銀屑病生物治療的目標(biāo)及達(dá)標(biāo)策略

主要內(nèi)容生物制劑治療目標(biāo)、療效評價(jià)方法生物制劑臨床診療策略（聯(lián)合用藥、轉(zhuǎn)換原則、維持治療及減停藥策略）中國銀屑病生物制劑專家共識(shí)（2019）醫(yī)生評估治療反應(yīng)時(shí)應(yīng)考慮病情改善程度，治療目標(biāo)，患者的生理、心理影響和社會(huì)功能，繼續(xù)治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)，患者的愿望和依從性等鑒于生物制劑的療效優(yōu)于以往的傳統(tǒng)治療方法，因此建議以皮損完全清除或PASI90、IGA

0/1作為達(dá)到滿意療效的指標(biāo)（達(dá)標(biāo)）最低治療目標(biāo)則是應(yīng)達(dá)到PASI

50或生活質(zhì)量改善

（如DLQI改善≥4分）或情緒低落緩解2019中國共識(shí)治療目標(biāo)推薦國內(nèi)外權(quán)威指南建議：皮損清除（PASI100）或幾乎全部清除（PASI90）為銀屑病治療的新目標(biāo)GisondiP,etal.JEurAcadDermatolVenereol.2017;31(5):774-790.C.HSmith,Z.Z.Yiu,T.Bale,etal.BrJDermatol.2020Mar18.AmatoreF,etal.JEurAcadDermatolVenereol.2019,33(3):464-483.中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì),中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì),中華皮膚科雜志,2019,52(12):863-871.2020英國皮膚科醫(yī)師協(xié)會(huì)指南更新2采取個(gè)體化治療應(yīng)考慮以下因素治療目標(biāo)：如醫(yī)生總體評價(jià)指標(biāo)（PGA）皮損清除或幾乎清除治療的最終目標(biāo)是皮損清除或幾乎清除，PASI90或更大程度的改善目前被認(rèn)為是最相關(guān)的治療結(jié)果，尤其是對于重癥患者2017意大利中重度銀屑病的系統(tǒng)性治療指南1治療標(biāo)準(zhǔn)因更強(qiáng)效的生物制劑而提高PASI90/100應(yīng)答建議以皮損完全清除或PASI90、研究者總體評分0/1作為達(dá)到滿意療效的指標(biāo)2019中國銀屑病生物治療專家共識(shí)42019法國成人中重度銀屑病患者系統(tǒng)治療指南3JianzhongZhang.AmericanAcademyofDermatology(AAD)AnnualMeeting.2019ZhuX,ZhengM,SongMetal.JDrugsDermatol2013;12:166-174.HaizhenY,KeW,HongzhongJ,etal.ChineseMedicalJournal2012;125(11):1845-1851.CaiL,etal.JEurAcadDermatolVenereol.2017;31(1):89-95.XieF,

WangR,

ZhaoZG,etal.JHuazhongUnivSciTechnologMedSci.

2017;37(6):943-947.不同生物制劑中國人群研究的療效數(shù)據(jù)司庫奇尤單抗1烏司奴單抗2英夫利西單抗3阿達(dá)木單抗4依那西普5研究說明III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床前瞻性研究患者中重度斑塊狀銀屑病中重度斑塊狀銀屑病中重度銀屑病中重度斑塊狀銀屑病中重度斑塊狀銀屑病PASI7512周：97.7%16周：97.7%52周：95.4%12周：82.5%10周：81%12周：87.3%12周：77.8%

12周：40.98%PASI9012周：80.9%16周：87.0%52周：82.1%--12周：55.6％12周：27.87%PASI10012周：32.7%16周：39.7%52周：42.1%--12周：13.3％-依奇珠單抗中國人群研究尚未發(fā)布；古塞奇尤單抗尚未在中國人群中進(jìn)行臨床研究不同生物制劑的起效速度NastA,etal.JDtschDermatolGes.2018;16(5):645-6693.5周4.6周5.1周6.6周9.5周

司庫奇尤單抗（300mg，1次/周）英夫利西單抗（5mg/kg，0/2/6周）1依那西普（50mg，1次/周）5

烏司奴單抗（45mg，0/4周注射一次，4周后及之后每12周注射一次）3

阿達(dá)木單抗（40mg，1次/兩周）2依那西普（50mg，2次/周）4達(dá)PASI75應(yīng)答率為25%所需時(shí)間請?zhí)鎿Q為右側(cè)內(nèi)容NastA,etal.JDtschDermatolGes.2018;16(5):645-669司庫奇尤單抗（300mg）是德國尋常型銀屑病系統(tǒng)治療指南（2018年）認(rèn)可的快速起效的皮下注射生物制劑治療過程中應(yīng)持續(xù)評估療效1.NastA,etal.JEurAcadDermatolVenereol.2017Dec;31(12):1951-1963.2.SmithCH,etal.BrJDermatol.2020;10.1111/bjd.19039.3.GisondiP,etal.JEurAcadDermatolVenereol.2017;

