美卡素“立體化”管理合目錄從高血壓指南變遷看高血壓的“立體化”管理ARB替米沙坦，更優(yōu)化管理診室血壓、家測血壓及動態(tài)血壓ARB替米沙坦在中國首獲降低心血管風險適應癥替米沙坦卓越的24小時強效降壓與心血管保護作用源于獨特分子結(jié)構(gòu)2013指南年：2013ESC/ESH震撼發(fā)布，

JNC8高血壓指南即將出爐2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension/article/1553901.do?utm_medium=email&utm_source=20130620_heartwire&utm_campaign=newsletter2013年6月14日，在意大利米蘭舉行的歐洲高血壓領域規(guī)模最大的大會——ESH年會上，具有里程碑式意義的高血壓臨床管理指南即2013ESH/ESC高血壓指南正式發(fā)布！指南指引著高血壓治療的方向1733第一次測量血壓羅斯福死于繼發(fā)于高血壓的卒中1945降壓治療與高血壓的斗爭仍將繼續(xù)GUIDELINE在這場戰(zhàn)斗中發(fā)揮著重要的作用經(jīng)驗的凝結(jié)，實踐的方向19702010血壓數(shù)值的控制1990整體心血管風險的控制JNCWHOESC/ESH中國高血壓防治指南2013JNC1JNC2JNC3JNC4JNC5JNC6JNC7JNC8WHO1983WHO1986WHO1989WHO1993WHO1999WHO2003回顧高血壓指南變遷：

形成4大體系WHOJNC197719801984198819931997200320092007198919861999ESC/ESH2003ESC/ESH2007NICE2004NICE2006中國2005中國2010中國1999加拿大201120112008NICE2011ESC/ESH2013ESC/ESH2009再評價2013ESC/ESH各國最新指南隨指南變遷，高血壓管理不斷細化、優(yōu)化降低血壓保護靶器官減少心腦血管事件血壓本質(zhì)：DBP心血管綜合征血壓分級：輕中重度1、2、3級血壓測量：診室血壓診室血壓家測血壓動態(tài)血壓風險評估：危險因素危險因素亞臨床靶器官損害心腦血管疾病治療目標：降低血壓目標血壓：DBP＜90根據(jù)整體心血管風險劃分個體化目標血壓值降壓治療措施決定因素：血壓水平綜合考慮血壓水平和心血管風險截止2010年，指南推薦的血壓管理理念

主要為不斷優(yōu)化的“平面化”二維管理100120140160180200分級

708090100110120舒張壓，mmHg收縮壓，mmHg分期無血管或靶器官損害有血管或靶器官損害血管或靶器官并發(fā)癥既往指南在仍以診室血壓為診斷標準的基礎上

更強調(diào)ABPM和HBPM的監(jiān)測價值2007ESC/ESH盡管診室血壓應作為標準，但ABPM可提高對患者心血管風險的預測家測血壓較診室血壓更能預測靶器官損傷進展及心血管風險2010中國高血壓防治指南ManciaG,etal.EurHeartJ.2007Jun;28(12):1462-536.中國高血壓防治指南2010.中華心血管病雜志.

2011,39(7):579-616隨后，NICE和加拿大指南推薦

ABPM和HBPM可用作高血壓診斷的依據(jù)2010NICE指南2011加拿大高血壓指南2011NICE指南:

首次正式推薦優(yōu)選ABPM診斷高血壓2010NICE若診室血壓≥140/90mmHg，須行ABPM以確診高血壓NICE指南是世界首個正式推薦優(yōu)選ABPM診斷高血壓的指南ABPM是最具成本效益的方法，不論年齡和性別；且在75歲以上老年男性患者中的性價比最高使用ABPM診斷高血壓，不僅比診室血壓和HBPM更有效，且更經(jīng)濟/article/1267237.do著名心血管網(wǎng)站

