抗高血壓藥研究進(jìn)展北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系譚煥然抗高血壓藥研究進(jìn)展一、概述二、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑三、血管緊張素II受體拮抗劑四、鈣拮抗劑五、

受體阻斷劑抗高血壓藥研究進(jìn)展概述1高血壓病的藥物治療原則

初始使用最低劑量 盡量使用長效制劑 合理選擇聯(lián)合用藥抗高血壓藥研究進(jìn)展2影響降壓藥物的選擇的因素

心血管危險因素靶器官損害其他伴隨疾病 藥物的相互作用降低心血管危險的證據(jù) 患者的經(jīng)濟(jì)承受能力抗高血壓藥研究進(jìn)展3降壓治療的目標(biāo)

將血壓降至理想的水平

135/85mmHg

逆轉(zhuǎn)靶器官的損害 減少心血管事件 降低病死率 提高生活質(zhì)量抗高血壓藥研究進(jìn)展4常用的抗高血壓藥物及分類 利尿劑

-腎上腺素受體阻斷劑

-腎上腺素受體阻斷劑 鈣拮抗劑 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

血管緊張素II受體拮抗劑（ARAT）抗高血壓藥研究進(jìn)展一、概述二、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑三、血管緊張素II受體拮抗劑四、鈣拮抗劑五、

受體阻斷劑抗高血壓藥研究進(jìn)展二、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑1腎素—血管緊張素系統(tǒng)（Renin-Angiotensin-System,RAS）腎素Renin血管緊張素AngiotensinAng,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(Angiotensin-

Converting-Enzyme,ACEI)血管緊張素受體(Angiotensin-Receptor,AR)腎臟

腎素

血管緊張素原

血管緊張素I

血管緊張素II

血管緊張素受體AT1和AT2ARAT

ACE

ACEI激肽原

緩激肽

前列腺素

血管擴(kuò)張

血壓下降

降解

抗高血壓藥研究進(jìn)展腎素性質(zhì)：蛋白水解酶前腎素原：406氨基酸腎素原：386氨基酸腎素：340氨基酸抗高血壓藥研究進(jìn)展腎素合成和分泌的調(diào)節(jié)(1)1交感神經(jīng)的張力：張力

腎素釋放2腎內(nèi)的壓力感受器：腎動脈灌注，腎內(nèi)壓力感受器興奮，腎素釋放3致密斑機(jī)制：腎內(nèi)N+，致密斑激活，腎素抗高血壓藥研究進(jìn)展腎素合成和分泌的調(diào)節(jié)(2)4激素因素：腎素分泌的因素：血管緊張素II（AngII），抗利尿激素，血管加壓素；腎素分泌的因素：ACEI和血管緊張素II受體拮抗劑，擴(kuò)血管作用的前列腺素PGE2PGI2；DA，組織胺及低血鉀；5細(xì)胞內(nèi)機(jī)制：腺苷酸環(huán)化酶，磷酸二酯酶抑制劑腎素分泌；Ca++濃度升高，6細(xì)胞外機(jī)制：細(xì)胞外高鉀腎素分泌

AngI(1-10)ACE(E.C.3.4.15.1)AngII(1-8)Angiotensinogen(1-14)tissueproteinases(Chymase)ReninAng(1-9)Ang(1-7)CaboxypeptidaseANEP(E.C.3.4.21.11)PEP(E.C.3.4.21.26)Metalloendopeptidase(E.C.3.4.24.15)carboxypeptidasePost-prolineAngIII(2-8)AminopeptidaseAAminopeptidaseAngIVLiver血管緊張素及血管緊張素活性片段AspArgValTyrIleHisLeuHisPhePro12345678910HLeuValTyrSer111314R12LeuHisPheProHisIleTyrValArgAspOH+HAngIIAsp+ArgValTyrIleHisProPheAngIIIPheProHisIleTyrValArgAspInactivefragmentsEnzymaticreactionpathwayfortherenin-angiotensinsystemAngIAminopeptidaseACEAminopeptidaseACEReninAngiotensinase抗高血壓藥研究進(jìn)展血管緊張素受體：亞型：AT1：AT2：AT3：AT4：AT1：血管平滑肌，心肌，肝臟，肺，腦等AT2：腎上腺髓質(zhì)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗高血壓藥研究進(jìn)展2血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用原理

