第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

CirculatorySystemAgents概述心臟及心腦血管疾病是發(fā)達(dá)國(guó)家人群的第一死因，也是中國(guó)人病死的首位原因。心血管系統(tǒng)種類多：冠心病、腦卒中、腦栓塞高血壓、心律不齊、心衰、心絞痛、血栓動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂藥物：治療與防治藥物按疾病分類抗心率失常藥抗慢性心功能不全藥抗心絞痛藥抗動(dòng)脈粥樣硬化藥抗高血壓藥降血脂藥按作用機(jī)制受體：

-

受體、AII受體等酶：ACE、Na+-K+-ATP酶離子通道：Ca++、Na+、K+、Cl-影響代謝過(guò)程：甘油三酯、膽固醇血小板：抗血栓藥內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子：NO供體藥Drugtargeting

Drugtargetingisastrategyaimingatthedeliveryofacompoundtoaparticulartissueofthebody.藥物特點(diǎn)1.作用機(jī)制復(fù)雜;2.影響因素極多;3.要求藥物具有高度選擇性，毒副作用小，主要內(nèi)容第一節(jié):-腎上腺素阻滯劑第二節(jié):鈣離子通道阻滯劑第三節(jié):鈉鉀離子通道阻滯劑(自學(xué)）第四節(jié):ACE酶抑制劑和AII受體拮抗劑第五節(jié):NO供體藥物(自學(xué))第六節(jié):強(qiáng)心藥(自學(xué))第七節(jié):調(diào)血脂第八節(jié):抗血栓藥(自學(xué))第九節(jié):其它心血管藥物(自學(xué))第一節(jié)

-受體阻滯劑-受體阻滯劑能選擇性阻斷交感神經(jīng)，減少心肌耗氧量分類非選擇性-受體阻滯劑：普萘洛爾選擇性1-受體阻滯劑：美托洛爾非典型-受體阻滯劑：拉貝洛爾普萘洛爾（心得安）芳氧丙醇胺類化合物堿性C2手性--S脂溶性-中樞作用1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2丙醇鹽酸鹽發(fā)現(xiàn)1948年,提出腎上腺有和亞型50年代,Black提出設(shè)想---阻斷受體以異丙腎上腺素為先導(dǎo)化合物1962年,丙萘洛爾發(fā)現(xiàn)1964年,開(kāi)發(fā)成功90年代,獲諾貝爾獎(jiǎng)金現(xiàn)化性質(zhì) 側(cè)鏈的氧化分解醚鍵分解構(gòu)效關(guān)系芳環(huán)仲醇胺氨取代基臨床應(yīng)用心絞痛心律失常高血壓副作用抑制心臟支氣管收縮艾司洛爾4-取代脂鏈酯結(jié)構(gòu)---易代謝(t1/2=8min)軟藥原理適用于心律失常和急性心肌缺血納多洛爾適用于高血壓(每天一次）長(zhǎng)效

1-受體拮抗劑美托洛爾選擇性

1-受體拮抗劑---減少副作用4-醚代類結(jié)構(gòu)阿替洛爾4-氨代類結(jié)構(gòu)苯環(huán)取代的三位或四位為N或O時(shí)，一般選擇作用于

1非典型

-受體阻滯劑單純?chǔ)?受體阻滯劑因血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)使外周血管阻力增高同時(shí)使用1（哌唑嗪）和（普萘洛爾）受體阻滯作用藥物對(duì)降壓有協(xié)同作用拉貝洛爾（β/α=3/1）第二節(jié)鈣通道阻滯劑Ca2+↑

