生物藥劑學(xué)與藥品動(dòng)力學(xué)楊俊毅四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室第1頁重點(diǎn)內(nèi)容1、生物藥劑學(xué)概念2、生物膜結(jié)構(gòu)和藥品透膜機(jī)理3、藥品吸收及影響吸收原因4、藥品分布、代謝和排泄5、生物藥動(dòng)學(xué)概念6、單室模型藥動(dòng)學(xué)7、生物利用度概念和相關(guān)內(nèi)容第2頁次重點(diǎn)內(nèi)容1、藥品非胃腸道吸收2、多劑量給藥3、生物利用度試驗(yàn)研究方法4、非線性動(dòng)力學(xué)和統(tǒng)計(jì)矩第3頁生物藥劑學(xué)1概念生物藥劑學(xué)（Biopharmaceutics）

生物藥劑學(xué)是研究藥品及其制劑在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄過程，說明藥品劑型原因、機(jī)體生物原因與藥效間關(guān)系學(xué)科。研究目標(biāo)

評(píng)價(jià)藥品制劑質(zhì)量，為劑型設(shè)計(jì)、制劑處方工藝以及臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，確保用藥有效性與安全性。第4頁1概念藥效：藥品效應(yīng)，包含治療作用與毒副作用劑型原因：藥品性質(zhì)藥品劑型藥品處方制劑工藝貯存條件生理（物）原因：種族、年紀(jì)、性別、個(gè)體差異、疾病狀態(tài)第5頁1概念吸收：藥品從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)過程分布：藥品在血液與組織間可逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程。代謝：藥品在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變過程。排泄：藥品及其代謝物排出體外過程。消除：代謝與排泄配置(處置)：分布與消除第6頁2

吸收主要吸收部位：

胃、腸、口腔、皮膚、肌肉等吸收主要性：

血管外給藥時(shí)，吸收是藥品發(fā)揮全身作用首要條件生物膜

生物膜液晶鑲嵌模型

組成：磷脂、蛋白、糖特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)不對稱性流動(dòng)性第7頁生物膜結(jié)構(gòu)示意圖第8頁2吸收2.1

吸收機(jī)理（p265）定義被動(dòng)擴(kuò)散大多數(shù)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)方式溶解擴(kuò)散

限制擴(kuò)散影響吸收原因：濃度差擴(kuò)散分子大小電荷性質(zhì)親脂性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：①需載體→飽和現(xiàn)象；②耗能；③逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；④結(jié)構(gòu)和部位特異性→競爭轉(zhuǎn)運(yùn)；⑤受代謝抑制劑影響促進(jìn)擴(kuò)散胞飲(和吞噬)蛋白部位特異性第9頁2吸收2.2

消化道生理被動(dòng)擴(kuò)散為主胃胃壁胃液小腸十二指腸、空腸、回腸環(huán)狀褶壁→絨毛→柱狀上皮細(xì)胞→微絨毛大腸盲腸、結(jié)腸、直腸第10頁2.3影響藥品吸收生理原因消化道pH與藥品吸收胃小腸大腸pH1~35~77~8藥品促進(jìn)、抑制胃液分泌，中和胃酸酶影響：首過效應(yīng)紅霉素多肽胃排空胃腸運(yùn)動(dòng)擔(dān)心性收縮、蠕動(dòng)、分節(jié)運(yùn)動(dòng)循環(huán)系統(tǒng)流速首過效應(yīng)藥品性質(zhì)食物胃排空脂肪促進(jìn)膽汁分泌2吸收第11頁胃排空概念2胃排空快慢對藥品吸收影響：弱酸性藥品小腸上部以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收藥品在胃液中不穩(wěn)定藥品影響3胃排空動(dòng)力學(xué)過程一級(jí)速率過程：lgVt=lgV0-Kem·t/2.303

第12頁4影響胃排空原因：抗膽堿藥、抗組胺藥、麻醉藥減慢排空碳水化合物＞蛋白質(zhì)＞脂肪體位左側(cè)臥＜右側(cè)臥低粘度、低滲透、稀軟食物壓排空快

第13頁2吸收2.4影響藥品吸收劑型原因藥品解離度與脂溶性

弱酸pKa－pH=lg(Cu/Ci)油水分配系數(shù)固體制劑中藥品溶出速率

dC/dt=kSCs

藥品粒度微粉化固體分散體控制結(jié)晶!藥品晶型晶型選擇晶型轉(zhuǎn)變原因（p270）溶劑化物溶出速度：有機(jī)溶劑化物>無水物>水合物成鹽增加溶解度，增加溶出第14頁固體制劑藥品吸收過程：不適于減小粒徑情況水溶性藥品