的一篇評論指出：

ABPM更經(jīng)濟有效，其地位在最新NICE指南中得到提升2011加拿大高血壓指南推薦

ABPM和HBPM均可作為高血壓診斷的依據(jù)2013年1月，Hypertension雜志發(fā)表

基于結(jié)局導向的家庭血壓閾值一項國際多中心隊列研究，平均隨訪8.3年，納入6470例高血壓患者，分別測量家庭和診室血壓，通過對患者進行多因素調(diào)整分析，測定家庭血壓閾值，在此閾值下，分別與診室測量的1級(120/80mmHg)、2級(130/85mmHg)高血壓前期、1級高血壓(140/90mmHg)或2級高血壓(160/100mmHg)的10年心血管風險相似結(jié)局導向的家庭血壓閾值分別為1級高血壓前期：120/75mmHg2級高血壓前期：125/80mmHg1級高血壓：130/85mmHg2級高血壓：145/90mmHg現(xiàn)有高血壓指南對家庭血壓目標值的推薦僅限于1級高血壓，為135/85mmHgNiiranenTJ,etal.Hypertension.2013Jan;61(1):27-34.基于上述新進展，目前已經(jīng)形成

高血壓分級、分類、分期的“立體化”三維管理理念100120140160180200診室血壓家測血壓動態(tài)血壓分級

708090100110120舒張壓，mmHg收縮壓，mmHg分期分類無血管或靶器官損害有血管或靶器官損害血管或靶器官并發(fā)癥目錄從高血壓指南變遷看高血壓的“立體化”管理ARB替米沙坦，更優(yōu)化管理診室血壓、家測血壓及動態(tài)血壓ARB替米沙坦在中國首獲降低心血管風險適應癥替米沙坦卓越的24小時強效降壓與心血管保護作用源于獨特分子結(jié)構(gòu)100120140160180200診室血壓家測血壓動態(tài)血壓分級

708090100110120舒張壓，mmHg收縮壓，mmHg分期分類無血管或靶器官損害有血管或靶器官損害血管或靶器官并發(fā)癥高血壓分級、分類、分期的立體化管理理念準確測量血壓，使用普遍有效的降壓藥物全面測量不同時間的血壓，選擇優(yōu)化降壓的藥物綜合測量血管與靶器官的結(jié)構(gòu)與功能，選擇強適應癥藥物BMJ.2003.326:1427-31.納入354項RCT的薈萃分析顯示，在5大類常用降壓藥物中，ARB降壓療效突出該項Meta分析納入354個隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共56000名受試者納入17萬加拿大高血壓患者數(shù)據(jù)的真實世界研究顯示

以ARB為基礎的聯(lián)合治療方案血壓達標率更高以ARB為基礎的聯(lián)合方案組血壓達標率以非ARB為基礎的聯(lián)合方案組P=0.0040PetrellaR,etal.ClinTher.2011,33(9):1190-1203.一項回顧性分析，納入加拿大西南安大略省基層醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中17萬例≥18歲、且堅持降壓藥物治療≥9個月的高血壓患者，旨在比較以ARB為基礎的降壓治療方案與非ARB的降壓治療方案，在真實世界中的降壓療效24小時動態(tài)血壓結(jié)果顯示，

替米沙坦較纈沙坦更顯著降低清晨血壓WhiteWB,etal.AmJHypertens.2004Apr;17(4):347-53.一項隨機、雙盲研究，納入490例輕中度高血壓患者，隨機接受替米沙坦40-80mg/d或纈沙坦80-160mg/d治療8周，比較二者對24小時動態(tài)血壓的降壓療效纈沙坦80-160mg(n=246)*P＜0.05vs纈沙坦*收縮壓舒張壓替米沙坦40-80mg(n=244)血壓降幅(mmHg)*最后6小時收縮壓舒張壓血壓降幅(mmHg)*早上6:00-中午12:00*24小時動態(tài)血壓結(jié)果顯示，

替米沙坦漏服后24小時的降壓療效較纈沙坦更優(yōu)LacourcièreY,etal.BloodPressMonit.2004Aug;9(4):203-10.一項多國、隨機、雙盲、強制滴定研究，納入930例輕中度高血壓患者，隨機接受替米沙坦40-80mg/d或纈沙坦80-160mg/d治療8周，比較二者漏服24小時的降壓療效家測血壓結(jié)果顯示，