受體激活生物信號(hào)Ca2+自身調(diào)節(jié)目前認(rèn)為：Ca2+流作為胞內(nèi)第二信使參與細(xì)胞的多種生理反應(yīng)（如：細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、分泌、代謝和分化等）開(kāi)發(fā)1883年，Ringer在離體蛙心實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)生理鹽水中的Ca2+是維持蛙心跳動(dòng)的必需條件；20世紀(jì)60年代首先合成維拉帕米，并發(fā)現(xiàn)它可抑制Ca2+內(nèi)流而抑制心肌收縮。該藥與隨后發(fā)現(xiàn)的硫氮卓酮及雙氫吡啶類化合物統(tǒng)稱Ca2+流阻斷劑（Ca2+Channelblocker,CCB)分類選擇性苯烷胺類：維拉帕米二氫吡啶類：硝苯吡啶地爾硫卓類：地爾硫卓非選擇性：氟桂嗪類：氟桂嗪普尼拉明類：普尼拉明硝苯地平二氫吡啶對(duì)稱酯鍵取代苯基空間結(jié)構(gòu)兩環(huán)垂直臨床應(yīng)用冠脈痙攣高血壓心肌梗死特點(diǎn):特異性高,擴(kuò)血管活性強(qiáng)代謝二氫吡啶氧化酯水解芐位氧化尼莫地平增加脂溶性穩(wěn)定性不對(duì)稱酯:手性碳主要作用擴(kuò)腦血管代謝二氫吡啶環(huán)醚鍵結(jié)構(gòu)不同,代謝途徑不同地爾硫卓苯并硫氮雜卓類2,3順式高選擇鈣通道阻滯劑擴(kuò)血管主要用于缺血性心臟病代謝脫乙?；鵑-去甲基O-去甲基第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceotorAntagonists)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

（RAS系統(tǒng)）腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生血管緊張素原轉(zhuǎn)化血管緊張素Ⅰ,腎素對(duì)血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用血管緊張素原是一種α2

球蛋白，包含了453個(gè)氨基酸，主要存在于血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌血管緊張素Ⅰ在血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)的作用下生成血管緊張素Ⅱ，最后轉(zhuǎn)化為能促進(jìn)醛固酮分泌的血管緊張素Ⅲ并滅活。血管緊張素Ⅱ是一種作用極強(qiáng)的肽類血管收縮劑并能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放ACEACEACE是一種鋅蛋白酶，在血管緊張素Ⅱ生成過(guò)程中，ACE的酶催化作用并不是一個(gè)速率限制步驟，ACE是一種相對(duì)非特異性的二肽羧肽酶，它對(duì)底物要求僅是一個(gè)三肽，這個(gè)三肽的唯一結(jié)構(gòu)特征是在肽序列中倒數(shù)的第二個(gè)氨基酸不能為脯氨酸，而血管緊張素Ⅱ肽序列中倒數(shù)第二位含有一個(gè)脯氨酸，因此，血管緊張素Ⅱ不能被ACE進(jìn)一步催化。ACE對(duì)緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產(chǎn)生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也稱為激肽酶Ⅱ，它不僅可產(chǎn)生有效血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質(zhì)失活。

ACE酶抑制劑與ATII受體拮抗劑主要用于高血壓、充血性心力衰竭、缺血性心臟病等卡托普利、氯沙坦卡托普利Captopril化學(xué)名為1-(3-巰基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸(1-(3-Mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl)-L-proline)。又名開(kāi)博通、巰甲丙脯酸。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個(gè)手性中心為S，S構(gòu)型，卡托普利具有酸性，其羧酸的pKa13.7，其巰基也顯示一定弱酸性，pKa29.8。卡托普利的體內(nèi)代謝

作用特點(diǎn)：具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收降低血容量的作用。使用后無(wú)反射性心率加快，不減少腦、腎的血流量無(wú)中樞副作用，無(wú)耐受性，停藥后也無(wú)反跳現(xiàn)象。臨床應(yīng)用高血壓：本品單獨(dú)使用有效，與噻嗪類利尿劑并用能增強(qiáng)其降壓療效。心力衰竭：用于對(duì)利尿劑和洋地黃治療不夠滿意或不能控制的心力衰竭患者。卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無(wú)效有抑酶活性的多肽類似物中C末端的二肽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯亮-脯-脯色-丙-脯苯丙-丙-脯