弱堿性藥品穩(wěn)定性差藥品

刺激性強(qiáng)藥品第15頁2吸收2.4影響藥品吸收劑型原因劑型

制劑處方（輔料）與藥品吸收制劑工藝第16頁㈠溶液型制劑

影響溶液型制劑藥品吸收原因：

1絡(luò)合

2粘度

高分子材料糖漿劑

3滲透壓

低滲較高滲吸收快

4表面活性劑增溶作用

5溶劑非水溶媒溶液限速原因是藥品從油相→水相分配速度（析出和溶解）

第17頁㈡乳劑

口服乳劑，生物利用度較高

①分散度好，有效吸收面積大；②油相中含有油酸、亞油酸等物質(zhì)，能抑制胃腸蠕動(dòng)，延長吸收時(shí)間；③乳劑中乳化劑能夠改進(jìn)胃腸粘膜通透性；④油脂促進(jìn)膽汁分泌，有利于藥品溶解、吸收；⑤油脂性物質(zhì)能夠增加淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收

例：解熱抗炎藥吲哚克索兒制成混懸劑或膠囊劑吸收不完全，制成O/W乳劑，口服吸收量，三倍于混懸劑，四倍于膠囊

第18頁(三)

混懸劑、散劑和膠囊劑溶出速度可能成為吸收限速原因

影響溶出原因：

藥品顆粒大小

晶型分散溶媒（如灰黃霉素吸收

油大于水）輔料

疏水性（妨礙潤濕

吸附藥品）潤濕性

促進(jìn)藥品和體液接觸、溶解、釋放囊殼破裂第19頁㈣片劑

輔料崩解劑、粘合劑、潤滑劑壓片力通常伴隨壓力增大，溶出速度降低，但在變更壓力時(shí)候，可能使結(jié)晶破裂，造成表面積增大，溶出增多制粒包衣貯存

第20頁三

非口服給藥吸收

㈠注射給藥

1注射給藥優(yōu)點(diǎn)：

⑴藥效快速作用可靠,無首過效應(yīng)，易于控制；

⑵適于不宜口服、口服不吸收或在胃腸道不穩(wěn)定藥品

⑶適于不宜口服給藥病人

⑷局部作用、全身作用、長期有效作用、診療疾病

缺點(diǎn)：使用不便，注射疼痛

第21頁2．給藥部位及吸收路徑

⑴．靜脈注射

⑵．肌內(nèi)注射

⑶．皮下注射

⑷．皮內(nèi)注射

⑸．其它部位注射

第22頁3．影響注射給藥吸收原因

⑴．生理原因

①注射部位血流狀態(tài)影響：

三角肌>大腿外側(cè)肌>臀大肌

②淋巴液流速水溶性大分子藥品

油溶媒注射液藥品

③促進(jìn)吸收原因：按摩，熱敷，運(yùn)動(dòng)第23頁⑵劑型原因

①分子量②難溶性藥品溶解度如混懸劑③非水溶媒注射溶媒被吸收和藥品溶解度④藥品與體液蛋白相結(jié)合結(jié)合物解離速率<藥品擴(kuò)散透膜速率

⑤水溶液型注射液低滲溶液快于高滲溶液⑥非水溶媒注射劑和混合溶媒注射劑藥品溶出

溶出速度：水混懸液>油溶液>水包油乳劑>油包水乳劑>油混懸液第24頁㈡肺部給藥

適于吸入給藥劑型：氣霧劑吸入劑噴霧劑

吸收快速，沒有肝首過效應(yīng)

藥品從肺部吸收是被動(dòng)擴(kuò)散

影響吸收原因

①脂溶性②分子量③粒子大小、形狀

第25頁㈢

鼻粘膜給藥p275

應(yīng)用制劑:有溶液劑,混懸劑,凝膠劑,氣霧劑,噴霧劑,吸入劑

優(yōu)點(diǎn):1）鼻粘膜內(nèi)血管豐富,滲透性強(qiáng)

2）無首過作用

3）生物利用度高

4）給藥方便

特點(diǎn)：1）纖毛運(yùn)動(dòng)

2）吸收路徑

3）鼻粘膜第26頁

㈣

口腔粘膜給藥

給藥特點(diǎn)：

①患者用藥依從性好

②治療過程和治療效果易于控制；

③粘膜不易損傷，易于修復(fù)；

④無首過效應(yīng)