替米沙坦較氯沙坦顯著降低清晨和夜間血壓NishimuraT,etal.ClinExpHypertens.2005,27(6):477-89.納入72例30歲以上的日本原發(fā)性高血壓患者，分別接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦和纈沙坦治療4周。比較四者的降壓效果氯沙坦25-100mg(n=18)*P＜0.05vs氯沙坦#收縮壓舒張壓替米沙坦10-40mg(n=18)血壓降幅(mmHg)#清晨收縮壓舒張壓血壓降幅(mmHg)夜間*#

P＜0.01vs氯沙坦24小時動態(tài)血壓結(jié)果顯示，

替米沙坦較氯沙坦顯著降低各時段血壓MallionJ,etal.JHumHypertens.1999;13(10):657-64.一項多國家、多中心、雙盲和雙模擬的隨機對照研究，233名輕度至中度高血壓患者分別用美卡素?和氯沙坦治療6周，比較二者的降壓效果診室血壓結(jié)果顯示，

替米沙坦較氯沙坦顯著提高降壓有效率MallionJetal.JHumHypertens.1999Oct;13(10):657-64.一項多國、多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行分組研究，納入223例輕中度高血壓患者，隨機接受替米沙坦40mg/d、80mg/d或氯沙坦50mg/d治療6周，比較二者的降壓療效*P＜0.05vs氯沙坦替米沙坦40mg(n=57)診室SBP有效率?(%)替米沙坦80mg(n=54)氯沙坦50mg(n=57)*替米沙坦40mg(n=57)診室DBP有效率?(%)替米沙坦80mg(n=54)氯沙坦50mg(n=57)*?袖帶收縮壓自基線下降≥10mmHg；袖帶舒張壓＜90mmHg，或袖帶舒張壓自基線下降≥10mmHg家測血壓結(jié)果顯示，

替米沙坦較坎地沙坦更顯著降低夜間血壓NishimuraT,etal.ClinExpHypertens.2005,27(6):477-89.納入72例30歲以上的日本原發(fā)性高血壓患者，分別接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦和纈沙坦治療4周。比較四者的降壓效果坎地沙坦2-12mg(n=18)*P＜0.05vs坎地沙坦*收縮壓舒張壓替米沙坦10-40mg(n=18)血壓降幅(mmHg)家測血壓結(jié)果顯示，

替米沙坦較奧美沙坦更顯著降低清晨血壓SasakiT,etal.HypertensRes.2008,31(5):921-9清晨SBP(mmHg)替米沙坦40mg/d奧美沙坦20mg/d*P＜0.005vs.基線#P＜0.01vs.奧美沙坦替米沙坦40mg/d清晨DBP(mmHg)替米沙坦40mg/d奧美沙坦20mg/d**P＜0.05vs.基線

##P＜0.05vs.奧美沙坦00基線第3個月第6個月基線第3個月第6個月替米沙坦40mg/d一項開放標簽研究，納入20例伴慢性心衰和代謝綜合征的高血壓患者，研究前接受替米沙坦40mg/d治療3個月以上，研究開始時換用奧美沙坦20mg/d治療3個月，隨后再換用替米沙坦40mg/d治療3個月。比較二者的降壓療效目錄從高血壓指南變遷看高血壓的“立體化”管理ARB替米沙坦，更優(yōu)化管理診室血壓、家測血壓及動態(tài)血壓ARB替米沙坦在中國首獲降低心血管風險適應癥替米沙坦卓越的24小時強效降壓與心血管保護作用源于獨特分子結(jié)構(gòu)心/腦血管

死亡終末期心臟?。?/p>

腦損害&癡呆終末期

腎病危險因素

糖尿病

高血壓內(nèi)皮

功能障礙微量

白蛋白尿充血性心衰／再發(fā)卒中腎性

蛋白尿大量

蛋白尿AdaptedfromDzau,Braunwald.AmHeartJ1991;121:1244–1263.心肌梗死

&卒中動脈粥樣硬化

和左室肥厚心室擴大／

充血性心衰重塑ONTARGETTRANSCENDVALUELIFECHIEFNAVIGATORRENAALIDNTIRMAIIMARVALDROPORIENTVAL-HEFTI-PRESERVECHARMELITEMOSESVALIANTOPTIMALROADMAP大多數(shù)ARB的心腎事件鏈研究的