……受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果：活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷，

合成雙電荷酶抑制劑合成琥珀酰脯氨酸對(duì)ACE有特異性抑制作用作用很弱底/產(chǎn)物與ACE假想的結(jié)合方式研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu)D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強(qiáng)了15-20倍進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造--巰基的引入推斷該酶有Zn2+用對(duì)Zn2+親和力更大的-SH取代-COOH巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃?000倍D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超過(guò)替普羅肽琥珀酸-L-脯氨酸

替普羅肽的1／500

D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸

替普羅肽的1／300

3-巰基丙酰基-L-脯氨酸卡托普利抑制血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮和血管加壓的效應(yīng)是替普羅肽的10到20倍Captopril與ACE相互作用酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基陽(yáng)離子對(duì)結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙?；cS1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合同類藥物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個(gè)羧基后，改善吸收，可進(jìn)入中樞再制成單乙酯成為前藥，為長(zhǎng)效抗高血壓藥藥用為其馬來(lái)酸鹽，84年在美國(guó)上市馬來(lái)酸依那普利同類藥物－福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能與ACE的Zn++結(jié)合體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄

血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦Losartan化學(xué)名:2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇Losartan代謝及作用特點(diǎn)降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性

作用靶點(diǎn)AT1受體高親和力高選擇性本品適用于治療原發(fā)性原發(fā)性高血壓對(duì)腎上腺受體,阿片受體,M膽堿受體,多巴胺受體,5-HT受體均無(wú)作用發(fā)現(xiàn)開(kāi)始尋找血管緊張素II的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對(duì)受體選擇性差有部分激動(dòng)作用未能用于臨床

天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAngⅡReceptor發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體

作用很弱有較好的選擇性

先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)改造88年Wong首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導(dǎo)結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性高的氯沙坦氯沙坦鉀95年首次在美國(guó)上市其它AngⅡ受體拮抗劑（非聯(lián)苯四唑類）均是98年上市第五節(jié)NO供體藥物NO是20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的一種重要的執(zhí)行第二信使作用的氣體分子NO又稱內(nèi)皮舒張因子（EDRF），是一種活性很強(qiáng)的物質(zhì)，可有效的擴(kuò)張血管降低血壓。硝酸酯類NO供體藥硝酸甘油亞硝酸異戊酯丁四硝酯單硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯戊四硝酯硝酸酯類藥物的起效時(shí)間、最大有效時(shí)間和作用時(shí)程的關(guān)系

藥物起效時(shí)間(min)最大有效時(shí)間(min)作用時(shí)程(min)亞硝酸異戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸異山梨醇酯31560四硝酸赤蘚醇酯1532180硝酸異戊四醇酯2070330第六節(jié)強(qiáng)心藥物(Cardiacagents)

強(qiáng)心藥（正性肌力藥,按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑)①抑制膜結(jié)合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的強(qiáng)心苷類；強(qiáng)心苷②β-受體激動(dòng)作用的β-受體激動(dòng)劑類；③激活腺苷環(huán)化酶，使cAMP的水平增高，從而促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜，增強(qiáng)心肌收縮力的磷酸二酯酶抑制劑； ④加強(qiáng)肌纖維絲對(duì)Ca＋的敏感性的鈣敏化藥。強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)卡烯內(nèi)酯(Cardenolide)

