1疾病調(diào)修藥進(jìn)展2概述疾病調(diào)修藥（DMDs）本類藥化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用各不相同。廣泛應(yīng)用于炎癥免疫性疾病、腫瘤、移植排斥反應(yīng)等的治療。該類藥物與一般抗炎藥相比，它們更多地影響疾病的基本過程。

臨床藥理學(xué)特性：起效緩慢；持續(xù)用藥后，療效維持時(shí)間長。3分類：免疫抑制劑(immunosuppressiveagents，ISA)是一類非特異性地抑制機(jī)體免疫功能的藥物。免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulator）指調(diào)節(jié)、增強(qiáng)、興奮和恢復(fù)機(jī)體免疫功能的一大類藥物。對(duì)機(jī)體免疫功可能有雙向調(diào)節(jié)作用。4一、免疫抑制劑免疫系統(tǒng)具有免疫防護(hù)（抗病原體侵襲）、免疫穩(wěn)定（清除損傷、衰老細(xì)胞）和免疫監(jiān)視（消除癌癥細(xì)胞）三大功能。免疫抑制劑

是一類具有抑制機(jī)體免疫功能的生物或非生物制劑。臨床主要用以抑制各種對(duì)機(jī)體不利的免疫反應(yīng)：如用于器官移植后抗排斥反應(yīng)及各種自身免疫性疾病的治療。5免疫抑制藥的作用特點(diǎn)（1）作用缺乏特異性和選擇性，可同時(shí)影響正常的免疫應(yīng)答；（2）抑制初次免疫應(yīng)答的作用強(qiáng)于抑制再次免疫應(yīng)答。對(duì)建立中的免疫應(yīng)答比已建立的免疫狀態(tài)容易控制。

（3）不同的免疫抑制劑在免疫應(yīng)答的不同時(shí)段起作用強(qiáng)弱不同：皮質(zhì)激素及抗淋巴細(xì)胞球蛋白的免疫抑制主要作用于免疫應(yīng)答的早期過程，通常在抗原刺激前24-48小時(shí)用藥免疫抑制作用強(qiáng)。硫唑嘌呤等在抗原刺激后48小時(shí)內(nèi)給藥作用強(qiáng)，因其主要影響淋巴細(xì)胞增殖。（4）多數(shù)免疫抑制藥有非特異性抗炎作用67

免疫抑制劑分類(一)糖皮質(zhì)激素類免疫抑制劑(二)細(xì)胞增殖抑制劑類免疫抑制劑：如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等(三)對(duì)細(xì)胞免疫具有相對(duì)特異性的免疫抑制劑：如環(huán)孢素A、他克莫司、西羅莫司、霉酚酸酯(四)針對(duì)免疫應(yīng)答過程關(guān)鍵分子的免疫抑制劑：如各種細(xì)胞表面分子或細(xì)胞因子的單克隆抗體

(五)其它類免疫抑制劑：如中藥雷公藤等89(一)腎上腺皮質(zhì)激素類（GCs）常用潑尼松、潑尼松龍和地塞米松等【作用】1.抑制免疫反應(yīng)2.抗炎作用【用途】變態(tài)反應(yīng)性疾病，是治療嚴(yán)重的炎癥免疫性疾病(如多發(fā)性肌炎、皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、危重感染、病情急劇惡化、急癥危象)的首選藥物。因其嚴(yán)重的不良反應(yīng),臨床一般不用于輕癥的炎癥免疫性疾病的常規(guī)治療。10近年國內(nèi)外學(xué)者對(duì)采用低劑量GCs治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的安全性給予重新評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)低劑量GCs治療RA時(shí)很少引起嚴(yán)重ADR(如骨質(zhì)疏松)。采用GCs“脈沖”療法治療RA患者,無明顯藥物ADR,對(duì)骨代謝只有短暫的抑制,不會(huì)引起骨質(zhì)疏松。小劑量SAIDs不僅具有免疫抑制作用,還有免疫調(diào)節(jié)作用。1112(二)細(xì)胞增殖抑制劑類免疫抑制劑烷化劑環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）通過烷基化DNA，破壞DNA，從而殺傷淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)。免疫抑制作用強(qiáng)而持久，對(duì)B細(xì)胞的抑制作用比對(duì)T細(xì)胞強(qiáng)，對(duì)NK細(xì)胞也有抑制作用。

