過程分子生物學(xué)5

2

3

4

1

6

基因表示調(diào)控機(jī)制細(xì)胞通訊分子機(jī)制免疫多樣性分子識別胚胎發(fā)育基因表示譜腫瘤發(fā)生分子機(jī)制基因組學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)1/111細(xì)胞通訊分子機(jī)制E

B

C

D

A

F

G

細(xì)胞通訊基本概念水溶性物質(zhì)跨膜運(yùn)輸-物理傳送

信號分子跨膜傳遞-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑

JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑

TNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑

TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑

H

PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑

I

細(xì)胞分裂素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑J

信使系統(tǒng)偶聯(lián)與開啟2/1112A

細(xì)胞通訊基本概念外界信號怎樣進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞又怎樣應(yīng)答，這是分子生物學(xué)一個基本命題，正在受到越來越多重視。1992年諾貝爾生理學(xué)獎授予了蛋白質(zhì)可逆磷酸化奠基人；1994年則授予了GTP結(jié)合蛋白發(fā)覺者。響應(yīng)環(huán)境并控制分子跨細(xì)胞質(zhì)膜進(jìn)出，是全部細(xì)胞主要特征這一過程依靠定位于細(xì)胞質(zhì)膜上蛋白質(zhì)。細(xì)胞質(zhì)膜對水溶性物質(zhì)是不容滲透，這些物質(zhì)包含離子、無機(jī)物、多肽等。為了進(jìn)入和影響細(xì)胞，親水性物質(zhì)或者經(jīng)過胞飲方式進(jìn)入細(xì)胞，或者與定位在細(xì)胞質(zhì)膜上蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用，以信號方式進(jìn)入細(xì)胞。3/1112A

細(xì)胞通訊基本概念配體與受體、抗原與抗體，酶與底物是蛋白質(zhì)之間特異性結(jié)合三大系統(tǒng)。a配體與受體

配體（Ligand）通常是指細(xì)胞外物質(zhì)，不論是無機(jī)分子還是多肽，它們共同特征是經(jīng)過細(xì)胞質(zhì)膜上蛋白組分，或以胞飲方式進(jìn)入細(xì)胞；或傳遞信號，故亦稱為信號分子。受體（Receptor）是指細(xì)胞質(zhì)膜上與配體特異性結(jié)合靶蛋白分子，有些受體本身還含有酶催化功效。4/1112A

細(xì)胞通訊基本概念

物理擴(kuò)散：脂溶性信號分子（脂溶性激素如甾體激素），可經(jīng)過簡單物理擴(kuò)散作用穿透質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并在細(xì)胞內(nèi)或核內(nèi)與其靶蛋白結(jié)合，發(fā)揮功效，無需細(xì)胞膜專一性受體。b信號分子傳遞基本形式

物理傳送：一部分水溶性信號分子，經(jīng)過與細(xì)胞膜上特異性受體系統(tǒng)結(jié)合，將之物理傳送至細(xì)胞內(nèi)。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：大部分水溶性信號分子，與細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，并觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列響應(yīng)過程。信號分子本身不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，但在其與受體結(jié)合過程中產(chǎn)生信號已進(jìn)入胞內(nèi)，并得以倍增，同時產(chǎn)生出新信號分子，后者稱為第二信使和第三信使。

5/1112B

水溶性物質(zhì)跨膜運(yùn)輸-物理傳送

小分子糖類物質(zhì)與細(xì)胞質(zhì)膜上特異性受體結(jié)合，造成受體蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，變構(gòu)受體蛋白將糖翻入細(xì)胞內(nèi)。然后，配體脫離后受體又轉(zhuǎn)換成原來構(gòu)象。這一過程屬于主動運(yùn)輸，需要消耗能量。

a翻轉(zhuǎn)作用（糖）6/111水溶性分子主動運(yùn)輸糖分子糖分子翻轉(zhuǎn)作用細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外7/1112B

水溶性物質(zhì)跨膜運(yùn)輸-物理傳送

當(dāng)配體與受體結(jié)合后，胞內(nèi)包含素蛋白分子便結(jié)合在受體附近胞膜內(nèi)側(cè)，胞膜在包含素作用下形成微囊泡結(jié)構(gòu)，將配體受體復(fù)合物包裹起來并運(yùn)至靶部位膜（如核膜等）。b胞飲作用（受體介導(dǎo)蛋白質(zhì)胞飲）8/111蛋白質(zhì)分子胞飲過程蛋白分子胞飲作用微囊泡包含素細(xì)胞膜細(xì)胞膜細(xì)胞膜9/1112B

水溶性物質(zhì)跨膜運(yùn)輸-物理傳送

受體直接組成離子通道c通道作用（離子通道）受體直接組成離子通道，而配體則控制離子通道開啟與關(guān)閉。刺激信號離子10/111受體直接組成離子通道鈉離子通道乙酰膽堿是一個神經(jīng)信號分子，它參加肌肉延伸收縮調(diào)整作用。乙酰膽堿受體由五個亞基組成，形成配體控制Na+通道。乙酰膽堿與受體結(jié)合后，受體a亞基構(gòu)象改變，Na+快速流入細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞內(nèi)外電壓降減小在數(shù)微秒時間內(nèi)，肌肉細(xì)胞便會響應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞電壓降脈沖，發(fā)生收縮運(yùn)動。乙酰膽堿不存在時，通道關(guān)閉。每個亞基跨膜四次跨膜區(qū)內(nèi)氨基酸性質(zhì)決定了通道孔徑及離子選擇性。

11/111受體直接組成離子通道冷熱離子通道冷離子通道TRPM8能在低溫或薄荷醇等外界物理或化學(xué)原因刺激下打開。該離子通道響應(yīng)15℃-25℃溫度范圍，允許Na+和Ca2+離子進(jìn)入傳感神經(jīng)元細(xì)胞并使之去極性化。口腔內(nèi)這種傳感神經(jīng)元將信號傳遞至大腦三叉神經(jīng)中樞（TG）；皮膚上這種傳感神經(jīng)元則將信號傳遞至脊索脊根神經(jīng)中樞（DRG）。另外，最近還判定出三種熱傳感器：第一個稱為TRPV1型胡椒粉（辣椒素）熱傳感器，其敏感溫度為43℃以上；第二種稱為TRPV2型熱傳感器，其敏感溫度為52℃以上；第三種稱為TRPV3型溫?zé)醾鞲衅?，其敏感溫度范圍?5℃-43℃之間。12/111受體直接組成離子通道冷熱離子通道鼻孔唇窩睛中視蛋白被光化學(xué)激活一樣；但蝰蛇卻是經(jīng)過其唇窩內(nèi)組織輻射發(fā)燒方式間接激活紅外線熱受體TRPA1通道。響尾蛇TRPA1在室溫下呈無活狀態(tài)，但在28.0±2.5℃以上時被強(qiáng)烈激活?；沂笊逿RPA1也是熱敏型，但其激活溫度有些偏高，為36.3±0.6℃。有趣是，先前判定脊椎動物（包含魚類）TRPA1同源物主蝰蛇能感應(yīng)波段為750-1000nm紅外線并由此探測溫血獵物。蛇紅外線檢測由位于面部兩側(cè)眼睛與鼻孔之間專門頰鱗唇窩器官介導(dǎo)。就理論而言，紅外線受體能夠直接檢測光子，就像眼要接收化學(xué)物質(zhì)刺激，并作為“冷”檢測器而發(fā)揮功效。Nature，464，13/111受體直接組成離子通道瞬時受體電勢通道超家族TRP上述冷熱和味覺離子通道屬于瞬時受體電勢通道TRP超家族，該家族第一個組員是在果蠅光子受體細(xì)胞中發(fā)覺。哺乳動物TRP離子通道家族各組員之間序列同源性甚低它們可分成三大類：1短通道TRPC；2