⑤可發(fā)揮局部或全身作用

劑型

①局部用藥：溶液劑,混懸劑,漱口劑,氣霧劑,膜劑,口腔片

②全身用藥：舌下片，粘附片，貼劑第27頁

口腔粘膜結(jié)構(gòu)和生理⑴咀嚼粘膜25％:硬腭和牙齦表面

角質(zhì)化上皮

⑵內(nèi)襯粘膜60％:舌背以外口腔組織表面

未角質(zhì)化

⑶特征粘膜15％:舌背部

角質(zhì)化和未角質(zhì)化

角質(zhì)化上皮口腔保護(hù)屏障

頰粘膜,舌下粘膜上皮未被角質(zhì)化

舌下粘膜>頰粘膜>牙齦,腭粘膜

無首過效應(yīng)

吸收路徑被動(dòng)擴(kuò)散第28頁㈣

其它給藥路徑

1皮膚給藥

2眼部給藥

3陰道給藥

4直腸

栓劑用藥部位

距肛門口6厘米處有首過效應(yīng)

距肛門口2厘米處無首過效應(yīng)第29頁四分布（p276）㈠分布過程游離藥品經(jīng)過毛細(xì)血管壁（內(nèi)皮細(xì)胞層）進(jìn)入組織外液，再經(jīng)過組織細(xì)胞膜進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)與組織細(xì)胞內(nèi)成份結(jié)合，直至達(dá)動(dòng)態(tài)平衡即完成藥品體內(nèi)分布。㈡分布意義：藥品在作用部位分布，是藥品治療效果產(chǎn)生基本條件；藥品在體內(nèi)蓄積和一些部位分布，是藥品毒性產(chǎn)生主要原因。第30頁四分布㈢表觀分布容積

定義：V=X0/C0單位體內(nèi)藥量按血液中濃度進(jìn)行分布所需體積。意義：測定任一時(shí)刻血藥濃度能夠計(jì)算體內(nèi)藥品量；評(píng)價(jià)體內(nèi)藥品分布特征藥品主要與血漿蛋白結(jié)合時(shí)，表觀分布容積<真實(shí)分布容積藥品主要與血管外組織結(jié)合時(shí)，表觀分布容積>真實(shí)分布容積藥品在各組織中分布均勻時(shí)，表觀分布容積≈真實(shí)分布容積V無生理學(xué)意義，程度（0.041～20L/kg）

第31頁四分布㈣人體體液組成

血漿占體重4%普通成人，水分是體重58%。體重60kg成人約有總體液36L，其中，血漿約2.5L、組織間液約8L、細(xì)胞內(nèi)液約25L。第32頁四分布㈤影響藥品體內(nèi)分布原因1組織血流量影響藥品分布速度和量血流快速平衡器官

腦

肝

腎

心血流中等速度平衡器官

肌肉

皮膚血流慢速平衡器官

脂肪組織

結(jié)締組織

2血管透過性肝竇腦、脊髓3血漿蛋白結(jié)合主要與藥品結(jié)合蛋白：白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白特點(diǎn)：可逆性、飽和性、競爭性結(jié)合

第33頁㈤影響藥品體內(nèi)分布原因4藥品性質(zhì)透膜性能組織親和力㈥淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)（p278）㈦血腦屏障與胎盤屏障四分布第34頁五代謝1代謝部位：肝臟、血漿、胃腸道、肺、皮膚、鼻粘膜……2代謝意義：活性物質(zhì)非活性物質(zhì)；無毒或低毒物質(zhì)毒性代謝物決定藥理作用連續(xù)（或開始）藥品代謝使藥品極性增大、水溶性增強(qiáng)易于腎臟排泄這主要靠結(jié)合反應(yīng)第35頁五代謝3藥酶與酶系統(tǒng)藥酶：參加藥品代謝酶稱藥品代謝酶或藥酶。酶系統(tǒng)肝微粒體酶系統(tǒng)（混合功效氧化酶系統(tǒng)）非微粒體酶系統(tǒng)：細(xì)胞漿可溶部分酶系；線粒體酶系；血漿中酶系腸道和腸道菌叢酶系第36頁4代謝路徑第Ⅰ相反應(yīng)引入極性官能團(tuán)反應(yīng)氧化、還原、水解反應(yīng)第Ⅱ相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)5影響藥品代謝原因（P280）五代謝第37頁五代謝藥品代謝誘導(dǎo)作用和酶誘導(dǎo)劑藥品含有引發(fā)藥酶活性或濃度增加，促進(jìn)藥品本身或其它藥品代謝作用如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。藥品代謝抑制作用和酶抑制劑如：西米替丁、酮康唑、口服避孕藥等第38頁五代謝肝提取率（extractionratio，ER）：藥品經(jīng)過肝臟從門脈血去除分?jǐn)?shù)。取值0-1

