男性患者不育的只呈斜行分布〕患者多為男性，其雙親表型正常，但母親必為隱性致病基因攜帶者在父為患者，母為攜帶者時(shí)，子女有1/2時(shí)機(jī)得病呈穿插遺傳二、影響單基因遺傳的因素確認(rèn)與校正外顯率和表現(xiàn)度基因多效性發(fā)病年齡患者性別對(duì)常染色體遺傳病發(fā)病的影響X染色體失活親代印跡親緣系數(shù)和近親婚配遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)擬表型(一)確認(rèn)與校正1、確認(rèn)對(duì)遺傳病家系的取樣〔調(diào)查〕稱為確認(rèn)。完全確認(rèn)從肯定婚配類型的雙親開頭調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)完整，即為完全確認(rèn)。不完全確認(rèn)從肯定婚配類型的雙親開頭調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)不完整，即為不完全確認(rèn)。2、校正(correction)Weinberg(1912):先證者法(probandmethod)實(shí)際上是把同胞s轉(zhuǎn)換為同胞組s-1(即把先證者給除去〕。按上表原始數(shù)據(jù)不加校正，其患者頻率為：22/42=0.524，與期望頻率0.25偏差很大，因此，需要用Weinberg先證者法來校正。Weinberg先證者法校正：先證者數(shù)=家庭數(shù)〔1〕校正樣本同胞總數(shù)：∑T’=∑T-∑F=42-15=27〔2〕校正患者同胞總數(shù)：∑R’=∑R-∑F=22-15=7校正后比率：Q(aa)=∑R’/∑T’=7/27=0.259(二)外顯率和表現(xiàn)度1、外顯率(penetrance)是指一群具有某種致病基因的人中，消失相應(yīng)病理表現(xiàn)型的人數(shù)百分率。例如:單純性尺側(cè)多指(趾)畸形(AD)，共調(diào)查了115個(gè)家庭，子代中均有此種多指(趾)畸形，理論上115家中親代應(yīng)有115個(gè)患者，但實(shí)際上這115個(gè)家庭中，91對(duì)的婚配類型為受累者x正常；24對(duì)為正常x正常，他(她)們是不外顯者，占20.87%。其外顯率為91/115=0.79或79%。2、表現(xiàn)度(expressivity)是指基因表達(dá)的程度，大致相當(dāng)于臨床嚴(yán)峻程度。分為重型，中型，輕型及頓挫型等。當(dāng)一種畸形疾病或綜合征的表現(xiàn)極為稍微而無臨床意義時(shí)，稱為頓挫型(formefrust)如：G-6-PD缺乏癥(X連鎖不完全顯性遺傳)爆發(fā)型：突然消失溶血的危象，深度昏迷、驚厥，處理不當(dāng)可在24-48小時(shí)內(nèi)死亡。輕型：頭痛、惡心、嘔吐，四肢苦痛腹痛，短期內(nèi)有血紅蛋白尿和輕度貧血。頓挫型：只有頭痛、惡心、嘔吐等病癥，無血紅蛋白尿。所以不被診斷為G-6-PD缺乏癥，易被無視。〔三〕基因多效性(pleiotropy)一個(gè)或一對(duì)突變基因產(chǎn)生的多種繼發(fā)效應(yīng)。如：苯丙酮尿癥(phenylketonuria)(AR)原發(fā)缺陷：遺傳性缺乏苯丙氨酸羥化酶繼發(fā)病癥：1、嚴(yán)峻智力發(fā)育障礙 2、黑色素削減，發(fā)色變淺 3、感動(dòng)行為，多動(dòng)，反射機(jī)能亢進(jìn) 4、肌肉緊急過度 5、患者有霉臭或鼠臭〔四〕發(fā)病年齡(onsetage)不同的遺傳病發(fā)病的年齡不盡全都。誕生時(shí)已有病癥：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，某些耳聾誕生后不久發(fā)?。罕奖虬Y，半乳糖血癥兒童期發(fā)?。篋uchenne肌養(yǎng)分不良癥，黑蒙性白癡青春期發(fā)?。褐珟图○B(yǎng)分不良癥發(fā)病年齡差異較大：Huntington舞蹈病〔五〕患者性別對(duì)常染色體遺傳病發(fā)病的影響1、限性遺傳(sex-limitedinheritance)常染色體致病基因的表達(dá)僅限于一種性別受累者。如男性性早熟(precociouspuberty)(AD)男女均可有此致病基因，但在女性中不表達(dá)，而在男性中則表現(xiàn)為性早熟。2、偏性遺傳(sex-influencedinheritance)雖非伴性遺傳的疾病，但在兩性中的表達(dá)，其程度和頻率均有不同。如：早禿(baldness)(AD)絕大局部患者為男性。〔六〕X染色體失活〔Xinactivation)顯示雜合子(manifestingheterozygote)X伴性隱性遺傳的女性雜合子表現(xiàn)出臨床病癥。這是由于女性X染色體有隨機(jī)失活現(xiàn)象，機(jī)遇使她大局部細(xì)胞中帶有正?；虻腦染色體失活，而帶有隱性致病基因的那條X染色體恰好有活性，從而表現(xiàn)出或輕或重的臨床病癥?！财摺秤H代印跡(parentalimprinting)是指同一基因會(huì)隨著它來自父源或母源而有不同的表現(xiàn)。如：Huntington舞蹈病母源遺傳：子女的發(fā)病年齡不會(huì)提前，病癥不會(huì)加重。父源遺傳：子女的發(fā)病年齡會(huì)提前，病癥會(huì)加重?！舶恕秤H緣系數(shù)和近親婚配〔kinshipcoefficient&consanguineousmarriage)親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個(gè)人,在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。近親婚配：是指兩個(gè)配偶在三代之內(nèi)曾有共同的祖先。親級(jí)和親緣系數(shù)一級(jí)親〔父母、子女、同胞〕父親或母親有A基因，子代得到A基因的時(shí)機(jī)是：1/2反之，假設(shè)子代有A基因，其父或母有A基因的時(shí)機(jī)也是：1/2故k〔親子〕=1/2二級(jí)親〔祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄與侄女/甥與甥女，孫子女/外孫子女〕現(xiàn)以祖孫為例：祖父有A基因，孫子也有A基因的時(shí)機(jī)是：1/2x1/2=1/4故k〔祖孫〕=1/4三級(jí)親〔曾祖父母/曾外祖父母，曾孫子女/曾外孫子女，一級(jí)表親〕以一級(jí)表親為例：III1和III2同時(shí)從I1得到i基因的時(shí)機(jī)是1/4x1/4=1/16同理，III1和III2同時(shí)從I2得到i基因的時(shí)機(jī)也是1/4x1/4=1/16故他們從共同的祖先I1或I2得到同一基因的時(shí)機(jī)是1/16+1/16=1/8k〔三級(jí)親〕=1/8親緣系數(shù)(k)=

(1/2)親級(jí)數(shù)上圖提示了近親婚配的危害性：隨機(jī)婚配每胎得患兒的概率為：1/90000姨表兄妹婚配每胎得患兒的概率為：1/4800〔九〕遺傳異質(zhì)性(geneticheterogeneity)有些臨床病癥相像的疾病，可有不同的遺傳根底，稱之為遺傳異質(zhì)性。先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。