抑制ACE高度選擇性的作用于ACE

抑制ACE的作用

血管緊張素II生成減少

抗高血壓藥研究進(jìn)展與血管緊張素受體結(jié)合減少

動脈、靜脈舒張、外周阻力下降

動脈平均壓、舒張壓及收縮壓降低抗高血壓藥研究進(jìn)展

刺激前列腺素的合成抑制ACE

緩激肽水解減少

血液中的緩激肽濃度增加

促進(jìn)前列腺素的合成

表現(xiàn)為緩激肽和前列腺素的共同作用

抗高血壓藥研究進(jìn)展

干擾腎素釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)ACEI

血管緊張素II合成減少

腎素水平升高

血管緊張素I生成增加

舒張腦血管、降低腎血管及冠脈的阻力，增加腎血管及冠脈的血流量抗高血壓藥研究進(jìn)展3ACEI的應(yīng)用

各型高血壓充血性心力衰竭預(yù)防心肌缺血逆轉(zhuǎn)左心室肥厚抗高血壓藥研究進(jìn)展4不良反應(yīng)

低血壓

咳嗽,干咳

高血鉀

影響胎兒發(fā)育

腎功能損害抗高血壓藥研究進(jìn)展5常用的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利(Captopril，巰甲丙脯酸)：含巰基伊那普利(Enalapril)：含二羧基的ACEI前體藥，在肝內(nèi)經(jīng)酯酶水解為伊那普利拉貝那普利(Benazepril)：含二羧基的ACEI前體藥，在肝內(nèi)經(jīng)酯酶水解為貝那普利拉

賴諾普利(Lisinopril)

雷米普利(Ramipril)抗高血壓藥研究進(jìn)展賴諾普利Lisinopril

藥理作用

抑制ACE

改善高血壓患者動脈的順應(yīng)性

對心輸出量及腎小球?yàn)V過率無影響

減輕心肌損傷后的壞死

對血糖的影響適應(yīng)癥：高血壓，充血性心竭，急性心肌梗死耐受性：干咳抗高血壓藥研究進(jìn)展一、概述二、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑三、血管緊張素II受體拮抗劑四、鈣拮抗劑五、

受體阻斷劑抗高血壓藥研究進(jìn)展三、血管緊張素II受體拮抗劑（AngiotensinIIReceptorAntagonist,ARAT）

1血管緊張素受體：AT1：主要分布在血管、心臟、腎臟、腦、肺和腎上腺AT2：人體的胚胎組織，成年人的腦、腎上腺髓質(zhì)、子宮卵巢抗高血壓藥研究進(jìn)展血管緊張素II的作用：

縮血管作用

促進(jìn)醛固酮的分泌

抑制腎素的釋放

促進(jìn)精氨酸加壓素和ACTH的釋放

加強(qiáng)心肌收縮力

促進(jìn)緩激肽的分解抗高血壓藥研究進(jìn)展2作用原理阻斷血管緊張素II受體

松弛血管平滑肌

舒張血管，使腎臟的水鹽排泄增加

血漿容量減少，血壓降低抗高血壓藥研究進(jìn)展3常用藥物：

二苯四咪唑類：氯沙坦(洛沙坦Losartan):AT1拮抗

非二苯四咪唑類：替米沙坦

非雜環(huán)類：頡沙坦抗高血壓藥研究進(jìn)展ARAT的臨床應(yīng)用：

治療高血壓

治療心力衰竭

逆轉(zhuǎn)左心室肥厚

對腎臟的保護(hù)作用

對腦的保護(hù)作用

對血管的保護(hù)作用

對心肌梗死的作用

對腫瘤的預(yù)防作用抗高血壓藥研究進(jìn)展氯沙坦：特點(diǎn)：選擇性AT1受體阻斷原型藥及代謝產(chǎn)物均有活性，降低外周阻力阻斷AngII介導(dǎo)的腎小管對鈉和水的再吸收及醛固酮的釋放拮抗AngII的促進(jìn)細(xì)胞生長的作用降低中樞和外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性大劑量時可以促進(jìn)尿酸排泄抗高血壓藥研究進(jìn)展頡沙坦：非肽類血管緊張素受體拮抗劑抗高血壓藥研究進(jìn)展一、概述二、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑三、血管緊張素II受體拮抗劑四、鈣拮抗劑五、