陽性結(jié)果主要集中在腎臟保護ARB的心血管保護研究結(jié)果不一致研究患者人群(N)活性藥物終點隨訪時間核心結(jié)果ELITEII2000年≥60歲、有癥狀的心衰患者且LVEF≤40%(N=3152)氯沙坦vs.卡托普利主要終點：全因死亡1.5年優(yōu)越性試驗顯示：氯沙坦和卡托普利在降低全因死亡方面無顯著差異OPTIMAAL2002年有明確診斷急性心肌梗死及心肌梗死急性期伴發(fā)心力衰竭，或新發(fā)Q波型前壁肌或再梗死(N=5477)氯沙坦vs.卡托普利主要終點：全因死亡2.7年未能證實氯沙坦在心梗后高危患者中非劣效于ACEII-PRESERVE2008年左室射血分數(shù)正常的心力衰竭患者(N=4128)厄貝沙坦vs.安慰劑主要復合終點：全因死亡或因心血管事件住院49.5月厄貝沙坦的主要終點與安慰劑相比無顯著差異ROADMAP2011年2型糖尿病患者(N=4447)奧美沙坦vs.安慰劑次要終點：至發(fā)生腎臟和心血管事件時間3.2年與安慰劑相比，奧美沙坦組心血管死亡風險更高ORIENT2011年2型糖尿病腎病患者(N=577)奧美沙坦vs.安慰劑次要終點：復合心血管事件3.2年與安慰劑相比，奧美沙坦組心血管死亡風險更高Angiotensin-convertingenzymeinhibitorsandangiotensinreceptorblockersBothclassesareamongthosemostwidelyusedinantihypertensivetherapy.Somemeta-analyseshavesuggestedthatACEinhibitorsmaybesomewhatinferiortootherclassesinpreventingstroke[284,395,421]andthatangiotensinreceptorblockersmaybeinferiortoACEinhibitorsinpreventingmyocardialinfarction[424]orall-causemortality[393].Thehypothesisraisedbythesemeta-analyseshasbeenunderminedbytheresultsofthelargeONTARGET,directlycomparingoutcomesundertreatmentwiththeACEinhibitorramiprilandtheangiotensinreceptorblockertelmisartan(section).ONTARGEThasshowntelmisartannottobestatisticallyinferiortoramiprilasfarasincidenceofmajorcardiacoutcomes,strokeandall-causedeathisconcerned.ONTARGEThasalsodisprovedthehypothesisthattheperoxisomeproliferator-activatedreceptor(PPAR)activityoftelmisartanmayrenderthiscompoundmoreeffectiveinpreventingordelayingonsetofdiabetes:incidenceofnewdiabeteswasnon-significantlydifferentbetweentelmisartanandramiprilinONTARGET.Mostrecently,thehypothesishasbeenraisedofanassociationofangiotensinreceptorblockerswithcanceronset[425].Amuchlargermeta-analysis,includingallmajorrandomizedtrialsinvestigatingallmajorcompoundsoftheclass,hassubsequentlyfoundnoevidenceofincreasedcancerincidence[426],forwhichthereisalsonobasisfromamechanisticstandpoint[427].AmongthewellknownancillarypropertiesofACEinhibitorsandangiotensinreceptorblockers,aretheirpeculiareffectivenessinreducingproteinuria(seesection6.9)andimprovingoutcomesinchronicheartfailure(section6.11.2).血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑這兩類藥是應用最廣泛的降壓治療。一些薈萃分析提示：血管緊張素類受體阻滯劑在預防心肌梗塞或全因死亡率方面可能不如ACE抑制劑。這些薈萃分析結(jié)果被ONTARGET削弱了，ONTARGET是直接比較ACE抑制劑雷米普利和血管緊張素受體拮抗劑替米沙坦的結(jié)果，顯示雷米普利和替米沙坦在主要心血管事件、中風和全因死亡率方面沒有顯著差異。ONTARGET也反駁了這一假設，即替米沙坦可能具有過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）的活性，在預防或延緩糖尿病的發(fā)生更有效。ONTARGET替米沙坦和雷米普利之間在新發(fā)糖尿病方面無顯著差異。最近，提出了一個假說：血管緊張素受體拮抗劑與癌癥有關(guān)。一個更大的薈萃分析，包括所有主要的隨機試驗調(diào)查的所有主要的化合物，發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)表明血管緊張素受體拮抗劑增加癌癥的發(fā)病率，這也是沒有根據(jù)的。眾所周知，ACE抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑，有其獨特的降蛋白尿和改善慢性心力衰竭效果。長期單獨應用替米沙坦以及聯(lián)合應用替米沙坦與雷米普利多中心終點試驗全球最大的ARB臨床研究冠心病腦血管病外周動脈疾病糖尿病伴靶器官損害既往的ARB心血管保護