第39頁六排泄1排泄路徑：腎、膽汁、肺、唾液、乳汁、唾液、呼氣、淚腺…

2藥品排泄與藥品效應(yīng)：

體內(nèi)藥品量（血藥濃度）取決于進(jìn)入體內(nèi)速度與體內(nèi)消除速度。當(dāng)排泄速度快時(shí)，濃度過低，將有沒有藥效或療效低問題；排泄速度慢時(shí)，濃度過高，有藥品中毒危險(xiǎn)。第40頁六排泄3腎排泄過程腎小球?yàn)V過腎小球?yàn)V過率GFR腎小管分泌腎小管重吸收腎去除率（Clr）單位時(shí)間內(nèi)由腎完全去除所含藥品血漿體積（ml/min）第41頁六排泄4腎排泄影響原因藥品理化特征極性代謝物利于腎臟排泄尿pH與重吸收4.5～8分子型利于重吸收尿量與尿液流速尿量大，尿藥濃度降低，重吸收降低；尿流速大，來不及重吸收，去除率升高藥品蛋白結(jié)合合并用藥丙磺舒氨芐青霉素

第42頁六排泄5藥品膽汁排泄膽汁排泄過程

藥品-->肝細(xì)胞--

毛細(xì)膽管--

膽總管——>十二指腸

藥品-->肝細(xì)胞--

毛細(xì)膽管--

膽囊——>十二指腸

膽汁排泄機(jī)制被動(dòng)擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)腸肝循環(huán)

在膽汁中排泄藥品或其代謝物在經(jīng)過小腸時(shí)重新被吸收返回肝門靜脈現(xiàn)象。

第43頁藥品動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）：

應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理和數(shù)學(xué)處理方法定量地描述藥品在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律科學(xué)。兩個(gè)觀點(diǎn)：藥品藥理作用與濃度關(guān)系比與劑量關(guān)系更親密不一樣個(gè)體要到達(dá)相同濃度所需劑量相差很大藥品動(dòng)力學(xué)第44頁一基本概念藥品動(dòng)力學(xué)模型

用數(shù)學(xué)方法模擬藥品在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄速度過程而建立起來數(shù)學(xué)模型。隔室模型、非線性動(dòng)力學(xué)、生理藥動(dòng)學(xué)模型、藥理藥動(dòng)學(xué)模型、統(tǒng)計(jì)矩模型單隔室模型與二隔室模型（p283）速度常數(shù)K（h－1）dx/dt=kxn

kak=ke+kb+kbi+klu+……

k12k21k10k0αβ

第45頁一基本概念生物半衰期t1/2=0.693/k去除率機(jī)體單位時(shí)間去除含藥血漿體積數(shù)。Cl＝KVCl＝Clh+Clr峰濃度Cmax達(dá)峰時(shí)間tmax藥時(shí)曲線下面積AUCAUC0→∞、AUC0→t第46頁二單室靜脈注射給藥血藥濃度與時(shí)間關(guān)系

X=X0·C=C0·lgC=－t+lgC0尿藥法求藥動(dòng)學(xué)參數(shù)速度法log(?Xu/?t)=(-k/2.303)t中＋logKeX0

t中=(ti+1+ti)/2虧量法第47頁三單室靜脈滴注給藥血藥濃度與時(shí)間關(guān)系

C=k0(1－e-kt)/kV

穩(wěn)態(tài)血藥濃度（CSS，坪濃度）

CSS=k0/kV達(dá)坪分?jǐn)?shù)（fss）靜脈滴注給藥時(shí)，達(dá)坪前血藥濃度與CSS之比。

fss=1－e-kt=1－e-0.693n

停滴后藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算（P290）滴注和靜注聯(lián)合給藥（P291）第48頁C與t關(guān)系藥動(dòng)學(xué)參數(shù)求算（p292）殘數(shù)法kaTmaxCmaxAUCCl滯后時(shí)間t0四單室血管外給藥第49頁五二室模型靜脈注射給藥：C=Ae-

t＋Be-

t

血管外給藥：C=A1e-

t＋A2e-

t＋A3e-kat第50頁六多劑量給藥穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度（）多劑量靜脈給藥＝AUC/τ=X0/Vkτ多劑量口服給藥＝FX0/Vkτ第51頁七非線性動(dòng)力學(xué)與統(tǒng)計(jì)矩1非線性動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥品消除不符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，而遵從米氏方程藥品消除半衰期隨劑量增加而延長AUC與劑量不成正比，當(dāng)劑量增加，AUC顯著增加米氏方程－dC/dt=VmC/(km+C)

Vm：

非線性藥品在體內(nèi)理論最大消除速度

km：非線性藥品在體內(nèi)消除速度為Vm二分之一時(shí)血藥濃度第52頁七非線性動(dòng)力學(xué)與統(tǒng)計(jì)矩2統(tǒng)計(jì)矩概念零階矩AUC一階矩MRT,平均滯留時(shí)間