經(jīng)顱磁刺激在精神分裂癥中的研究和治療應(yīng)用1整理課件據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球精神分裂癥的終身患病率大概為3.8‰-8.4‰美國的研究，終身患病率高達(dá)13‰我國1994年調(diào)查數(shù)據(jù)，城市地區(qū)患病率7.11‰，農(nóng)村4.26‰。FredmanCP,etal.ECTHandbook1995AmericanPsychiatricAssociationTaskForceonECT.WashingtonDC:APA2001WagnerKJetal.CNSDrugs2005;19(9):745-758精神分裂癥的流行學(xué)調(diào)查2整理課件病理形態(tài)學(xué)研究結(jié)構(gòu)性CT、MRI發(fā)現(xiàn)：腦萎縮，腦體積↓，側(cè)腦室↑，額葉、顳葉、基底節(jié)、丘腦尤為突出功能性MRI、PET證實(shí)：上述部位腦組織代謝異常，神經(jīng)元退行性變、可塑性↓。前額葉血流↓與陰性病癥；前額葉皮質(zhì)和顳葉血流和葡萄糖及氧代謝↓

3整理課件4整理課件神經(jīng)生化研究：DA功能亢進(jìn)假說:中腦邊緣系統(tǒng)DA活動過度→陽性病癥〔苯丙胺模型〕；經(jīng)典抗精神病藥物消除陽性病癥的機(jī)理為阻滯DA受體功能，隨年齡增加，陽性病癥↓，陰性病癥↑，前額葉及皮質(zhì)下DA受體↓5-HT功能異常假說:非典型抗精神病藥對5-HT2A受體的阻斷>>DA2受體的阻斷5整理課件TMS的開展1832年Faraday發(fā)現(xiàn)電磁現(xiàn)象

1848年DuBois闡述了電流和神經(jīng)細(xì)胞活動之間的聯(lián)系，為人們用電磁技術(shù)研究和干預(yù)大腦功能提供了可能1965年，Bickford和Freeming開始用振蕩磁場刺激人和動物的外周神經(jīng)

1985年Barker首次發(fā)表了TMS的論文報道1992年出現(xiàn)了第一臺重頻磁刺激器6整理課件TMS使用和刺激模式

single-pulseTMS

單刺激

paired-pulseTMS

成對刺激twopulsesdeliveredtothesamecoil;twopulsesdeliveredtotwodifferentbrainregionsusingtwodifferentcoils;combinationofperipheralstimulationandsingle-pulseTMS(PAS–pairedassociativestimulation)

repetitiveTMS

重復(fù)刺激conventional:sloworlow-frequencyrTMS<=1Hzpatterned:fastorhigh-frequencyrTMS>1Hztttstimulationfrequency(upto100Hz)trainduration(“TMSon〞)intertraininterval(“TMSoff〞)totalduration2s8st1000stExample:DepressionProtocol(10Hz,2son,8soff,100trains)t1s10Hz高頻刺激一般＜200p/分鐘低頻高頻7整理課件常規(guī)TMS與模式化TMS8整理課件TMS常用的研究方法目前已經(jīng)有多項(xiàng)研究從不同角度,采用TMS對正常和異常人類腦組織的多種功能開展了研究。皮層刺激反響閾值運(yùn)動閾值