研究的“入組人群廣泛性”存在局限VALUE2高血壓+額外危險因素對于心肌梗死：纈沙坦<氨氯地平LIFE1極高收縮壓和左心室肥厚

氯沙坦>阿替洛爾高血壓CHARM4心力衰竭坎地沙坦=標準治療(CHARM增加部分:坎地沙坦+ACEI>標準治療)ELITEII6心力衰竭氯沙坦=卡托普利心力衰竭/新近心肌梗死VALIANT3新近心肌梗死纈沙坦=卡托普利Val-HeFT5心力衰竭纈沙坦=標準治療I-PRESERVE7心力衰竭厄貝沙坦=標準治療既往的ARB研究中，沒有與ONTARGET研究類似，招募如此廣泛的高危心血管風險的患者Dahl?fB,etal.

Lancet2002;359:995–1003JuliusS,etal.Lancet.2004;363:2022-31PfefferMA,etal.NEnglJMed2003;349:1893-906PfefferMA,etal.

Lancet2003362:759–66CohnJN,etal.NEnglJMed2003;345;1667-75PittB,etal.Lancet2000;355:1582–87MassieBM,etal.NEnglJMed20084;359:2456-67心血管高?；颊逴NTARGET研究背景

ACEI治療高?；颊叩闹饕R床研究研究患者人群(N)活性藥物終點隨訪時間HOPE2000年心血管高危人群且≥1個CV危險因素(N=9297)雷米普利vs.安慰劑復合終點：心血管死亡、心梗、卒中3.5年ALLHAT2002年≥1個CV危險因素(N=33357)賴諾普利vs.氨氯地平vs.氯噻酮復合終點：全部冠心病相關(guān)死亡、非致死性心梗4.9年ASCOT2005年≥3個CV危險因素(N=19342)氨氯地平/培哚普利vs.阿替洛爾/芐氟噻嗪主要終點：非致死性心梗和致死性CHD5年ADVANCE2007年2型糖尿病患者(N=11140)培哚普利/吲達帕胺vs.安慰劑主要終點：心血管死亡、卒中、心梗、腎病的新發(fā)或加重、視網(wǎng)膜疾病4.3年ACCOMPLISH2008年≥60歲有心血管或腎臟疾病或靶器官損害的證據(jù)(N=11,462)氨氯地平/貝那普利vs..貝那普利/HCTZ主要終點：心血管事件發(fā)病率和病死率5年HOPE研究：雷米普利被證實的心血管保護作用雷米普利,n=4645;安慰劑,n=4652MI,卒中,心血管死亡心血管死亡MI卒中–22%P<0.001–26%P<0.001–20%P<0.001–32%P<0.001%%雷米普利治療相比安慰劑危險性降低10YusufS.,etal.NEnglJMed2000;342:145–153-ACEI金標準研究背景ACEI的心血管保護作用廣為證實但是，大約15%到25%的患者不能耐受ACEIONTARGET需要解決的問題：ARB替米沙坦是否和ACEI雷米普利有同樣的心血管保護作用？2.ARB+ACEI的心血管保護作用是否優(yōu)于ACEI？研究終點:主要終點:心血管死亡，心梗，卒中，因心衰住院次要終點（HOPE研究的主要終點）:心血管死亡，心梗，卒中ONTARGET是迄今為止規(guī)模最大、歷時最長的ARB類藥物的臨床試驗，也是全球最大的有關(guān)心血管保護的臨床研究，堪稱里程碑式研究，被《新英格蘭醫(yī)學雜志》稱為“非劣效臨床研究的典范”參與的國家和地區(qū)共40個

