摘

要：從氮?dú)鈿庠吹谋容^入手，以液氮?dú)饣┑绞綖槔榻B了無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾墓苈吩O(shè)計(jì)，重點(diǎn)對無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾娘L(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評估，提出了相應(yīng)的控制措施，并闡述了無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾墓芾硪c(diǎn)，為氮?dú)庠谒帍S無菌制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用提供參考。關(guān)鍵詞：無菌生產(chǎn)；氮?dú)?；風(fēng)險(xiǎn)評估；氣源

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引言無菌生產(chǎn)用氮?dú)庵饕糜趯o菌制品進(jìn)行充氮保護(hù)，或?qū)α弦哼M(jìn)行保護(hù)性壓力輸送。一般無菌生產(chǎn)對氮?dú)獾囊螅海?）氮?dú)饧兌雀?，一般需達(dá)到99.99%以上；（2）氮?dú)庵胁缓瑧腋×Ｗ印⒕?；?）無菌藥品生產(chǎn)過程中保持氮?dú)獾暮銐汗┙o。本文將從氮?dú)獾臍庠幢容^入手，介紹無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾墓苈吩O(shè)計(jì)，著重分析無菌生產(chǎn)用氮?dú)獯嬖诘娘L(fēng)險(xiǎn)，提出相應(yīng)的控制措施，并簡要總結(jié)了氮?dú)獾墓芾硪c(diǎn)，以期為氮?dú)庠跓o菌制劑生產(chǎn)企業(yè)中的應(yīng)用提供參考。1

氮?dú)獾臍庠幢容^無菌生產(chǎn)用氮?dú)鈿庠匆话惴譃槿N：鋼瓶供氮、液氮?dú)饣┑ㄒ旱撈抗┑┖歪t(yī)用制氮機(jī)供氮。1.1

氮?dú)鈿庠粗苽浜喗?.1.1

鋼瓶供氮首先空氣進(jìn)入工業(yè)制氮機(jī)生產(chǎn)出純度99.5%的氮?dú)猓缓蠓盅b進(jìn)入鋼瓶，經(jīng)氫氣燃燒提純裝置提純，使其成為純度達(dá)99.9%的氮?dú)?，再?jīng)過過濾，最終送入使用點(diǎn)。1.1.2

液氮?dú)饣┑ㄒ旱撈抗┑┕I(yè)制液氮裝置采用過濾吸附的原理制成氮?dú)?，?jīng)精餾等過程制成純度99.99%的氮?dú)猓ㄒ簯B(tài)），然后將其送入貯罐或槽車貯罐，再分裝進(jìn)入小貯罐，經(jīng)過氣化與過濾，最終送入使用點(diǎn)。1.1.3

醫(yī)用制氮機(jī)供氮空氣先經(jīng)過醫(yī)用制氮機(jī)直接生成純度99.99%的潔凈氮?dú)?，再送入使用點(diǎn)。醫(yī)用制氮機(jī)的制氮流程采用碳分子篩進(jìn)行變壓吸附，所吸入的壓縮空氣需經(jīng)過預(yù)處理，以除去壓縮空氣中的大部分水分和異物。同時(shí)，醫(yī)用制氮機(jī)內(nèi)含二級氣體過濾系統(tǒng)。1.2

氣源比較氮?dú)鈿庠幢容^如表1所示。目前國內(nèi)藥廠在無菌制劑生產(chǎn)中的氮?dú)馐褂矛F(xiàn)狀：鋼瓶供氮方式基本不再使用，部分廠家仍在使用液氮?dú)饣┑绞?，還有部分廠家使用醫(yī)用制氮機(jī)供氮方式。其中，醫(yī)用制氮機(jī)供氮方式屬于可追蹤審計(jì)的方式，能很好地滿足相應(yīng)法規(guī)要求。2

無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾墓苈吩O(shè)計(jì)以液氮?dú)饣┑绞綖槔?，潔凈氮?dú)夤苈愤M(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域后，要經(jīng)過兩次除菌過濾后再送至使用點(diǎn)。GMP附錄1（無菌藥品）第四十二條規(guī)定：進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮?dú)?，不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。第七十五條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)，宜安裝第二支已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最后一支除菌過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。一般無菌生產(chǎn)用氮?dú)夤苈吩O(shè)計(jì)如圖1所示。設(shè)計(jì)無菌生產(chǎn)用氮?dú)夤苈窌r(shí)應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：（1）應(yīng)配置粗過濾器（0.45

μm）和除菌過濾器；（2）應(yīng)對從除菌過濾器（0.22

μm）開始的管路進(jìn)行清洗與滅菌，清洗與滅菌方式有兩種：一是采用管路CIP/SIP方式；二是考慮用拆洗的方式進(jìn)行清洗與滅菌，即采用短管衛(wèi)生級快開連接或用衛(wèi)生級軟管連接管路；（3）設(shè)置一支還是兩支0.22

μm除菌過濾器，應(yīng)結(jié)合工藝特點(diǎn)對其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估后決定；（4）最后一支0.22