osm9樣通道TRPV；3

長通道TRPM。全部和滲透壓改變；在人類等高等哺乳動物中，TRPM通道負(fù)責(zé)感應(yīng)味道，如甜苦等。NCTRP結(jié)構(gòu)域TRP盒錨蛋白重復(fù)序列TRPCNCTRPVNCTRPMTRPC組員C端均含有一個TRP盒（Glu-Trp-Lys-Phe-Ala-Arg）和一個由25個氨基酸組成功效未知TRP結(jié)構(gòu)域，但其它TRP通道組員普通沒有類似結(jié)構(gòu)。TRPC通道和TRPV通道N端胞質(zhì)功效域中含有錨蛋白重復(fù)序列，而TRPC通道和TRPM通道C端含有Pro豐富區(qū)。在果蠅中，TRPC型通道負(fù)責(zé)視覺，TRPV通道負(fù)責(zé)感應(yīng)溫度Pro豐富區(qū)14/111受體經(jīng)過信號傳遞控制離子通道受體經(jīng)過與GTP結(jié)合蛋白偶聯(lián)，驅(qū)動離子通道開關(guān)。這類受體含有經(jīng)典七跨膜結(jié)構(gòu)7TM，不論其配體性質(zhì)怎樣。當(dāng)配體（如激素）與受體結(jié)合后，因?yàn)槠錁?gòu)象改變，激活GTP結(jié)合蛋白核苷酸交換反應(yīng)，GDP→GTP。結(jié)合GTPa亞基便與核苷酸環(huán)化酶結(jié)合，后者直接開啟離子通道開關(guān)。15/111受體經(jīng)過信號傳遞控制離子通道視覺系統(tǒng)信號傳遞機(jī)制

視網(wǎng)膜桿細(xì)胞中視紫紅質(zhì)和視錐細(xì)胞中視蛋白（顏色敏感）都是光量子受體，實(shí)質(zhì)上真正吸收光量子分子是11-順-視網(wǎng)膜素，它與受體第七跨膜區(qū)Lys共價結(jié)合。GTP結(jié)合蛋白將受體和磷酸二酯酶（PDE）偶聯(lián)在一起，PDE負(fù)責(zé)水解cGMP，cGMP濃度下降造成離子通道關(guān)閉。離子濃度改變信號由視覺神經(jīng)傳至大腦。光子促使受體構(gòu)象發(fā)生改變，激活GTP結(jié)合型蛋白，后者又激活PDE。一個光子可激活數(shù)百個G蛋白分子，一個G蛋白分子又可激活PDE降解許多cGMP分子，從而完成信號放大。16/111受體經(jīng)過信號傳遞控制離子通道視覺系統(tǒng)信號傳遞機(jī)制

在視蛋白中，吸收光量子分子也是11-順-視網(wǎng)膜素，但其共價結(jié)合區(qū)域內(nèi)氨基酸序列不一樣，造成每種視蛋白分子只有唯一最大光吸收值。一個視錐細(xì)胞只表示單一視蛋白，所以一個視錐細(xì)胞只能對一個波長光敏感，這便是顏色敏感分子機(jī)制。17/111受體經(jīng)過信號傳遞控制離子通道嗅覺系統(tǒng)信號傳遞機(jī)制

氣味分子與對應(yīng)受體結(jié)合，造成其構(gòu)象發(fā)生改變，激活GTP結(jié)合蛋白，后者激活腺苷酸環(huán)化酶AC，由ATP合成cAMP。后者與離子通道結(jié)合并開啟之，Na＋進(jìn)入細(xì)胞，K＋流出細(xì)胞。電位差傳至大腦。18/111受體經(jīng)過信號傳遞控制離子通道嗅覺系統(tǒng)信號傳遞機(jī)制

年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授于了美國科學(xué)家阿克塞爾和巴克。諾貝爾基金會為此發(fā)表申明說：“嗅覺一直是人類感覺中最神秘一個。我們過去無法了解人類識別和記憶大約一萬種不一樣氣味基本原理。而阿克塞爾和巴克卻幫我們解答了這個問題，他們經(jīng)過1000個氣味受體蛋白編碼基因。研究表明，每個嗅覺神經(jīng)細(xì)胞只表截止到當(dāng)前為止，阿克塞爾和巴克領(lǐng)導(dǎo)研究小組共發(fā)覺了大約達(dá)一個氣味受體蛋白，那么怎樣感應(yīng)上萬種不一樣氣味呢？一系列含有開拓性研究詳細(xì)說明了我們嗅覺系統(tǒng)工作機(jī)制?！?9/111受體經(jīng)過信號傳遞控制離子通道味覺系統(tǒng)信號傳遞機(jī)制

與觸覺、視覺、聽覺、嗅覺不一樣，味覺已進(jìn)化為飲食行為主要調(diào)整者和驅(qū)動者，味覺系統(tǒng)能檢測食物中營養(yǎng)成份及有害化合物，人類以及大多數(shù)哺乳動物將味覺刺激歸并為酸、甜、苦、咸、鮮五大主體味覺品質(zhì)。其中，甜味和鮮味屬于能促進(jìn)營養(yǎng)食物（諸如構(gòu)筑蛋白質(zhì)合成和能量磚瓦）攝入“好”味；而苦味和酸味則屬于警示生物體有毒和低pH以拒絕含有害物質(zhì)（如有毒植物和過熟未熟水果）食物攝入“壞”味。咸味對人類而言即可被感覺為“好”味也可被感覺為“壞”味，完全取決于鈉離子濃度和體驗(yàn)者生理需求。進(jìn)而引發(fā)動物接收或拒絕潛在食物先天性行為。20/111受體經(jīng)過信號傳遞控制離子通道味覺系統(tǒng)信號傳遞機(jī)制

軟腭腹后內(nèi)側(cè)核舌城輪廓乳頭

舌葉理狀乳頭舌真菌狀乳頭

鼓索神經(jīng)大巖淺神經(jīng)膝狀神經(jīng)節(jié)

舌咽神經(jīng)巖神經(jīng)節(jié)孤束核吻側(cè)段臂旁核島葉味覺皮層味蕾舌面21/111受體經(jīng)過信號傳遞控制離子通道味覺系統(tǒng)信號傳遞機(jī)制

哺乳動物舌部和軟腭分布著豐富味蕾，經(jīng)典味蕾呈卵狀，由50-100個味覺受體細(xì)胞（TRC）組成。TRC平均壽命僅兩周，不停為新生細(xì)胞所取代，它們靠其特殊膜表面受體感應(yīng)對應(yīng)化合物。Cell，139，234，22/111受體經(jīng)過信號傳遞控制離子通道味覺系統(tǒng)信號傳遞機(jī)制

哺乳類動物感應(yīng)甜味、鮮味、苦味受體均屬于異源二聚體G蛋白偶聯(lián)型受體（GPCRs），暗示它們采取類似視覺和嗅覺經(jīng)過控制離子通道機(jī)制實(shí)現(xiàn)對對應(yīng)神經(jīng)元刺激和信號傳遞；而咸味和酸味感應(yīng)受體則直接組成離子通道，以類似冷熱離子通道方式傳遞信號。貓科動物在其早期進(jìn)化階段取得了T1R2基因缺失突變，所以喪失了全部甜味感覺，這就很好地解釋了全部貓和虎對糖類食物冷漠行為。23/111受體經(jīng)過信號傳遞控制離子通道味覺系統(tǒng)信號傳遞機(jī)制

不但哺乳動物，果蠅等昆蟲對不一樣味覺感應(yīng)也一樣由不一樣味覺受體細(xì)胞介導(dǎo)，這些細(xì)胞經(jīng)過與專用神經(jīng)線路相連，最終造成使動物對對應(yīng)味覺產(chǎn)生不一樣程度偏好或厭惡?；瘜W(xué)合成鎮(zhèn)痛藥螺朵林（spiradoline）對老鼠是無味，假如將能識別螺朵林蛋白RASSL編碼基因分別置于甜味受體T1R2和苦味受體T2R19基因開啟子控制下表示，則轉(zhuǎn)基因鼠對螺朵林態(tài)度完全相反。螺朵林辣椒素24/1112C