是全球最大的一項探討心血管保護的國際多中心研究Argentina France TheNetherlands SpainAustralia Germany NewZealand SwedenAustria Greece Norway SwitzerlandBelgium HongKong Philippines TaiwanBrazil Hungary Poland ThailandCanada Ireland Portugal TurkeyChina Italy Russia UKCzechRepublic Korea Singapore UkraineDenmark Malaysia Slovakia UnitedArabEmiratesFinland Mexico SouthAfrica USANEnglJMed2008;358:1547-59.TRANSCEND：在不能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制的心血管病患者中隨機評價替米沙坦的試驗ONTARGET:研究設計TheONTARGETInvestigators.NEnglJMed2008;358:1547–599TheTRANSCENDInvestigators.Lancet2008;372:1-100.000.050.100.150.20ONTARGET研究顯示，替米沙坦減少高?；颊咝难芩劳?、心肌梗死、卒中和因心力衰竭住院的療效與雷米普利相當NEnglJMed2008;358:1547-59.8542817777787420705185768214783274737095替米沙坦雷米普利16871703二者聯(lián)合850281337738737570221718替米沙坦雷米普利替米沙坦+雷米普利患者例數(shù)隨訪時間（年）累積危害發(fā)生比例012345ONTARGET中國亞組分析顯示，替米沙坦減少高?；颊咝难茱L險與雷米普利相當YuLi-tianetal.ChinMedJ.2011;124(12):1763-1768PublishedonlineAugust31,2008DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8TRANSCEND研究顯示，

替米沙坦降低心血管死亡、心梗、卒中發(fā)生率達13%產(chǎn)品氯沙坦厄貝沙坦奧美沙坦纈沙坦坎地沙坦替米沙坦高血壓成人原發(fā)性高血壓

伴高血壓的2型糖尿病腎病-

----降低心血管風險冠狀動脈疾病-----

外周動脈疾病-----

卒中-----

一過性腦缺血發(fā)作-----

伴靶器官損害的高危2型糖尿病-----

替米沙坦成為中國首個獲得降低新血管風險適應癥的ARB類藥物1.氯沙坦鉀片說明書2.厄貝沙坦說明書3.奧美沙坦說明書4.纈沙坦說明書5.坎地沙坦說明書

6.替米沙坦說明書基于上述循證，替米沙坦

在中國目前唯一獲降低心血管風險適應癥目錄從高血壓指南變遷看高血壓的“立體化”管理ARB替米沙坦，更優(yōu)化管理診室血壓、家測血壓及動態(tài)血壓ARB替米沙坦在中國首獲降低心血管風險適應癥替米沙坦卓越的24小時強效降壓與心血管保護作用源于獨特分子結(jié)構(gòu)替米沙坦新型雙苯并咪唑結(jié)構(gòu)確保獨特藥代學特點Riesetal.JMedChem1993;36:4040–4051;BiochemicalandBiophysicalResearchCommunicationsxxx(2010)xxx–xxx;TheodoreW.KurtzandMichalPravenec.JournalofHypertension2004,22:2253–2261替米沙坦，三角型大芳香結(jié)構(gòu)保證獨特藥代學特點：受體解離半衰期最長血漿半衰期最長高脂溶性，表觀分布容積最大替米沙坦是受體解離半衰期最長的ARB

可持久、平穩(wěn)降壓Kakutaetal.IntJClinPharmacolRes2005;25:41–46?活性代謝物EXP3174?050100150200250替米沙坦奧美沙坦坎地沙坦氯沙坦纈沙坦受體解離半衰期(分鐘)替米沙坦與AT1受體解離半衰期最長，結(jié)合能力最強強效、持久、平穩(wěn)降壓的基礎

替米沙坦是血漿半衰期最長的ARB

可有效控制24小時血壓Burnier,Brunner.Lancet2000;355:637–645Brunner.JHumHypertens2002;16(Suppl2):S13–S1606121824替米沙