13【用途】1.自身免疫性疾病

較低劑量用于GCs不能長期緩解的多種自身免疫性疾病。合用GCs療效較好。對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡最有效對(duì)腎病綜合征、多發(fā)性肉芽腫、潰瘍性結(jié)腸炎、特發(fā)性血小板性紫癜等均有一定療效2.預(yù)防慢性排斥反應(yīng)和防治移植物的抗宿主病（GVHD）與潑尼松和抗淋巴細(xì)胞球蛋白合用14抗代謝藥甲氨碟呤（Methotrexate，MTX）【作用】為抗葉酸類抗代謝藥。有很強(qiáng)的免疫抑制作用和較強(qiáng)抗炎作用。選擇性作用于增殖中的細(xì)胞，阻止免疫母細(xì)胞分裂增殖。對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫均有抑制作用?？梢种埔浦参锟顾拗鞣磻?yīng)。在接觸抗原1

2日后用藥免疫抑制作用最強(qiáng)；而接觸抗原前用藥，不僅不抑制免疫反應(yīng)，甚至能增強(qiáng)。15【用途】主要用于防治自身免疫性疾病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和皮肌炎等），單用或加GCs防治GVHD，和抗淋巴細(xì)胞球蛋白合用甲氨蝶呤是最常用的病情改善性抗風(fēng)濕藥物，被認(rèn)為是新的病情改善性抗風(fēng)濕藥的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)用免疫抑制劑量的本藥24h內(nèi)同用適量的亞葉酸鈣，可對(duì)抗其骨髓抑制作用，而幾乎不影響其免疫抑制作用。16來氟米特（Leflunomide）新的免疫調(diào)節(jié)劑，是對(duì)甲氨碟呤不耐受患者的有效替代品【作用】在體內(nèi)，其迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物A771726，后者與嘧啶合成的關(guān)鍵酶二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）結(jié)合，降低三磷酸尿苷（UTP）水平，從而抑制淋巴細(xì)胞及其他快分裂細(xì)胞的嘧啶合成，抑制細(xì)胞增殖，使增生活躍的細(xì)胞(如T、B淋巴細(xì)胞等)受到抑制而降低自身免疫反應(yīng)。17本藥尚有其他免疫調(diào)節(jié)作用：①由于降低細(xì)胞cUMP水平，活化P53，促進(jìn)RA滑膜細(xì)胞的調(diào)亡。②對(duì)T細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的抑制而起免疫抑制作用。③干擾嘧啶合成而減少粘附分子對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。④有一定的抗炎癥作用。18【用途】可用于自身免疫性疾病和器官移植，來氟米特對(duì)使用其他藥物（包括MTX）療效不佳的RA患者也有顯著療效?？裳泳彶〕踢M(jìn)展。本藥作用于細(xì)胞周期G1期的早期，抑制嘧啶合成所需的DHODH，而MTX作用于G1期的較晚期，抑制嘌呤合成所需的二氫葉酸還原酶和胸嘧啶合成酶。因此兩藥在臨床聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能有協(xié)同作用?！静涣挤磻?yīng)】最主要的是肝臟毒性

孕婦哺乳期婦女、明顯肝功能障礙、嚴(yán)重免疫缺陷或嚴(yán)重?zé)o法控制感染的病人禁用。

腎功能障礙者應(yīng)慎用本品。19(三)對(duì)細(xì)胞免疫具有相對(duì)特異性的免疫抑制劑環(huán)孢素（CyclosporinA，CsA，CYA)為特異性T淋巴細(xì)胞抑制劑，作用強(qiáng)而毒性小?！咀饔谩恐饕绊慣細(xì)胞，能選擇性和可逆性地抑制T淋巴細(xì)胞的增殖和功能，特別對(duì)T細(xì)胞激活的早期階段有強(qiáng)力抑制作用。抑制NK細(xì)胞的殺傷活力。本品可阻斷淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制抗原激活的白介素-2、白介素-3和γ-干擾素的產(chǎn)生，其中對(duì)白介素-2的抑制似最為重要。一般劑量對(duì)造血系統(tǒng)、M?、B細(xì)胞無明顯損害20【用途】