信號分子跨膜傳遞-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)許多水溶性信號分子本身不能直接進(jìn)入細(xì)胞，但它們能與對應(yīng)膜蛋白受體特異性結(jié)合，進(jìn)而在細(xì)胞質(zhì)中引發(fā)一系列以磷酸化反應(yīng)為主級聯(lián)響應(yīng)，最終將信號傳遞到細(xì)胞核內(nèi)。這一過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；信號傳遞路線稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。25/1112C

信號分子跨膜傳遞-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑第一站是細(xì)胞外信號分子（即配體）特異性地識別細(xì)胞膜上受體蛋白，并與之結(jié)合；一旦結(jié)合了信號分子，受體空間構(gòu)象就會發(fā)生改變。這個過程稱為第一次應(yīng)答，共有三種表現(xiàn)形式。a信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中第一次應(yīng)答反應(yīng)

26/111激活受體本身含有蛋白激酶活性這類受體特征是：跨膜一次，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)三部分組成。胞外區(qū)是配體結(jié)合位點(diǎn)；胞內(nèi)區(qū)是受體本身酪氨酸蛋白激酶活性區(qū)，也稱為受體順式酶活性，通常這個活性部位由250個氨基酸組成。除此之外，這類受體胞內(nèi)區(qū)還可能含有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，或者與鳥苷酸環(huán)化酶相連。依據(jù)胞內(nèi)區(qū)酶活性質(zhì)不一樣，可將這類受體分為四大家族。27/111激活受體本身含有蛋白激酶活性當(dāng)配體與受體結(jié)合后，受體空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，這是蛋白激酶發(fā)揮催化功效前提條件，共有三種形式構(gòu)象改變。配體結(jié)合造成單體二聚化配體連接兩個單體配體連接造成構(gòu)像改變28/111激活細(xì)胞質(zhì)內(nèi)蛋白激酶活性這類受體特征是：跨膜一次，胞外區(qū)與配體結(jié)合，關(guān)鍵序列為WSXWS；膜內(nèi)區(qū)不含蛋白激酶功效域，但在近膜處存在著細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶家族結(jié)合區(qū)域。當(dāng)配體與受體結(jié)合后，構(gòu)象發(fā)生改變，受體與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)蛋白激酶特異性結(jié)合，并激活這些蛋白激酶磷酸化活性。如T-淋巴細(xì)胞CD4受體在與配體結(jié)合后，便能特異性地與細(xì)胞內(nèi)Lck蛋白激酶結(jié)合，并激活之。29/111激活結(jié)合在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)上G蛋白這些受體特征是：跨膜七次（7MT）。G蛋白是一個GTP/GDP結(jié)合型蛋白，位于受體附近膜內(nèi)側(cè)上。其無活性狀態(tài)是一個結(jié)合GDP三聚體（a、b、g），一旦受體與配體結(jié)合，受體構(gòu)象發(fā)生改變，造成GDP為GTP所取代，這時G蛋白解離成一個攜帶GTP亞基（a）和一個二聚體（bg）。單聚體或/和二聚體再去激活其它靶蛋白，引發(fā)一連串級聯(lián)反應(yīng)，通常情況下，最終刺激產(chǎn)生第二信使分子cAMP，離子通道調(diào)整便是一例。30/1112C

信號分子跨膜傳遞-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外信號分子（配體）特異性識別和結(jié)合細(xì)胞膜上受體蛋白之后，受體產(chǎn)生第一次應(yīng)答反應(yīng)，繼而便將信號經(jīng)過三種方式在胞質(zhì)中傳遞。b細(xì)胞質(zhì)中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本形式31/111轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子直接穿過胞質(zhì)抵達(dá)細(xì)胞核有些轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子能直接被配體-受體復(fù)合物激活，并穿過胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核。受體被配體激活后做出第一次應(yīng)答反應(yīng)就是將潛伏在胞質(zhì)內(nèi)受體附近無活轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子召集到自己身邊，然后將之激活。含有這種性質(zhì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子包含SMAD家族和STAT家族各組員，其中SMAD家族在其Ser殘基上被受體磷酸化激活而STAT家族則在其Tyr殘基上被受體磷酸化激活。32/111信號經(jīng)過腳手架蛋白逐次傳遞至細(xì)胞核在相當(dāng)多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中，被配體激活受體將信號逐次傳遞給下游腳手架蛋白（驛站蛋白）組成一系列級聯(lián)反應(yīng)。此時，信號載體是磷酸基團(tuán)，信號傳遞形式是磷酸化反應(yīng)或/和蛋白質(zhì)降解反應(yīng)，但許多蛋白質(zhì)降解步驟也是受磷酸化反應(yīng)控制。以此機(jī)制進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包含：NF-kB/Rel、Wnt、CI/GLI、Notch、Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

33/111信號經(jīng)過第二信使分子傳遞至細(xì)胞核

在有些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中被配體激活受體可造成細(xì)胞質(zhì)內(nèi)第二信使分子濃度波動，并依賴這些小分子或離子在胞質(zhì)中擴(kuò)散作用將信號傳遞至細(xì)胞核。含有上述功效第二信使分子包含Ca2+和磷酸肌醇酯（PIP）等。以此機(jī)制進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有：NFAT和PLC等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑等。34/1112C

信號分子跨膜傳遞-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在一些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中，由配體-受體相互作用所產(chǎn)生信號被傳遞到細(xì)胞核外側(cè)后，還需要經(jīng)過以下三種方式進(jìn)入核內(nèi)，進(jìn)而作用于相關(guān)基因調(diào)控區(qū)，促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄。c細(xì)胞核中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基本形式35/111激酶轉(zhuǎn)位作用運(yùn)載信號蛋白激酶直接進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，并在核內(nèi)使對應(yīng)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子磷酸化激活，調(diào)控靶基因表示。因子轉(zhuǎn)位作用運(yùn)載信號蛋白激酶在細(xì)胞核外側(cè)使對應(yīng)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子磷酸化激活，后者再進(jìn)入核內(nèi)調(diào)控靶基因表示。抑制劑釋放作用運(yùn)載信號蛋白激酶在細(xì)胞核外側(cè)使轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子-抑制劑復(fù)合物磷酸化，促使其釋放轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，后者再進(jìn)入核內(nèi)調(diào)控靶基因表示。36/1112D

G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑異源三聚體GTP/GDP結(jié)合蛋白（G蛋白）是一類固定在細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)表面上信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子，它連結(jié)受體和腳手架因子，組成細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。與G蛋白相偶聯(lián)受體能響應(yīng)大量激素、神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子、自分泌和旁分泌因子。G蛋白由三個不一樣亞基a、b、g組成，但當(dāng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)時，它們是以單亞基或二聚體形式工作，即信號傳遞或者經(jīng)過Ga亞基或者經(jīng)過Gbg復(fù)合物進(jìn)行當(dāng)前已知G蛋白亞基分別為Ga20種、Gb6種、Gg11種。37/1112D

G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑依據(jù)序列相同性，G蛋白可分為四個家族：Gs、Gi/Go、Gq/G11、G12/G13。這四大G蛋白家族能轉(zhuǎn)導(dǎo)數(shù)量眾多胞外信號分子。同一個信號分子結(jié)合不一樣受體，可將信號傳遞給不一樣G蛋白家族。比如，腎上腺素信號分子經(jīng)過b-腎上腺素受體將信號傳遞到與受體偶聯(lián)在一起Gs上；經(jīng)過a2-腎上腺素受體被傳遞到Gi上；經(jīng)過a1-腎上腺素受體則被傳遞到Gq和G11上。然后，各類G蛋白再經(jīng)過不一樣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑調(diào)控主要細(xì)胞組分，包含代謝酶類、離子通道以及對應(yīng)轉(zhuǎn)錄機(jī)器，這些細(xì)胞組分運(yùn)行和反應(yīng)決定了細(xì)胞行為和功效，如胚胎發(fā)育、學(xué)習(xí)記憶、穩(wěn)態(tài)建立等。aG蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑基本特征