受體阻斷劑抗高血壓藥研究進(jìn)展四、鈣拮抗劑

按IUPHAR的分類Ia:二氫吡啶類，硝苯地平、尼群地平、尼卡地平Ib：地爾硫卓類，地爾硫卓、克倫的平、二氯呋利Ic：維拉帕米類，維拉帕米，加洛帕米，塞帕米抗高血壓藥研究進(jìn)展一、概述二、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑三、血管緊張素II受體拮抗劑四、鈣拮抗劑五、

受體阻斷劑抗高血壓藥研究進(jìn)展五、

受體阻斷劑卡維地洛Carvedilol

藥理學(xué)特性：

第三代

受體阻斷劑，有

受體阻斷作用

對受體的作用強(qiáng)度

1

1

2

代謝產(chǎn)物有抗氧化作用

VitE100倍

高濃度時有周圍血管擴(kuò)張作用

1

M

L-1

可用于糖尿病患者1、Geniusonlymeanshard-workingallone'slife.(Mendeleyer,RussianChemist)

天才只意味著終身不懈的努力。20.8.58.5.202011:0311:03:10Aug-2011:032、Ourdestinyoffersnotonlythecupofdespair,butthechaliceofopportunity.(RichardNixon,AmericanPresident)命運(yùn)給予我們的不是失望之酒，而是機(jī)會之杯。二〇二〇年八月五日2020年8月5日星期三3、Patienceisbitter,butitsfruitissweet.(JeanJacquesRousseau,Frenchthinker)忍耐是痛苦的，但它的果實(shí)是甜蜜的。11:038.5.202011:038.5.202011:0311:03:108.5.202011:038.5.20204、Allthatyoudo,dowithyourmight;thingsdonebyhalvesareneverdoneright.----R.H.Stoddard,Americanpoet做一切事都應(yīng)盡力而為，半途而廢永遠(yuǎn)不行8.5.20208.5.202011:0311:0311:03:1011:03:105、Youhavetobelieveinyourself.That'sthesecretofsuccess.----CharlesChaplin人必須相信自己，這是成功的秘訣。-Wednesday,August5,2020August20Wednesday,August5,20208/5/20206、Almostanysituation---goodorbad---isaffectedbytheattitudewebringto.----LuciusAnnausSeneca差不多任何一種處境---無論是好是壞---都受到我們對待處境態(tài)度的影響。11時3分11時3分5-Aug-208.5.20207、Althoughtheworldisfullofsuffering,itisfullalsooftheovercomingofit.----HellenKeller,Americanwriter雖然世界多苦難，但是苦難總是能戰(zhàn)勝的。20.8.520.8.520.8.5。2020年8月5日星期三二〇二〇年八月五日8、Formanismanandmasterofhisfate.----Tennyson人就是人，是自己命運(yùn)的主人11:0311:03:108.5.2020Wednesday,August5,20209、Whensuccesscomesinthedoor,itseems,loveoftengoesoutthewindow.-----JoyceBrothers成功來到門前時，愛情往往就走出了窗外。11:038.5.202011:038.5.202011:0311:03:108.5.202011:038.5.202010、Lifeismeasuredbythoughtandaction,notbytime.——Lubbock衡量生命的尺度是思想和行為，而不是時間。8.5.20208.5.202011:0311:0311:03:1011:03:1011、Tomakealastingmarriagewehavetoovercomeself-centeredness.要使婚姻長久，就需克服自我中心意識。Wednesday,August5,2020August20Wednesday,August5,20208/5/202012、Treatotherpeopleasyouhopetheywilltreatyou.你希望別人如何對待你，你就如何對待別人。11時3分11時3分5-Aug-208.5.202013、Todowhateverneedstobedoneto

preservethislastandgreatestbastionof

freedom.(RonaldReagan,AmericanPresident)為了保住這最后的、最偉大的自由堡壘，我們必須盡我們所能。20.8.520.8.5Wednesday,August5,202014、Wherethereisawill,thereisaway.(ThomasEdison,Americaninventor)有志者，事竟成。11:01:1911:01:1911:018/5/202011:01:19AM15、

Everymanisthemasterofhisownfortune.----RichardSteele每個人都主宰自己的命運(yùn)。20.8.511:01:1911:01Aug-205-Aug-2016、Asselfishnessandcomplaintcloudthemind,solovewithitsjoyclearsandsharpensthevision.----HelenKeller自私和抱怨是心靈的陰暗，愉快的愛則使視野明朗開闊。11:01:1911:01:1911:01Wednesday,August5,202017、