9整理課件皮層刺激TMS主要用于對皮層運(yùn)動區(qū)的刺激,這是由于在運(yùn)動皮層進(jìn)行刺激后,可以引起外周肌肉的收縮,從而能夠記錄到清晰的易于測量的信號,并進(jìn)行分析。反響閾值MEP的波幅靜息期(SP)成對脈沖反響(ppTMS)10整理課件反響閾值當(dāng)給予運(yùn)動皮層一個足夠強(qiáng)度的刺激后可以在其支配的肌肉上產(chǎn)生運(yùn)動誘發(fā)電位(MEP)通過常規(guī)的肌電圖儀觀察到或記錄下來進(jìn)行測量產(chǎn)生反響所需要的刺激強(qiáng)度(MT)11整理課件運(yùn)動閾值(motorthresholds,MT)運(yùn)動閾值測定拇短展肌〔APB〕松弛狀態(tài)下刺激運(yùn)動皮層，在l0次刺激中，有5次所誘發(fā)MEP波幅>50uV的最低刺激強(qiáng)度為皮層運(yùn)動閾值。12整理課件運(yùn)動閾值(motorthresholds,MT)MT主要用于評價皮質(zhì)脊髓束的興奮性，脊髓損傷或腦卒中導(dǎo)致皮質(zhì)脊髓柬受損后運(yùn)動閩值將明顯升高。卒中的急性期如MEP無法誘發(fā)，那么預(yù)示神經(jīng)功能嚴(yán)重受損。低閩值表示皮質(zhì)脊髓束的快樂奮性，如特發(fā)性癲癇、強(qiáng)迫觀念及早期的肌萎縮側(cè)索硬化癥等。13整理課件MEP的波幅當(dāng)TMS以適當(dāng)?shù)拇碳?qiáng)度作用于運(yùn)動皮質(zhì)時，可在對側(cè)肢體肌肉記錄到MEPs。如周圍神經(jīng)完整，那么MEPs波幅反映皮質(zhì)脊髓束的完整性及運(yùn)動皮質(zhì)和a前角運(yùn)動神經(jīng)元的興奮性。以上結(jié)構(gòu)如存在異常那么MEPs波幅減小。MEP波幅與刺激強(qiáng)度有關(guān),隨著刺激強(qiáng)度的增加,MEP波幅相應(yīng)增高,但是二者之間并非線性關(guān)系14整理課件靜息期(SP)TMS誘發(fā)出MEP后，當(dāng)囑受試者收縮同一目標(biāo)肌肉時，肌電圖顯示肌肉活性下降，這段時期稱靜息期。表現(xiàn)為對側(cè)目標(biāo)肌肉自主收縮活性受到抑制，即從記錄到磁刺激MEP后該肌肉恢復(fù)肌電圖活性的時間間隔。靜息期主要經(jīng)胼胝體傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)。如胼胝體聯(lián)合病變那么靜息期延遲或消失。15整理課件成對脈沖反響(ppTMS)ppTMS是指通過同一個刺激線圈給出一對刺激,前者為閾下刺激,后者為閾上刺激根據(jù)兩次刺激之間間隔期(ISI)的不同,成對刺激所誘發(fā)的反響可以增強(qiáng)(易化),也可以減弱(抑制)當(dāng)ISI較短(1～6ms)時,產(chǎn)生刺激反響為抑制ISI介于8～20ms時那么通常產(chǎn)生易化，用于對疾病狀態(tài)下興奮和抑制環(huán)路功能的研究。16整理課件兩種成對刺激與興奮性17整理課件皮層和局部連接采用TMS的方法對不同皮層區(qū)域之間的聯(lián)系進(jìn)行研究通過對運(yùn)動皮層的刺激形成跨胼胝體抑制是其中最為成熟的技術(shù)之一可以用于研究運(yùn)動皮層和小腦之間的聯(lián)系。采用這種方法,在小腦給予一個可調(diào)節(jié)刺激,大約可以使皮層活動抑制50%。18整理課件皮層可塑性是指大腦對重復(fù)刺激產(chǎn)生反響的一種方式,可能是突觸或細(xì)胞水平發(fā)生改變的結(jié)果皮層可塑性的變化也可以通過重復(fù)TMS(rTMS)來進(jìn)行研究在這些試驗(yàn)中,采用rTMS持續(xù)刺激一段時間,從而在相應(yīng)皮層區(qū)域引起可塑性的變化19整理課件TMS在分裂癥研究中的應(yīng)用組織病理學(xué)研究提示分裂癥患者可能存在神經(jīng)興奮或抑制功能異常。20整理課件皮層興奮性研究結(jié)果MEP波幅高；MEP的潛伏期短，Puri等發(fā)現(xiàn)未用藥的患者，運(yùn)動誘發(fā)電位(MEP)的潛伏期短于對照者。