38/111G蛋白四大家族信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)39/1112D

G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑bG蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑組成與功效

全部G蛋白都參加多重信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑組成和運(yùn)行，最終將信號傳遞至不一樣細(xì)胞機(jī)器上，形成響應(yīng)速率和作用強(qiáng)度各不相同生理效應(yīng)。比如，在神經(jīng)元細(xì)胞中，cAMP可經(jīng)過PKA對離子通道實(shí)施短期效應(yīng)；同時經(jīng)過Rap和MAPK對轉(zhuǎn)錄機(jī)器實(shí)施長久影響。全部G蛋白都調(diào)控GTP酶（如Rap和Rho等）活性。全部G蛋白路徑或刺激或抑制一條或多條由MAPK介導(dǎo)分支路徑。40/111Gs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑Gs路徑是最早被判定細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，許多關(guān)鍵概念，如第二信使、蛋白磷酸化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等就是來自于該路徑研究。即便經(jīng)歷了二十年研究，Gs路徑新知識仍在不停地增加。Gs路徑關(guān)鍵效應(yīng)分子是cAMP。信號分子（如腎上腺素和糖原等）與對應(yīng)受體結(jié)合后，激活Gsa亞基，后者激活腺嘌呤核苷酸環(huán)化酶AC合成cAMP。cAMP有三大功效：（1）直接開啟CNGC離子通道；（2）激活蛋白激酶PKA，后者即可開啟L-型Ca2+離子通道,又可依次激活磷酸化酶激酶PhosK和糖原磷酸化酶GlyPhos，造成糖原降解為葡萄糖；（3）依次激活GTP/GDP交換因子EPAC、GTP酶Rap1有絲分裂原激活蛋白激酶激酶激酶B-Raf、有絲分裂原激活蛋白激酶激酶MEK、有絲分裂原激活蛋白激酶MAPK，后者進(jìn)入核內(nèi)激活cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白CREB，活化CREB再與相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件CRE結(jié)合，促進(jìn)這些基因轉(zhuǎn)錄。41/111Gs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑配體-受體GsaACcAMPPKAEPACCNGCCREBCRE質(zhì)膜核膜PDE降解42/111Gi信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑Gi信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑主要特征是其Ga能抑制AC活性。許多主要激素和神經(jīng)遞質(zhì)，如腎上腺素、乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺等，都能利用Gi和Go路徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。該路徑為百日咳毒素所抑制，其機(jī)制是百日咳毒素在G蛋白a亞基C端區(qū)域內(nèi)使其ADP核苷?；瑥亩柚筧亞基與對應(yīng)受體相互作用。在Gi路徑中，Ga亞基和Gbg復(fù)合物均能單獨(dú)傳遞信號。比如，Gbg復(fù)合物最少能與四種效應(yīng)因子直接偶聯(lián)，間接偶聯(lián)Ras蛋白中GTP酶活性，進(jìn)而激活MAPK。一些主要生理功效（心臟起博活性）毒覃堿性膽堿調(diào)控過程，就是經(jīng)過M2-毒覃堿性受體與Gi蛋白偶聯(lián)，釋放出Gbg復(fù)合物，再由后者激活K+離子通道而實(shí)現(xiàn)。Ga則能調(diào)控信號從c-Src到STAT3路徑和Rap路徑傳遞，也能抑制AC活性。43/111Gq信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑Gq信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑主要特征是被鈣質(zhì)動用激素激活，并刺激細(xì)胞合成第二信使分子三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG）。IP3觸發(fā)鈣質(zhì)從胞內(nèi)鈣庫中釋放，而DAG則負(fù)責(zé)召集PKC到膜上并激活之。在很多類型細(xì)胞中，胞內(nèi)鈣質(zhì)釋放能激活細(xì)胞表面上鈣庫操縱Ca2+通道，造成胞外Ca2+流入胞內(nèi)。Gqa亞基則能經(jīng)過蛋白酪氨酸激酶PYK2激活轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子NF-kB。44/1112D

G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑cRas信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑很多生長因子激活對應(yīng)受體后，經(jīng)過效應(yīng)分子活化由原癌基因ras編碼Ras蛋白，后者又依次激活其下游腳手架因子，最終作用于靶基因表示。Ras蛋白為各種生長因子信號傳遞過程所共有，而且本身也是G蛋白家族一個組員，組成一條獨(dú)立信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中腳手架蛋白包含：Ras蛋白、SH蛋白、Raf蛋白等。45/111Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中腳手架蛋白Ras蛋白Ras蛋白是原癌基因ras表示產(chǎn)物，當(dāng)前已發(fā)覺幾十種不一樣Ras樣蛋白。依據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為三個主要家族：（1）Ras蛋白：哺乳細(xì)胞可表示四種真正Ras蛋白，分別由基因H-ras、N-ras、K-rasA、K-rasB編碼，這類蛋白主要參加受體酪氨酸激酶信號傳遞過程；（2）Rho/Rac蛋白：由基因rho和rac編碼，與Ras蛋白同源，并介導(dǎo)細(xì)胞骨架構(gòu)建；（3）Rab蛋白：由基因rab編碼，主要與物質(zhì)Ras-GTPRas-GDPGTP-GDP交換因子GEFGTP酶激活蛋白GAP無活狀態(tài)激活狀態(tài)跨膜運(yùn)輸相關(guān)。Ras蛋白是一類GTP結(jié)合蛋白，含有與GTP和GDP結(jié)合特征。GTP酶激活蛋白（GAP）激活Ras蛋白內(nèi)在GTP酶活性；鳥苷酸解離抑制因子GDI則抑制Ras-GDP與Ras-GTP兩種狀態(tài)之間轉(zhuǎn)化。

46/111Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中腳手架蛋白SH蛋白SH蛋白家族因與原癌基因src編碼Src蛋白含有較高同源序列及結(jié)構(gòu)相同性，所以而得名。其組員之一生長因子受體結(jié)合蛋白Grb由自磷酸化受體蛋白激酶活性，催化其磷酸化而被激活，激活了Grb蛋白又去激活GEF（SOS），后者使Ras-GDP轉(zhuǎn)化為Ras-GTP所以SH蛋白是連結(jié)受體與Ras蛋白之間信號傳遞重要分子。47/111Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中腳手架蛋白Raf蛋白Raf蛋白是一個蛋白激酶，它能使細(xì)胞有絲分裂原激活蛋白激酶激酶（MEK，MAPKK）激活，其激活方式也是磷酸化，而且Raf本身又是Ras-GTP復(fù)合物底物。Ras-GTP使Raf蛋白磷酸化，同時自己轉(zhuǎn)換成Ras-GDP形態(tài)?，F(xiàn)已知，Raf蛋白有三個同型GDP

GTP

PPRaf

MEKRas

物（即同一轉(zhuǎn)錄前體不一樣剪切方式形成物）：74kDRaf1（廣泛存在于體內(nèi)）、68kDRafA（主要在生殖細(xì)胞內(nèi)表示）、95kDRafB（主要在腦細(xì)胞中表示）。48/111Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中級聯(lián)反應(yīng)絕大多數(shù)生長因子受體及部分細(xì)胞因子受體本身含有酪氨酸激酶活性組成酪氨酸激酶受體家族。這類受體被生長因子激活后，其胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶活性將本身酪氨酸磷酸化，同時具備了催化其它蛋白質(zhì)磷酸化功效，由此引發(fā)有序級聯(lián)反應(yīng)。這些反應(yīng)大多是各種蛋白質(zhì)磷酸化，包含Tyr、Ser、Thr等含有羥基側(cè)鏈氨基酸殘基。