1.用于阻止器官移植后的排異反應(yīng)為首選藥，可明顯提高移植物的存活率，。2.亦用于自身免疫性疾病對(duì)RA早期或晚期患者，都可控制癥狀，據(jù)報(bào)道，361例患者經(jīng)本品12個(gè)月的治療，其放射檢查結(jié)果有明顯改善。環(huán)孢素微乳制劑（Neoral），有更高的生物利用度，更適于臨床日常應(yīng)用。大劑量可引起不可逆的腎損害，腎毒性限制了它在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中應(yīng)用，應(yīng)監(jiān)測患者的血壓和腎功能。21對(duì)細(xì)胞免疫具有相對(duì)特異性的免疫抑制劑的不足與改進(jìn)結(jié)合治療藥物濃度檢測（TDM），免疫抑制劑環(huán)孢素在臨床應(yīng)用已明顯提高了移植物存活率，但是，在給藥期間檢測環(huán)孢素全血的谷濃度仍不理想。因此國內(nèi)外學(xué)者在改造環(huán)孢素劑型、研究行之有效的TDM方法的同時(shí)，積極開發(fā)新的免疫抑制劑。22西羅莫司（雷帕霉素Sirolimus，SRL）SRL為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通過G0期和G1期，阻斷G1進(jìn)入S期而發(fā)揮其作用。機(jī)制：⑴抑制T和B淋巴細(xì)胞的增殖；⑵抑制IL-1、IL-2、IL-6和γ-IFN誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖作用；⑶抑制IgG和供者特異性抗體（細(xì)胞毒抗體）的產(chǎn)生；⑷抑制單核細(xì)胞的增殖。主要用于器官移植的排斥反應(yīng)及自身免疫性疾病聯(lián)合用藥SRL與CsA有協(xié)同作用，能增加移植物存活時(shí)間，可減少CsA的用量，而減輕腎毒性。23抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）ALG是直接抗淋巴細(xì)胞的抗體，用單克隆技術(shù)生產(chǎn)，特異性高，安全性好。與人循環(huán)T淋巴細(xì)胞結(jié)合，使后者易被Ms清除，或在補(bǔ)體的參與下，裂解淋巴細(xì)胞，而起到抑制機(jī)體免疫功能的作用。對(duì)T、B細(xì)胞均有破壞作用，尤其是前者。用于器官移植后排異反應(yīng)，多在其他免疫抑制藥無效時(shí)應(yīng)用。24(四)

針對(duì)免疫應(yīng)答過程關(guān)鍵分子的免疫抑制劑1.細(xì)胞因子拮抗劑和抗細(xì)胞因子單克隆抗體2.阻斷IL-1與受體結(jié)合的抑制劑262728291.細(xì)胞因子拮抗劑和抗細(xì)胞因子單克隆抗體TNF-α是一種促炎癥性細(xì)胞因子,由活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞釋放,可促進(jìn)炎癥反應(yīng),在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病中具有重要作用目前抗TNF的藥物有：依那西普、英利昔單抗和阿達(dá)木單抗這三種藥物特異地針對(duì)腫瘤壞死因子,降低腫瘤壞死因子的水平和或抑制腫瘤壞死因子與靶細(xì)胞結(jié)合?？捎糜谂R床治療類風(fēng)濕病或Crohn病（克隆病，局限性腸炎）30依那西普（Etanercept,Enbrel,恩利)是一種可溶性TNF受體的融合蛋白,可與TNF-α及TNF-β結(jié)合,防止二者與各自受體結(jié)合，從而阻斷TNF的生物效應(yīng)。用途：治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（AR）。治療組的AR病人比氨甲蝶呤治療組病人病情改善率更快，72%的病人骨浸蝕或關(guān)節(jié)狹窄沒有增加，而氨甲蝶呤組只有60%。對(duì)甲氨蝶呤反應(yīng)不佳的患者,治療方案中增加依那西普時(shí)可獲益。