MT降低，Eichhammer等(2004)發(fā)現(xiàn)分裂癥患者M(jìn)T顯著低于正常對照者。21整理課件皮層抑制性研究近期的研究發(fā)現(xiàn)分裂癥患者存在皮層抑制功能的損害研究測定的主要指標(biāo)為SP、ppTMS抑制、跨胼胝體抑制和小腦抑制。22整理課件靜息期(SP)Fitzgerald等(2002)的三項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)服藥的分裂癥患者與對照者相比SP顯著縮短Daskalakis等(2002)觀察到未服藥的分裂癥患者,SP顯著短于服藥的分裂癥患者。23整理課件ppTMS抑制Pascual(2002)和Daskalakis(2002)發(fā)現(xiàn)分裂癥患者較對照者ppTMS抑制減弱,并且精神病癥越重,抑制的程度越低Fitzgerald等(2002)未發(fā)現(xiàn)兩者間存在顯著差異。24整理課件跨胼胝抑制Daskalakis等(2002)發(fā)現(xiàn)未服藥的分裂癥患者跨胼胝體抑制程度顯著低于對照者Boroojerdi等(1999)也觀察到服藥的分裂癥患者跨胼胝體抑制的潛伏期及持續(xù)時間均長于正常對照。25整理課件小腦抑制Daskalakis等(2005)采用ppTMS抑制的方法觀察分裂癥患者的小腦抑制功能結(jié)果發(fā)現(xiàn)分裂癥患者較正常對照者小腦抑制功能缺乏這種缺乏可能與分裂癥患者小腦功能異?；蛐∧X—丘腦—皮質(zhì)連接功能障礙有關(guān)26整理課件TMS治療前后MEP和MT的變化Oxleg等(2004)發(fā)現(xiàn)rTMS刺激后,分裂癥MEP波幅顯著增高,對照組顯著降低，MT在分裂癥組顯著降低,對照組顯著增高這種異?？赡芘c分裂癥患者運(yùn)動皮層的抑制性減弱有關(guān)。Fitzgerald等(2004)也得出了類似的結(jié)果。研究均說明,rTMS引起的皮層可塑性反響,在分裂癥患者中顯著降低。27整理課件TMS在分裂癥治療中的應(yīng)用28整理課件TMS治療參數(shù)：刺激頻率：高頻TMS(>1Hz)能增強(qiáng)皮層興奮性,低頻TMS(≤1Hz)那么減弱皮層興奮性刺激強(qiáng)度：高強(qiáng)度可使皮層興奮性增強(qiáng)刺激持續(xù)時間長：可使皮層興奮性增強(qiáng)29整理課件精神分裂癥病理根底陰性病癥與前額葉皮質(zhì)活動減弱有關(guān),因此對前額葉皮質(zhì)進(jìn)行高頻刺激可用以改善陰性病癥幻覺與顳頂葉活動增強(qiáng)有關(guān),因此對顳頂葉進(jìn)行低頻刺激可治療幻聽30整理課件rTMS治療精神分裂癥的陰性病癥部位：左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)頻率：5-20Hz強(qiáng)度：80-120%MT刺激總量：每日刺激總數(shù)1000～1600個治療時間：10-20天。31整理課件左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)〔DLPFC〕定位APB-MCLeftsideDLPFC5cmMotorcortexlocalizationwithMEPcontrolandgetthehighestamplitudewiththelowestpower(motorthreshold).Movethecoil5cminfrontFixthecoiltothearmPatient’sheadmustbestabilizedDLPFC:DorsolateralPrefrontalCortexMEPrecordingRecordingMEPonRightAPB32整理課件研究設(shè)計1.研究組別：3組，每組17例患者2.10Hz刺激組〔每天1000個脈沖〕，1Hz刺激組〔每天100個脈沖〕，對照組3.每天刺激1回，共計20回，持續(xù)4周4.抗精神病藥物治療維持rTMS治療陰性病癥療效33整理課件34整理課件35整理課件36整理課件rTMS對陰性病癥無效研究1999年Klein等入組33例患者,rTMS刺激右側(cè)前額葉,1Hz,110%MT,共刺激1200次,結(jié)果與偽刺激組(n=15)相比,治療組(n=16)所有臨床評定量表包括PANSS、BPRS均無顯著性差異。Holi等用rTMS治療22例慢性精神分裂癥患者,共刺激10000次(LDLPFC,10Hz,100%MT),發(fā)現(xiàn)治療組與偽刺激組PANSS評分均有改善,組間無明顯差異。37整理課件rTMS治療精神分裂癥的幻聽癥狀效果38整理課件背景大約有50%—70%的精神分裂癥患者會出現(xiàn)幻聽大約有25%—30%的精神分裂癥患者的幻聽抗精神病藥物是難治的，導(dǎo)致功能殘疾，產(chǎn)生行為失控和暴力行為，并且還可導(dǎo)致高達(dá)25%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的自殺企圖，因此，迫切需要開發(fā)新的治療方法39整理課件rTMS治療精神分裂癥作用機(jī)制陰性病癥可能與前額葉功能降低有關(guān),高頻rTMS(>1Hz)可能提高局部腦區(qū)的血流量及代謝水平,增加神經(jīng)元的興奮性,對皮質(zhì)有激活作用,升高伏隔核細(xì)胞外多巴胺濃度,可改善陰性病癥。幻聽可能與顳葉皮層活動過強(qiáng)關(guān),rTMS(≤1Hz)可能減少局部腦區(qū)的血流量及代謝水平,降低直接刺激腦區(qū)及功能相關(guān)腦區(qū)的皮質(zhì)興奮性,降低伏隔核細(xì)胞外多巴胺濃度,能夠改善幻聽病癥。40整理課件rTMS治療精神分裂癥作用機(jī)制近年來影像學(xué)研究顯示,幻聽是一種特定的分散的腦結(jié)構(gòu)異常,累及處理聽覺信息和言語的額顳葉網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)的改變幻聽的嚴(yán)重程度與額、頂、顳腦區(qū)的體積減小顯著相關(guān)；伴幻聽的精神分裂癥患者左側(cè)顳頂葉聽覺-言語聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)和丘腦、海馬及紋狀體區(qū)域血流活動加強(qiáng)幻聽的功能連接研究說明,精神分裂癥患者存在額顳葉之間的聯(lián)系異常,主要是左背側(cè)前額葉(DLPFC)與左側(cè)內(nèi)/上顳葉皮層之間的功能相關(guān)系數(shù)降低。精神分裂癥幻聽與額葉興奮性增加和額顳葉聯(lián)絡(luò)異常有關(guān)。推測rTMS可能通過影響皮質(zhì)的興奮性改善幻聽病癥。41整理課件TMS治療幻聽參數(shù)刺激部位刺激量RMT頻率Hz串時間s串間歇s脈沖總數(shù)（個）治療時間m（分鐘）次/周療程周左顳頂葉TP30.8-1.10.5-1102-5～1000～20