49/111Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中級聯(lián)反應(yīng)Ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑最終一站是原癌基因編碼轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Myc、Max、Jun、Fos，它們被上游腳手架分子MAPK激活后，直接作用于相關(guān)基因順式轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件。比如，Myc與Max形成二聚體，與基因DNA順式元件CACGTG結(jié)合，并激活對應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄開啟；Jun與Fos形成二聚體AP1，與基因佛波醇應(yīng)答元件TGACTCA結(jié)合，并激活對應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄開啟。PPPPPGDP

GTP

PPPPPPFGF

FGFR

FRS

Grb2

SOS

Ras

Raf

MEKMAPKMycMax50/1112E

JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑大部分細(xì)胞因子受體屬于造血因子受體超家族組員，與生長因子受體不一樣，細(xì)胞因子受體胞內(nèi)區(qū)域不含有酪氨酸激酶活性，但其細(xì)胞內(nèi)近膜保守區(qū)能結(jié)合一些非受體型酪氨酸激酶。在配體介導(dǎo)下，受體亞基二聚化或寡聚化，使受體胞內(nèi)區(qū)域靠近，并結(jié)合于胞內(nèi)近膜區(qū)酪氨酸激酶，同時被活化，進(jìn)而開啟一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，其中最含有代表性就是JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。51/1112E

JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑由特異性受體、非受體型酪氨酸激酶（JAK）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）三部分組成。aJAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑基本組成52/111JAK酪氨酸激酶家族絕大多數(shù)激活STAT細(xì)胞因子受體不含內(nèi)源性激酶活性，它們所需酪氨酸激酶活性由受體接合型胞質(zhì)蛋白質(zhì)--JAK家族組員提供，所以JAK是不一樣于受體酪氨酸激酶另一類激酶（JustAnotherKinase，JAK）。也有些人認(rèn)為該名起源于古希臘門神Janus，它含有方向相反兩張面孔，與這類蛋白激酶C端兩個催化亞基相似，所以又稱JanusKinase（JAK）。JAK家族最顯著結(jié)構(gòu)特征是其C端擁有兩個催化功效域，靠近N端是三個保守結(jié)構(gòu)域，中部有兩個功效域。JAK在進(jìn)化上相當(dāng)保守，哺乳動物細(xì)胞內(nèi)有四個JAK組員：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。有種遺傳性免疫缺點(diǎn)癥就是因?yàn)橥蛔兪沟檬荏w與JAK相互作用能力喪失或者JAK激酶活性喪失。JAK能特異性地結(jié)合在細(xì)胞因子受體胞內(nèi)功效域上。當(dāng)細(xì)胞因子配體與對應(yīng)受體結(jié)合后，受體二聚化，使得結(jié)合在受體亞基上兩個JAK相互靠近，并相互磷酸化而被激活，然后JAK再催化其底物蛋白（如STAT）磷酸化，由此將受體信號繼續(xù)傳遞下去。53/111STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子蛋白家族哺乳動物細(xì)胞含有七個STAT（SignalTransducersandActivatorsof

Transcription）編碼基因，分別為STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6，其編碼產(chǎn)物之間氨基酸序列含有較大離散性，這種離散性使得它們能響應(yīng)較大范圍胞外信號分子，同時含有較廣組織特異性分布。STAT蛋白在其C端含有SH2和SH3兩個功效域，而且還有一個保守酪氨酸殘基位點(diǎn)，該位點(diǎn)磷酸化是STAT活化基礎(chǔ)。在配體信號分子不存在時，作為轉(zhuǎn)錄因子STAT蛋白定位于細(xì)胞質(zhì)中，并呈無活狀態(tài)；當(dāng)配體與受體偶聯(lián)后，STAT快速被激活，其分子上SH2（Src-homology）功效域與受體磷酸化了酪氨酸殘基特異性結(jié)合，從而靠近受體胞內(nèi)功效域。此時，STAT上保守酪氨酸殘基被磷酸化。磷酸化了STAT可從JAK-受體復(fù)合物上離解下來，并形成二聚體，繼而轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，依靠其SH3功效域（能特異性地結(jié)合Pro富集區(qū)）直接作用于基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控順式元件上。54/1112E

JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑在真核生物霉菌、線蟲、果蠅、脊椎動物乃至人類中高度保守，而且受到各種內(nèi)源性和環(huán)境刺激原因調(diào)控，從而使得細(xì)胞和組織含有更大可塑性。不過，該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑在真菌和植物中至今沒有發(fā)覺。在很多情況下，細(xì)胞中早期應(yīng)答基因以及那些依賴于細(xì)胞因子功效基因是由JAK-STAT控制表示，當(dāng)細(xì)胞中沒有新蛋白質(zhì)合成時，這些早期應(yīng)答基因通常增加轉(zhuǎn)錄。bJAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑基本特征55/111JAK-STAT介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)程序當(dāng)信號分子與對應(yīng)受體結(jié)合后，受體在膜上二聚化，這使得連結(jié)在受體胞質(zhì)區(qū)兩個JAK也相互靠近并相互催化對方磷酸化，同時又使受體胞質(zhì)區(qū)中酪氨酸殘基磷酸化，制造出吸引錨定STAT位點(diǎn)；游離于細(xì)胞質(zhì)中STAT蛋白經(jīng)過其結(jié)構(gòu)，然后快速被運(yùn)輸?shù)胶藘?nèi)。SH2功效域與受體胞質(zhì)區(qū)中磷酸化了酪氨酸殘基結(jié)合，然后在自己酪氨酸殘基上接收磷酸基團(tuán)；磷酸化了STAT蛋白從受體上解離下來，或同源或異源形成二聚體56/111JAK-STAT介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)程序大多數(shù)STAT二聚體能識別DNA鏈上8-10對堿基反向重復(fù)序列5’-TTN4-6AA-3’這個相對保守DNA序列稱為GAS（gamma-interferon

activation

sequence）元件，因?yàn)樗紫仁窃谘芯縎TAT同源二聚體與g-干擾素基因調(diào)控序列之間相互作用時被發(fā)覺并命名。該元件相對保守性也反應(yīng)出不一樣序列GAS對特定STAT二聚體含有不一樣親協(xié)力。57/111JAK-STAT介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)程序一旦被激活STAT二聚體識別并結(jié)合靶基因GAS元件上，該基因轉(zhuǎn)錄速度就會大幅度加緊，其機(jī)制是STAT分子內(nèi)轉(zhuǎn)錄激活功效域能召集一些核內(nèi)共激活因子，以促進(jìn)對染色質(zhì)修飾反應(yīng)以及與關(guān)鍵開啟子之間通訊聯(lián)絡(luò)。58/1112E

JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑細(xì)胞因子干擾素和白介素是經(jīng)過JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑調(diào)控靶細(xì)胞廣泛生理功效。三類干擾素（a、b、g）和白介素6分別使用了三條特異性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。c干擾素和白介素介導(dǎo)JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑59/111I-型干擾素介導(dǎo)路徑該路徑信號分子為a干擾素和b干擾素，轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子為STAT1-STAT2異源二聚體。該路徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制不一樣于大多數(shù)其它JAK-STAT路徑，其最終轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子不是簡單STAT二聚體，而是由STAT1-STAT2和一個必需DNA結(jié)合亞基（IRF9）組成異源三聚體。IRF9是干擾素調(diào)控因子家族一個組員，STAT與IRF9結(jié)合使得這個復(fù)合物能識別干擾素刺激應(yīng)答元件（ISRE）。60/111II-型干擾素介導(dǎo)路徑該路徑信號分子為g干擾素，轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子為STAT1-STAT1同源二聚體這種二聚體識別靶基因上游g干擾素激活序列GAS。61/111白介素介導(dǎo)路徑該路徑信號分子為白介素6，轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子為STAT3-STAT3同源二聚體，又稱STAT3路徑。該路徑廣泛存在于各種類型細(xì)胞中，對生長調(diào)控、炎癥發(fā)生、胚胎發(fā)育含有主要作用。另外，這條路徑激活還常見于各種實(shí)體腫瘤和血癌細(xì)胞中，含有刺激生長和抗凋亡功效。很多原本使用酪氨酸激酶受體生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑也直接通向STAT3路徑，如表皮生長因子EGF、血小板樣生長因子PDGF等62/1112E

JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑并不能自發(fā)地工作，胞內(nèi)和環(huán)境許多刺激原因均能控制其運(yùn)行。全部正負(fù)調(diào)控因子穩(wěn)態(tài)濃度和信號誘導(dǎo)濃度維持，決定了JAK-STAT路徑信號應(yīng)答反應(yīng)在一個特定細(xì)胞中作用強(qiáng)度和連續(xù)時間。JAK-STAT路徑正負(fù)調(diào)控有四種機(jī)制。dJAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑調(diào)控63/111路徑融合各種不一樣類型蛋白激酶，包含幾個MAPK，能使STAT酪氨酸殘基磷酸化，從而將其它轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中信號融入到JAK-STAT路徑中。進(jìn)入內(nèi)吞囊泡并遭降解。受體降解JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑負(fù)調(diào)控過程常使用普通機(jī)制，如受體反饋抑制JAK擁有自己專一性抑制劑SOCS（細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)阻遏因子）它能直接結(jié)合并鈍化JAK。那些能促進(jìn)STAT激活細(xì)胞因子同時也能刺激SOCS編碼基因表示，所以SOCS組成了一個反饋抑制回路。64/111修飾滅活細(xì)胞內(nèi)一些絲氨酸磷酸化反應(yīng)以及蛋白質(zhì)翻譯后修飾作用會減弱STAT活性。更為特異性抑制信號來自蛋白酪氨酸磷酸酶，它們能在膜結(jié)合型受體激酶復(fù)合物水平上或者在核內(nèi)，除去被激活STAT二聚體上磷酸基團(tuán)，剩下STAT單體則重新回到細(xì)胞質(zhì)中。另外，還有一個名叫激活型STAT蛋白抑制劑（PIAS）因子能直接與磷酸化STAT二聚體結(jié)合，從而阻止其對DNA元件識別。65/1112F

TNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑腫瘤壞死因子（TNF）是細(xì)胞凋亡、炎癥發(fā)生、免疫調(diào)整過程中一類主要樞紐分子，它包括到人類各種疾病發(fā)病機(jī)制，如敗血癥、糖尿病、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多重硬化癥、腸炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。TNF與TNF受體-1（TNF-R1）相互作用，能激活若干信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。66/1112F

TNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑早在一百年前就有些人指出了TNF抗癌活性，然而直到1984年純化了人TNF并克隆表示了其cDNA編碼區(qū)，人們才對TNF多重生物活性有了一個全景式了解。aTNF結(jié)構(gòu)與功效TNF是一個由激活巨噬細(xì)胞合成同源三聚體，每個亞基有157個氨基酸。它能作用于兩種不一樣細(xì)胞表面受體TNF-R1和TNF-R2，其中TNF-R1介導(dǎo)TNF大部分生理活性。TNF與TNF-R1結(jié)合能觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)，最終激活兩大核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子kB（NF-kB）和c-Jun。這兩大轉(zhuǎn)錄因子可誘導(dǎo)表示一組含有主要生理功效基因，包括細(xì)胞生長凋亡、組織發(fā)育、腫瘤發(fā)生、免疫識別、炎癥反應(yīng)、環(huán)境壓力應(yīng)答等過程。TNF與其受體TNF-R1所介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑一個共同特征是，TNF能在細(xì)膜上誘導(dǎo)形成多蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。67/1112F

TNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑bTNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑工作原理TNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑第一步是TNF三聚體與TNF-R1胞外功效域特異性結(jié)合，并從TNF-R1胞內(nèi)功效域上釋放出致死功效域（SODD）抑制蛋白因子；由此集聚起來TNF-R1胞內(nèi)功效域又為TNF受體結(jié)合型致死功效域（TRADD）所識別；TRADD再吸引另外三種腳手架因子：受體相互作用型蛋白RIP、TNF-R結(jié)合因子2（TRAF2）、Fas結(jié)合型致死功效域FADD；然后，上述三種腳手架蛋白再將一些關(guān)鍵酶分子分別召集起來，進(jìn)而開啟三條分支路徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。68/111由FADD介導(dǎo)分支路徑

Fas結(jié)合型致死功效域FADD將caspase-8蛋白酶召集到TNF-R1復(fù)合物上，同時激活caspase-8（經(jīng)過該蛋白酶自降解效應(yīng)），并由此引發(fā)一系列蛋白降解反（Fas路徑）應(yīng)，最終造成細(xì)胞凋亡。69/111由TRAF2介導(dǎo)分支路徑TRAF2召集細(xì)胞凋亡蛋白-1兩個抑制劑cIAP-1和cIAP-2，對細(xì)胞實(shí)施抗凋亡作用；另外，TRAF2還能激活有絲分裂原激活蛋白激酶激酶激酶（MAPKKK），如胞外信號調(diào)整型激酶激酶激酶1（MEKK1）或凋亡刺激型激酶1（ASK1），它們通常以復(fù)合物形式存在于受體周圍，進(jìn)而激活一個激酶級聯(lián)反應(yīng)，最終造成c-Jun

N端激酶（JNK）激活，后者再使c-Jun磷酸化，并增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄刺激功效70/111由RIP介導(dǎo)分支路徑RIP是一個蛋白激酶，起著最終激活轉(zhuǎn)錄因子NF-kB功效，但RIP不是TNF誘導(dǎo)NF-kB激活所必需。NF-kB激活過程依賴于磷酸化控制泛激素化反應(yīng)以及kB抑制劑（IkB）降解作用，后者在未受刺激細(xì)胞胞質(zhì)中與NF-kB結(jié)合在一起。IkB激酶（IKK）是一個多蛋白復(fù)合物，以TNF誘導(dǎo)方式使IkB磷酸化。IKK復(fù)合物關(guān)鍵由兩個催化亞基IKKa、IKKb和一個調(diào)整亞基NEMO（NF-kB必需調(diào)整因子，又稱IKKg）組成。另外，IKK復(fù)合物中還含有一個激酶特異性分子伴侶，由Cdc37和Hsp90兩種蛋白組成，其功效是幫助IKK復(fù)合物在胞質(zhì)與質(zhì)膜之間穿梭移動。RIP將上述IKK復(fù)合物吸引到自己身邊，并激活之，該過程通常在TNF配信號處理受體后數(shù)分鐘內(nèi)便可完成。71/1112F

TNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑cTNF介導(dǎo)Fas信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分支路徑

細(xì)胞程序性死亡（細(xì)胞凋亡）以及細(xì)胞死亡其它相關(guān)形式在機(jī)體發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持、腫瘤監(jiān)視、免疫識別等過程中含有主要作用。細(xì)胞凋亡由兩條主要路徑開啟：內(nèi)源性路徑從線粒體開始；外源性路徑經(jīng)過致死受體與對應(yīng)配體結(jié)合而被激活。作為TNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中一條分支路徑，F(xiàn)as在細(xì)胞凋亡過程中起著主要作用。Fas分支路徑生理功效