31吲昔單抗（Infliximab）是一種嵌合體的人/鼠抗TNF-α的單克隆抗體可與TNF結(jié)合而防止TNF與細(xì)胞表面受體結(jié)合也可通過抗體依賴和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用殺傷表達(dá)TNF-α的細(xì)胞。用途：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Crohn氏病。治療組病人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征持續(xù)減輕。在英利昔單抗和氨甲蝶呤聯(lián)合治療組的病人中，放射學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)疾病有發(fā)展的跡象，而在單獨(dú)采用氨甲蝶呤治療的病人中疾病仍持續(xù)發(fā)展。32抗TNF-α治療優(yōu)點(diǎn)有證據(jù)表明抗TNF-α治療能夠保護(hù)關(guān)節(jié)不發(fā)生結(jié)構(gòu)性損傷。聯(lián)合應(yīng)用吲昔單抗和氨甲蝶呤一年的結(jié)果表明能夠有效地減少致殘率。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期，依那西普能夠減少臨床癥狀、阻止關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展，且起效比氨甲蝶呤更快。對(duì)于已經(jīng)患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及處于早期病變的患者來說，為臨床控制癥狀和關(guān)節(jié)保護(hù)建立了新的標(biāo)準(zhǔn)。33TNF–α抑制劑不良反應(yīng)腫瘤壞死因子拮抗劑在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人中除了抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥和組織破壞外,還可能影響機(jī)體正常的免疫監(jiān)視功能?？梢l(fā)感染、癌癥、血管炎、狼瘡樣自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化癥樣脫髓鞘疾病、肝臟疾病、血液學(xué)異常(再生障礙性貧血)、淋巴瘤、嚴(yán)重過敏和無菌性腦膜炎等不良反應(yīng)。342.阻斷IL-1與受體結(jié)合的抑制劑IL-1由滑膜內(nèi)襯單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞分泌,有促炎癥作用,可誘導(dǎo)IL-6和環(huán)氧酶-2產(chǎn)生,其活性可被IL-1受體拮抗藥抑制。本類藥包括：

LI-1受體拮抗劑（IL-1Ra）、IL-1RⅡ、可溶性IL-1R（sIL-1R）、IL-1特異性抗體、下調(diào)細(xì)胞表達(dá)IL-1RI數(shù)量的抑制劑及小分子肽。

35LI-1受體拮抗劑（IL-1Ra）

阿那白滯素(anakinra)

是一種重組人IL-1受體拮抗藥本藥能靶向作用于Ⅰ型IL-1受體。從而阻斷IL-1

，IL-1

的生物效應(yīng)。用途：治療敗血癥休克、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。用于對(duì)甲氨蝶呤、來氟米特或TNF阻斷藥無效或不能耐受的患者。聯(lián)合使用阿那白滯素和甲氨蝶呤顯示出極好的耐受性

36雙醋瑞因（diacerein，安必?。?/p>

雙醋瑞因?qū)佥祯?，是白介?1抑制劑。雙醋瑞因和其活性代謝產(chǎn)物rhein通過抑制IL-1轉(zhuǎn)換酶而減少IL-1β的產(chǎn)生和活性能促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨的形成對(duì)骨關(guān)節(jié)炎（OA）的作用與現(xiàn)有的NSAID不同，它可以下調(diào)IL-1β對(duì)軟骨的致炎性作用。用途：治療OA。大部分癥狀可得到改善。該藥有保護(hù)胃粘膜的作用，可與非甾體抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用。37白介素2受體亞單位的單克隆抗體Daclizumab和basiliximab對(duì)抗IL-2的免疫增強(qiáng)作用用于防止腎移植后的急性排異反應(yīng)。治療指數(shù)寬，不良反應(yīng)小，t1/2長。38IL-4

在體內(nèi)能誘導(dǎo)產(chǎn)生LI-1受體拮抗劑（IL-1Ra）,

用于治療敗血癥休克，療效優(yōu)于IL-1Ra。IL-10

強(qiáng)烈抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,如TNF-

、IL-1、IL-6、IL-8,故對(duì)IL-10的調(diào)節(jié)可能對(duì)治療炎癥免疫性疾病有重要的臨床價(jià)值。IL-12

在介導(dǎo)細(xì)胞免疫的發(fā)生中起著重要作用,能有效地對(duì)抗病毒、細(xì)菌和寄生蟲等病原體感染,抗腫瘤和抑制癌轉(zhuǎn)移的作用顯著。39免疫抑制劑的應(yīng)用及不良反應(yīng)（1）自身免疫疾病—首選CGS。其它藥不首選，因只能緩解癥狀，不能根治，且對(duì)機(jī)體毒性較大。（2）器官移植—需長期用藥。當(dāng)排斥反應(yīng)明顯時(shí)，應(yīng)短期大劑量，控制后即減量維持，防過量中毒。（3）不良反應(yīng)—降低機(jī)體免疫功能而易感染、骨髓抑制、不育和畸形、誘發(fā)腫瘤。40免疫抑制劑治療范圍為了提高免疫抑制劑的療效，減小毒性，大部分藥物需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM）單一濃度方法：既先達(dá)到一個(gè)既定的目標(biāo)濃度，再結(jié)合患者的排斥期、是否出現(xiàn)毒性、合并用藥等因素使患者的血藥濃度個(gè)體化。41現(xiàn)有的免疫抑制劑的主要缺點(diǎn)是：(1)缺乏特異性，可同時(shí)影響機(jī)體的正常免疫應(yīng)答功能，長期應(yīng)用易引發(fā)腫瘤和惡性感染。(2)許多免疫抑制劑的有效劑量和中毒劑量很接近，使用時(shí)必須嚴(yán)格注意控制。(3)免疫抑制劑對(duì)初次應(yīng)答的抑制比對(duì)再次應(yīng)答更為有效，而對(duì)已建立的免疫反應(yīng)則不易抑制，因此免疫抑制劑用于器官移植的效果優(yōu)于對(duì)自身免疫性疾病的治療。