51-442整理課件

A=2.5cmandB=1.5cmaresuggestedasstandardpositioningprocedure1Hz,1800pulses,30minutestotalduration低頻TMS治療幻聽刺激部位T3刺激點(diǎn)：T3上2.5cm，向后1.5cm43整理課件

DepressionPatientswithabnormalitiesintheDLPFC(F3/F4)5cmanteriortotheoptimalsiteofamotortwitchinahandmuscle10Hz,2son,8soff,100trains,90-110%MTDLPFC腦電圖位置F3,F444整理課件rTMS治療精神分裂癥的幻聽病癥部位：左顳頂葉皮質(zhì)頻率：0.3-1Hz強(qiáng)度：80-100%MT刺激總量：每日刺激總數(shù)600-1000個治療時間：10-20天。45整理課件rTMS治療精神分裂癥的幻聽病癥臨床效果Hoffman等〔2005〕對50例右利手、每天至少有5次幻聽的精神分裂癥患者行rTMS(1Hz，90％MT)刺激左顳頂葉皮層治療后發(fā)現(xiàn)幻聽評定量表〔AHS〕、臨床大體評定量表(CGI)及幻聽的頻率均比假刺激組明顯降低，且沒有明顯的神經(jīng)認(rèn)知損害。46整理課件北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所報告47整理課件實(shí)施方案48整理課件49整理課件50整理課件51整理課件解放軍102醫(yī)院臨床研究52整理課件北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所報告53整理課件陰性結(jié)果2004年Mclintosh采用交叉設(shè)計,分別入組16例rTMS治療5天,強(qiáng)度為90%MT,結(jié)果兩研究均未發(fā)現(xiàn)真刺激組幻聽改善優(yōu)于偽刺激組。2005年Lee將精神分裂癥患者分為三組,分別進(jìn)行左側(cè)顳頂葉皮質(zhì)刺激(n=13)、右側(cè)顳頂葉皮質(zhì)刺激(n=12)以及偽刺激(n=14),采用100%MT,共刺激12000次,治療10天,結(jié)果顯示與對照組相比,兩個真刺激CGI評清楚顯改善,而幻聽評分無明顯變化。54整理課件rTMS治療精神分裂癥后抑郁

方法：隨機(jī)對照研究，精神分裂癥后抑郁患者86例，分為兩組，在抗精神病藥物種類及劑量不變的前提下，觀察組給予右前額葉背外側(cè)區(qū)(DLPFC)2周共10次(1Hz)rTMS刺激，對照組假rTMS刺激。結(jié)果：觀察組治療后HAMD評分有明顯下降，而對照組治療前后無明顯變化。兩組未見嚴(yán)重不良反響．均完成試驗(yàn)。結(jié)論：低頻rT