由苷元和糖兩部分組成環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合B-C為反式稠合分子的形狀是以U型為特征分子中位于C-10和C-13的兩個(gè)甲基與3位羥基均為β-構(gòu)型3位羥基通常與糖相連接第七節(jié)調(diào)血脂藥動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。為發(fā)達(dá)國(guó)家人口死亡的主要原因，在我國(guó)也有死亡率增高的傾向。動(dòng)脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣，其中降血脂藥是重要的一類。根據(jù)作用效果分類HMV-CoA還原酶抑制劑：他汀類影響膽固醇和甘油三脂代謝：苯氧烷酸類脂蛋白血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白：乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）膽固醇（Ch）膽固醇酯（CE）甘油三酯（TG）磷脂（PL）＋載脂蛋白（apo）可溶性脂蛋白系統(tǒng)（LPs）血漿高血壓與血脂轉(zhuǎn)運(yùn)血漿脂質(zhì)代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣形成的重要危險(xiǎn)因素大量臨床試驗(yàn)證明，血漿中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）下降，都會(huì)使冠心病的危險(xiǎn)性增加；與此相反，降低血漿中總膽固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延緩動(dòng)脈粥樣病變的進(jìn)展，減少冠心病的危險(xiǎn)。VLDL和TG可能不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，但是它們與TC間明顯相關(guān)，和心血管病的死亡率也有關(guān)。所以，調(diào)整和控制血脂水平是降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率的重要手段。羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位藥物分類HMG-CoA還原酶抑制劑他汀類影響膽固醇和甘油三脂代謝藥物煙酸類苯氧基烷酸類其他類考來(lái)烯胺洛伐他汀吉非羅齊六元內(nèi)酯環(huán)四氫吡喃氫化萘甲基丁酯前藥苯氧烷酸類降甘油三酯發(fā)現(xiàn)1976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）及美伐他?。∕evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇發(fā)現(xiàn)因Mevastatin結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時(shí)工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究西方醫(yī)藥界對(duì)先導(dǎo)物Mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究不到20年的時(shí)間，西方各國(guó)共計(jì)開(kāi)發(fā)包括Mevastatin在內(nèi)的十多個(gè)他汀類調(diào)血脂藥默克公司開(kāi)發(fā)的Lovastatin，87年首次在美國(guó)上市，為第一個(gè)上市的他汀類藥物L(fēng)ovastatin是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的代謝本品在肝內(nèi)廣泛首關(guān)代謝，水解為多種代謝產(chǎn)物，包括以β-羥酸為主的三種活性代謝產(chǎn)物。同類藥物－辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強(qiáng)一倍同類藥物－普伐他汀PravastatinMevastatin的開(kāi)環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合與原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥同類藥物－阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開(kāi)發(fā)，97年在英國(guó)上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過(guò)120億美元，位居他汀類榜首首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥他汀類藥物發(fā)展方向化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜異構(gòu)體多,合成不易開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑不良反應(yīng)產(chǎn)生肌毒性。特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時(shí)，致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)會(huì)增加拜爾公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600萬(wàn)人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)01年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑吉非羅齊化學(xué)名:2,2-二甲基-5-(2,5-二甲基苯基氧基)戊酸開(kāi)發(fā)以乙酸(酶底物)為先導(dǎo)化合物氯貝丁脂---膽結(jié)石副作而淘汰苯氧烷酸主要降低甘油三脂,VLDL機(jī)理尚不清臨床應(yīng)用用于高脂血癥。不良反應(yīng)潛在致癌的危險(xiǎn)性第八節(jié)抗血栓藥血管血栓形成是產(chǎn)生冠脈血栓（冠心?。┖湍X血栓等嚴(yán)重危害人類健康的血管病的主要原因。血栓形成的主因：血管壁改變：內(nèi)皮損傷，抗血栓功能減弱血液成分改變：血小板活化、凝血因子激活血流改變：血流緩慢或停滯等分類抗血小板藥抑制血小板花生四烯酸代謝：阿司匹林增加血小板內(nèi)環(huán)核苷酸含量：前列環(huán)素抑制ADP活化血小板：氯吡格雷抑制血小板膜纖維蛋白原受體：替羅非班抗凝血藥凝血酶間接抑制劑：肝素凝血酶直接抑制劑：水蛭素維生素K拮抗劑：華法林鈉溶栓藥纖溶酶原激活劑：鏈激酶氯吡格雷噻吩并四氫吡啶