42開發(fā)新型的免疫抑制劑方向理想的免疫抑制必須建立在對(duì)免疫反應(yīng)的正確理解上。免疫反應(yīng)過程各環(huán)節(jié)中涉及許多分子的表達(dá)及其相互作用，這些過程和環(huán)節(jié)均可作為免疫抑制劑作用的切人點(diǎn)。對(duì)免疫應(yīng)答進(jìn)行分階段的選擇性調(diào)控——選擇性免疫抑制劑將成為今后的重點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。43未來的免疫抑制劑

研究與應(yīng)用的原則是：①免疫抑制須建立在對(duì)免疫應(yīng)答的理解不斷深化的基礎(chǔ)上；②免疫抑制的最終目的依然是針對(duì)選擇性抗原形成特異性免疫抑制；③新型免疫抑制劑在防治疾病的同時(shí)，需保留宿主對(duì)病毒真菌、腫瘤等抗原的免疫反應(yīng)功能，即高選擇性和低毒性。44二、免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑是具有調(diào)節(jié)、增強(qiáng)、興奮和恢復(fù)機(jī)體免疫功能的一類藥物。主要包括免疫佐劑免疫恢復(fù)劑免疫替代劑45二、免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑是具有調(diào)節(jié)、增強(qiáng)、興奮和恢復(fù)機(jī)體免疫功能的一類藥物。主要包括:免疫佐劑免疫恢復(fù)劑免疫替代劑46免疫調(diào)節(jié)劑名稱的由來首先是嚴(yán)格意義上的免疫增強(qiáng)劑其功能應(yīng)包括促進(jìn)正常的免疫功能。目前研究的免疫增強(qiáng)類藥物往往僅對(duì)免疫功能衰竭的動(dòng)物可取得免疫增強(qiáng)效應(yīng)其次，許多免疫藥物的作用常具有雙向性第三，特別是藥物的免疫效果還與藥物的劑量、給藥途徑、用藥方案密切相關(guān)。47免疫調(diào)節(jié)劑的主要藥理作用免疫調(diào)節(jié)劑主要作用是調(diào)節(jié)、增強(qiáng)、興奮和恢復(fù)機(jī)體免疫功能。通過影響以下環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)：

增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能：促進(jìn)其對(duì)抗原的攝人、加工及遞呈能力，激活免疫應(yīng)答；促進(jìn)細(xì)胞免疫：首先激活胸腺系統(tǒng)，促進(jìn)T細(xì)胞大量增殖、分化，產(chǎn)生淋巴因子，并使巨噬細(xì)胞增殖、分化和活化；48促進(jìn)體液免疫：以B細(xì)胞為主要靶細(xì)胞，使之發(fā)生多克隆增殖，并誘導(dǎo)B細(xì)胞對(duì)Th細(xì)胞的敏感性，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。加強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK)和抗體依賴的殺傷細(xì)胞(K)的活性：對(duì)各種感染和腫瘤有非特異性免疫增強(qiáng)作用。有的免疫調(diào)節(jié)劑還具有一定的抗菌、抗病毒、抗寄生蟲、抗腫瘤作用。49臨床應(yīng)用(一)免疫缺陷病(二)自身免疫性疾病(三)惡性腫瘤的輔助治療(四)慢性細(xì)菌、病毒或寄生蟲感染(五)艾滋病50、胞肽51胞肽(Romurtide)比胞壁酰二肽有更強(qiáng)的免疫活性[作用及作用機(jī)制]1．通過激活巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)單核因子而刺激造血活性。2．促進(jìn)巨噬細(xì)胞合成補(bǔ)體成分，發(fā)揮非特異性抗感