μm除菌過濾器的安裝應(yīng)接近使用點(diǎn)。3

無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾娘L(fēng)險(xiǎn)評估3.1

無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾囊笠话銦o菌生產(chǎn)用氮?dú)獾囊蟀ㄒ韵聨醉?xiàng)：（1）純度≥99.99%；（2）懸浮粒子需達(dá)到A級要求（ISO4.8）；（3）微生物應(yīng)符合A級標(biāo)準(zhǔn)，GMP附錄1（無菌藥品）第十一條規(guī)定：A級浮游菌＜1

CFU/m3。根據(jù)無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾囊?，?yīng)對氮?dú)庀到y(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。3.2

風(fēng)險(xiǎn)因素的識別以液氮?dú)饣┑绞綖槔?，在氮?dú)獾妮斔汀⑦^濾、使用過程中，存在許多影響氮?dú)赓|(zhì)量的因素，現(xiàn)使用魚骨圖（圖2）從“人、機(jī)、料、法、環(huán)”五方面來識別相關(guān)的影響因素。3.3

風(fēng)險(xiǎn)評估與控制措施3.3.1

風(fēng)險(xiǎn)分析工具制藥行業(yè)常用的風(fēng)險(xiǎn)分析工具包括風(fēng)險(xiǎn)排序和過濾（PR&F）、故障樹分析（FTA）、危險(xiǎn)與可操作性分析（HAZOP）、預(yù)先危害分析（PHA）、危害分析及管件控制點(diǎn)（HACCP）、失敗模式及效應(yīng)分析（FMEA）等[3]。本文采用FMEA分析工具，量化各風(fēng)險(xiǎn)因素的可能性、嚴(yán)重性、可檢測性，從而確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)等級，采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。FMEA風(fēng)險(xiǎn)等級=可能性×嚴(yán)重性×可檢測性。其中，可能性、嚴(yán)重性、可檢測性評分標(biāo)準(zhǔn)如表2所示。風(fēng)險(xiǎn)等級對照及應(yīng)采取的措施如表3所示。3.3.2

無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾娘L(fēng)險(xiǎn)分析采用FMEA分析工具，先對采用魚骨圖識別的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，制定風(fēng)險(xiǎn)控制措施，然后再對殘余風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性。無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾馁|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估與采取控制措施后的二次風(fēng)險(xiǎn)評估如表4所示。從表4可以看出，采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施后的無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾馁|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評分均在3以內(nèi)，風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍，能有效地保證無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾馁|(zhì)量。4

無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾墓芾恚?）對氮?dú)夤?yīng)商進(jìn)行審計(jì)，主要評估氮?dú)獾募兌?。?）為降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，建議在氮?dú)夤艿乐邪惭b在線氧氣分析儀，以實(shí)現(xiàn)對氮?dú)庵袣埩粞醯倪B續(xù)監(jiān)控。若不具備在線分析條件，則在每次使用氮?dú)鈺r(shí)，可在進(jìn)車間管路前的取樣點(diǎn)用氮?dú)饧兌确治鰞x進(jìn)行檢測，檢測合格后方能使用。（3）每次開啟氮?dú)鈺r(shí)，使用點(diǎn)應(yīng)排凈10

min后才能正常生產(chǎn)，以排除管道中的空氣。同時(shí)，監(jiān)測使用點(diǎn)的氮?dú)鈮毫Γ瑝毫Φ蜁r(shí)應(yīng)報(bào)警。（4）我國GMP附錄1（無菌藥品）規(guī)定：應(yīng)定期檢査氮?dú)膺^濾器的完整性；歐盟GMP要求最好對每批無菌工藝生產(chǎn)后的氣體過濾器進(jìn)行完整性測試，這些均可通過風(fēng)險(xiǎn)評估的方式予以確定。另外，當(dāng)最后一支0.22

μm精密過濾器檢測不合格時(shí)，應(yīng)予以更換。過濾器更換周期：0.45

μm粗過濾器更換周期為8～12個月，0.22

μm精密過濾器更換周期為3～6個月。過濾器更換周期是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)證的最長使用時(shí)間、過濾器的完整性檢測結(jié)果而定的。（5）應(yīng)對從除菌過濾器（0.22

μm）開始的管路、過濾器進(jìn)行定期清洗與滅菌，管路一般采用CIP/SIP方式，過濾器一般先拆洗再裝入呼吸袋后滅菌，最后裝配。一般清洗與滅菌的周期為5～10個工作日，或每次大清場時(shí)。（6）一般每半年需對使用點(diǎn)進(jìn)行日常監(jiān)測，主要確認(rèn)氮?dú)饧兌?、懸浮粒子、微生物這3項(xiàng)指標(biāo)；每兩年對無菌生產(chǎn)用氮?dú)夤苈放c系統(tǒng)進(jìn)行再驗(yàn)證。5

結(jié)語本文以氮?dú)鈿庠吹谋容^為切入點(diǎn)，以液氮?dú)饣┑绞綖槔?，介紹了無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾墓苈吩O(shè)計(jì)，重點(diǎn)探討了無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾娘L(fēng)險(xiǎn)評估方式與控制措施，并闡述了無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾墓芾硪c(diǎn)。為確保無菌生產(chǎn)用氮?dú)獾馁|(zhì)量（純度、懸浮粒子、微生物），對氮?dú)夤?/p>