Fas又稱為Apo-1或CD95，是腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族中一個含有致死功效域組員。Fas不但在細(xì)胞凋亡生理調(diào)整中起著主要作用，而且還與各種惡性腫瘤和本身免疫疾病親密相關(guān)。72/111Fas分支路徑工作原理在配體不存在時，F(xiàn)as依靠其分子上配體前體裝配功效域形成無活復(fù)合物。這種復(fù)合物與配體（FasL或反抗性抗體）相互作用后便重新組裝，進(jìn)而形成致死誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物DISC。這種Fas-DISC復(fù)合物中含有腳手架蛋白因子-Fas接合型致死功效域蛋白（FADD）、蛋白酶caspase-8或caspase-10，能開啟細(xì)胞程序性死亡過程。在DISC內(nèi)，由FasL誘導(dǎo)Fas、FADD、caspase-8或caspases-10級聯(lián)作用，造成這些caspase發(fā)生自發(fā)性蛋白水解加工反應(yīng)，進(jìn)而釋放出有活性蛋白酶。73/111Fas分支路徑工作原理在I-型細(xì)胞中，加工好caspase-8足以直接激活caspase家族其它組員，它們分別作用于特定底物，進(jìn)而進(jìn)入細(xì)胞程序性死亡各個階段。在II-型細(xì)胞中，caspase激活還依賴于一輪信號擴(kuò)增，即caspase-8介導(dǎo)裂解凋亡因子原Bcl-2家族組員Bid繼而釋放線粒體型凋亡因子原；后者激活caspase-9；活化caspase-9激活劊子手caspase-3，caspase-3再依次激活Fas-DISC復(fù)合物外圍caspase-8，從而形成一個正反饋循環(huán)74/111Fas分支路徑調(diào)控位點(diǎn)上述由Fas介導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡過程中每一步都是調(diào)控靶位點(diǎn)，這使得細(xì)胞對Fas配體刺激含有較大彈性效應(yīng)。Fas配體FasL編碼基因在大多數(shù)細(xì)胞中是不轉(zhuǎn)錄，在少數(shù)細(xì)胞中由轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子NF-kB、AP1、或T細(xì)胞激活核內(nèi)因子（NF-AT）控制其表示，進(jìn)而調(diào)控FasL/Fas介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng)（如激活誘導(dǎo)型CD4+T細(xì)胞死亡）。在一些情況下，細(xì)胞也可經(jīng)過對Fas編碼基因表示調(diào)控來左右Fas路徑響應(yīng)程度，比如由p53誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡就是采取這種機(jī)制。75/1112F

TNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑dTNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑生理意義

TNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)一個有趣特征是它同時連接了細(xì)胞凋亡（Fas分支路徑）、NF-kB（RIP分支路徑）、JNK（TRAF2分支路徑）三條通路，使得三者共同起源于TNF-R1。當(dāng)NF-kB通路不運(yùn)行時，細(xì)胞對TNF誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡易感性增加，而NF-kB強(qiáng)化激活則能預(yù)防細(xì)胞凋亡發(fā)生。類似地，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)缺乏NF-kB時，TNF誘導(dǎo)JNK通路激活強(qiáng)度增大，作用時間延長，而幾個由NF-kB激活基因表示產(chǎn)物又經(jīng)過TNF抑制JNK激活。另首先，NF-kB激活能促進(jìn)IkB和其它一些抑制因子（如cIAP）重新合成，從而使得TNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)連續(xù)時間和作用強(qiáng)度維持在一個穩(wěn)定水平上。76/1112G

TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑

轉(zhuǎn)化型生長因子-b（TGF-b）超家族組員控制著各種發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持過程，其活性受損會造成各種人類疾病，包含癌癥、軟骨發(fā)育障礙、肺源性高血壓等。TGF-b家族組員這些主要生物功效實(shí)現(xiàn)，依賴于TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，也稱SMAD信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。77/1112G

TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑

轉(zhuǎn)化型生長因子-b（TGF-b）超家族第一個組員，分泌型多肽因子TGF-b1，是在三十多年前發(fā)覺。迄今為止，在脊椎動物體內(nèi)已經(jīng)判定了三十多個新組員，并在無脊椎動物線蟲和果蠅中也發(fā)覺了十幾個結(jié)構(gòu)和功效相同蛋白質(zhì)。TGF-b1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中很多組分是腫瘤抑制劑，在癌細(xì)胞中，它們功效往往發(fā)生障礙。aTGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑配體與受體78/111TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程脊椎動物、線蟲、果蠅TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑相當(dāng)保守簡單。與TGF-b家族信號相互作用細(xì)胞表面受體是一個單跨膜蛋白復(fù)合物，含有一個胞內(nèi)激酶功效域，能使Thr/Ser殘基磷酸化。該受體復(fù)合物包含兩個不一樣轉(zhuǎn)膜蛋白，即I-型受體和II-型受體。配體結(jié)合后二者相互結(jié)合，并發(fā)生單一方向磷酸化反應(yīng)，即II-型受體使I-型受體磷酸化，激活I(lǐng)-型受體上激酶功效域，接著I-型受體再將信號傳遞給胞內(nèi)腳手架因子SMAD家族組員。79/1112G

TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑

SMAD腳手架蛋白家族是TGF路徑中胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物關(guān)鍵組成部分，它從細(xì)胞表面受體處接收信號，并直接傳遞至核內(nèi)。SMAD可分為三個不一樣類別。bTGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑腳手架復(fù)合物80/111受體調(diào)控型SMAD受體調(diào)控型SMAD（R-Smad）包含Smad1、Smad2、Smad3、Smad5和Smad8。I-型受體直接在它們C端兩個保守Ser殘基上磷酸化。磷酸化了R-Smad在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中擁有各種功效，它們誘導(dǎo)本身從受體復(fù)合物以及受體激活型SMAD錨定因子SARA（其功效就是將SMAD吸引至近膜處）上釋放出來，然后進(jìn)入核內(nèi)并得以積累。81/111輔助型SMAD輔助型SMAD（Co-Smad）只有Smad4一個組員。游離型R-Smad進(jìn)入核內(nèi)之后，與Smad4組成異源復(fù)合物，這種復(fù)合物再與各種DNA結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)錄共激活因子、或轉(zhuǎn)錄共阻遏因子結(jié)合，進(jìn)而正負(fù)調(diào)控相關(guān)靶基因表示。82/111抑制型SMAD抑制型SMAD包含Smad6和Smad7，其功效是抑制R-Smad功效，從而阻斷TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。泛素依賴性蛋白降解路徑控制著SMAD蛋白豐度，進(jìn)而使TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑處于一個穩(wěn)定狀態(tài)。83/1112G

TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑脊椎動物擁有七種不一樣I-型受體和五種不一樣II-型受體，各型中任何一個受體都能與另一型中受體混合配對，并響應(yīng)TGF-b配體家族信號。盡管受體與配體復(fù)合物形式并不完全一致，但其生物信號輸出性質(zhì)僅僅取決于I-型受體。七種I-型受體中三種受體使R-Smad中Smad2、Smad3磷酸化，進(jìn)而轉(zhuǎn)導(dǎo)TGF-b類信號；另外四種I-型受體則激活R-Smad中Smad1、Smad5、Smad8，進(jìn)而轉(zhuǎn)導(dǎo)由成骨蛋白（BMP）信號分子介導(dǎo)路徑。cTGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑復(fù)合形式84/1112G

TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑因?yàn)榧?xì)胞總是暴露在多重信號分子作用之下，所以TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑也能與其它路徑交叉工作。比如，由受體酪氨酸激酶激活MAPK能直接磷酸化SMAD，從而修飾TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。另外SMAD也能與其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子協(xié)同工作。ERK、p38、JNK）、蛋白激酶B（PKB/Akt）。cTGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑復(fù)合形式即使大量證據(jù)表明，SMAD在TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中起著極為主要作用，但由TGF-b介導(dǎo)不依賴SMAD信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑一樣存在。比如。TGF-b能快速激活Rho家族組員GTP酶、MAPK（如85/1112H

PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑PP123456POHHOOHPP123456POHOHP磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯4,5-PIP2磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯3,4,5-PIP3PI3KCH2CHCH2OOCCOO磷酸肌醇-3-激酶86/1112H

PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑

磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯（PIP2）磷酸化反應(yīng)，生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯（PIP3），后者在細(xì)胞生存、細(xì)胞代謝、細(xì)胞構(gòu)架重組過程中起著主要作用。由PI3K介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑則與重度炎癥、糖尿病、癌癥親密相關(guān)。比如，PI3KNadaY.Kalaany&DavidM.Sabatini，Nature，458，725，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑異常激活會降低腫瘤組織對食物限制敏感性。87/1112H

PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）有各種分子形式，其中IA型PI3Ks包含PI3Ka、PI3Kb、PI3Kd，它們經(jīng)過含有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性生長因子受體，負(fù)責(zé)響應(yīng)生長因子刺激，進(jìn)而對細(xì)胞生長、分裂、生存等過程產(chǎn)生主要調(diào)控作用；IB型PI3Ks主要包含PI3Kg，它為G蛋白偶聯(lián)型受體所激活。大多數(shù)當(dāng)前已知能激活PI3Kg配體，均包括對免疫系統(tǒng)及血管內(nèi)壁各種類型細(xì)胞內(nèi)主要生理過程調(diào)控，如炎癥發(fā)生、心血管平滑肌收縮等。aPI3K結(jié)構(gòu)與功效88/111IA型PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑IA型PI3K為異源二聚體，由一個調(diào)整亞基p85和一個催化亞基p110組成。在未被配體刺激細(xì)胞中，調(diào)整亞基將催化亞基維持在一個低活性狀態(tài)；當(dāng)生長因子受體或其它腳手架蛋白被激活，調(diào)整亞基便與受體磷酸化Tyr殘基直接作用，進(jìn)而介導(dǎo)催化亞基Pp85PPPp110RasGTP信號分子PIP2PIP3激活。另首先，被受體激活了Ras蛋白也能直接作用于p110，更深入刺激PI3K活性，從而實(shí)現(xiàn)信號放大。活化了PI3K將質(zhì)膜脂雙層上磷脂酰肌醇-受體4,5-二磷酸酯PIP2轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯PIP3

。

PI3Ka

/PI3Kb

/PI3Kd89/111IB型PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑IB型PI3Kg調(diào)控亞基p101和催化亞基p101g分別為GiGbg亞基和Ras蛋白所激活。該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑配體多為炎癥信號蛋白及血管活化型刺激因子。90/1112H

PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑含有血小板/白細(xì)胞C激酶底物同源（PH）功效域信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，可經(jīng)過與PIP3直接結(jié)合而在PI3K處積累。比如，蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt（蛋白激酶B，PKB）和磷酸肌醇依賴型激酶1（PDK1），與膜上PIP3結(jié)合后，二者相互靠近，便于Akt被PDK1磷酸化。這一磷酸化作用刺激了Akt催化活性，造成其下游其它蛋白質(zhì)級聯(lián)磷酸化反應(yīng)，進(jìn)而影響細(xì)胞生長、循環(huán)、生存。bPIP3廣泛生理功效91/111由Akt介導(dǎo)生理效應(yīng)磷酸化抑制叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子FKHR-L1大多數(shù)已知Akt靶蛋白都能在磷酸化后被抑制：叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子1（FKHR-L1）被Akt磷酸化之后，便形成了一個與14-3-3蛋白家族結(jié)合位點(diǎn)，二者復(fù)合物留在細(xì)胞質(zhì)中，阻斷在正常情況下由FKHR-L1激活基因轉(zhuǎn)錄。92/111由Akt介導(dǎo)生理效應(yīng)磷酸化抑制凋亡誘導(dǎo)蛋白Bad凋亡誘導(dǎo)蛋白Bad被Akt磷酸化后，一樣形成一個與14-3-3蛋白家族結(jié)合位點(diǎn)，從而阻止Bad與Bcl-2家族組員Bcl-2和Bcl-XL結(jié)合，這就將二者釋放進(jìn)入細(xì)胞生存響應(yīng)過程中。

93/111由Akt介導(dǎo)生理效應(yīng)磷酸化抑制糖原合成酶GSK3GSK3在非轉(zhuǎn)導(dǎo)性細(xì)胞中含有組成型活性，能磷酸化很多蛋白質(zhì)（包含糖原合成酶、c-Myc、周期素D），以保持它們無活狀態(tài)或者促進(jìn)它們降解。GSK3被Akt磷酸化后，酶活性受到抑制，造成那些在正常情況下被GSK3阻遏路徑重新打開。94/111由PDK1介導(dǎo)生理效應(yīng)

PDK1除了能激活A(yù)kt外，還能平行磷酸化和激活其它蛋白激酶，包含p70S6K激酶、細(xì)胞因子非依賴型生存激酶（CISK）、蛋白激酶PKCx等。

p70S6K經(jīng)過激活各種特殊蛋白質(zhì)翻譯而對細(xì)胞生長起作用；CISK與其同類搭檔Akt相同介導(dǎo)細(xì)胞生存路徑；PKCx則參加許多細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)。95/111被PIP3激活其它蛋白其它含有PH功效域且能被PIP3激活蛋白質(zhì)還包含：Rac和ADP-核苷化因子（ARF6）中GDP/GTP交換因子、布魯頓酪氨酸激酶（Btk）、Tec家族中蛋白酪氨酸激酶。其中，Rac和ARF6均與肌動蛋白多聚化關(guān)系密切。96/1112H

PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑降解PIP3能夠終止PI3K介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，這一過程最少由兩種不一樣類型磷酸酶負(fù)責(zé)：cPI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑負(fù)控制含有SH2功效域磷酸酶SHIP1和SHIP2能脫去肌醇環(huán)5位上磷酸基團(tuán)，形成磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸酯PIP2。即使這一脫磷酸化反應(yīng)減弱了一些PI3K下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，但PIP2也能介導(dǎo)PI3K依賴型應(yīng)答反應(yīng)。SHIP2缺失會造成細(xì)胞對胰島素敏感性大幅度上升，說明該酶對調(diào)控胰島素下游PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑非常主要。磷酸酶PTEN能脫去肌醇環(huán)3位上磷酸基團(tuán)，形成磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯PIP2。PTEN功效缺失會使PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑脫離控制地連續(xù)進(jìn)行，因而能促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。97/1112I

細(xì)胞分裂素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑與動物不一樣，植物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑更偏向使用最少十種不一樣小分子激素作為信號分子，當(dāng)前已判定小分子植物激素信號分子包含生長素、脫落酸、細(xì)胞分裂素、赤霉素、乙烯、油菜素類固醇、茉莉酮酸酯、水楊酸、氧化氮、獨(dú)腳金萌發(fā)素內(nèi)酯。其中，細(xì)胞分裂素是一大類植物生長發(fā)育必需小分子激素，它控制著細(xì)胞分裂、發(fā)芽開啟、根葉分化、壓力耐受、組織衰老、葉綠體生物合成等眾多生理過程。細(xì)胞分裂素又是植物發(fā)育主要調(diào)控因子，含有顯著可塑性和靈活性，所以使得植物對其周圍環(huán)境響應(yīng)愈加敏感和快速。近年來植物中細(xì)胞分裂素介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑研究引發(fā)了人們重視。98/1112I

細(xì)胞分裂素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑由植物細(xì)胞分裂素介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑是在擬南芥（Arabidopsis）中首先被判定出來，之后玉米中也發(fā)覺了相同組份，所以這一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑在植物中含有相當(dāng)保守性。a細(xì)胞分裂素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑工作原理細(xì)胞膜上組氨酸蛋白激酶（HK，AHK）受體感應(yīng)細(xì)胞分裂素信號刺激，發(fā)生磷酸基團(tuán)由組氨酸（H）向天門冬氨酸（D）傳遞；然后再使組氨酸磷酸傳遞蛋白（HPT，APH）磷酸化；激活了HPT從胞質(zhì)轉(zhuǎn)位至核內(nèi)，并將磷酸基團(tuán)移交給B型應(yīng)答調(diào)控因子（RR）；后者作用于靶基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件上。HPT重返細(xì)胞質(zhì)，并在那里脫掉其磷酸基團(tuán)。細(xì)胞分裂素誘導(dǎo)下新表示出來A型RR則形成該路徑反饋回路。99/111細(xì)胞分裂素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑HK感應(yīng)細(xì)胞分裂素信號分子刺激

磷酸化HPT轉(zhuǎn)位核內(nèi)