31(5):774-790

4.AmatoreF,etal.JEurAcadDermatolVenereol.2019,33(3):464-483.5.JAmAcadDermatol.2019Apr;80(4):1029-1072.指南PASIDLQIPGAIGAACR202017歐洲S31??????2020BAD指南2????2017意大利指南3????2018法國指南4????????2019中國共識(shí)??????多項(xiàng)指南生物制劑療效評估指標(biāo)8周10周12周16周8~10周英夫利西單抗12周司庫奇尤單抗烏司奴單抗12-16周阿達(dá)木單抗依那西普開始治療2019AAD／NPF指南生物制劑療效評價(jià)時(shí)間推薦5主要內(nèi)容生物制劑治療目標(biāo)、療效評價(jià)方法生物制劑臨床診療策略（聯(lián)合用藥、轉(zhuǎn)換原則、維持治療及減停藥策略）生物制劑治療效果不佳時(shí)，需聯(lián)合其他治療方法2019中國共識(shí)聯(lián)合用藥方案推薦聯(lián)合外用藥物聯(lián)合紫外線光療聯(lián)合傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物不同生物制劑聯(lián)合應(yīng)用2019中國共識(shí)聯(lián)合應(yīng)用的原則生物制劑對大部分銀屑病患者療效顯著，但仍有少數(shù)患者：在單一生物制劑治療方案中某一階段無法獲得滿意的治療效果需要聯(lián)合其他治療方案聯(lián)合外用藥物可更快改善病情或提高療效，

但應(yīng)密切觀察皮膚感染等不良反應(yīng)治療初期治療過程中部分皮損頑固或反復(fù)時(shí)外用糖皮質(zhì)激素或維生素D3衍生物更快改善病情提高療效生物制劑治療2019AAD/NPF，2018德國S3，2019CDA，2019法國，2020BAD等1-5指南共同認(rèn)為2019日本指南6：應(yīng)注意不良反應(yīng)及皮膚感染MenterA,etal.JAmAcadDermatol.2019;

80(4):1029-1072.GisondiP,etal.JEurAcadDermatolVenereol.2017;

31(5):774-790.PoelmanSM,etal.JournalofCutaneousMedicineandSurgery2019;

23(1S)3S–12S.AmatoreFetal.JEurAcadDermatolVenereol.2019,

33(3):464-483.SmithCH,etal.BrJDermatol.2020;10.1111/bjd.19039.SaekiH,etal.JDermatol.2020,47:201-222.請根據(jù)2020年BAD指南對內(nèi)容進(jìn)行更新，reference我已修改過聯(lián)合紫外線光療可提高療效，但TNFα抑制劑聯(lián)合紫外光增加皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)為期12周的單臂開放性研究評估了86例患者中依那西普（每周兩次50mg）和窄帶UVB（NB-UVB），每周3次，的聯(lián)合治療效果?；颊弑壤?）TNF

α抑制劑聯(lián)合窄譜中波紫外線光療可提高療效患者比例（%）時(shí)間（周）IL-12/23抑制劑聯(lián)合窄譜中波紫外線光療可提高療效10例中度至重度斑塊型銀屑病患者，使用烏司奴單抗以標(biāo)準(zhǔn)劑量45或90mg皮下注射，在第8周和第4周后，進(jìn)行311-nmUVB光療每周三次，共6周。一項(xiàng)關(guān)于‘曾暴露于TNF抑制劑’的患者皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)查，包括280名銀屑病患者和448名類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，調(diào)查直到第一次非黑色素瘤皮膚癌與銀屑病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者之間的NMSC在TNF抑制劑上的時(shí)間差異。其中99%的銀屑病患者采用光療。TNF

α抑制劑聯(lián)合紫外線光療增加非黑色素瘤皮膚癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)非黑色素瘤皮膚癌發(fā)生率增加6倍HR6.0（1.6-22.495％CI）2019中國共識(shí)聯(lián)合應(yīng)用的推薦研究表明依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗以及烏司奴單抗等與窄譜中波紫外線的聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步提高療效但鑒于對多數(shù)患者這種聯(lián)合的必要性不大，而且不能除外同時(shí)應(yīng)用TNFα抑制劑等生物制劑和紫外線療法有增加皮膚惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦將生物治療聯(lián)合紫外線光療作為常規(guī)的治療方案vanLumigPP,etal.JEurAcadDermatolVenereol.2015;29(4):752-760.TNF

α抑制劑聯(lián)合MTX和阿維A可提高療效3.042019中國聯(lián)合應(yīng)用的推薦依那西普等生物制劑聯(lián)合MTX可提高療效單用生物制劑療效不滿意可聯(lián)用阿維A不推薦生物制劑與CSA等其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用TNF

α抑制劑聯(lián)合MTX可提高療效1依那西普聯(lián)合阿維A可提高療效2依那西普依那西普+阿維A阿維A達(dá)到PASI

75患者比例（%）P=0.04481.YuQ,etal.InternationalImmunopharmacology73(2019)442–450.2.BMCDermatol.2016Jul25;16(1)11.請根據(jù)右側(cè)內(nèi)容對實(shí)驗(yàn)進(jìn)行更新請同步修改reference（具體內(nèi)容請見文獻(xiàn)）PASI平均分周*P<0.05vs聯(lián)合24周PASI90：單藥vs聯(lián)合=40%vs60%不同生物制劑聯(lián)合應(yīng)用可能增加嚴(yán)重感染或惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦作為常規(guī)治療2019中國共識(shí)聯(lián)合應(yīng)用的推薦雖然部分病例報(bào)告或病例系列分析講不同生物制劑聯(lián)合應(yīng)用于難治型銀屑病，但這種聯(lián)合使用的安全性有效性仍未可知理論上不同生物制劑聯(lián)用更容易帶來嚴(yán)重感染或惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)因此不推薦作為常規(guī)選擇JEurAcadDermatolVenereol.2015Dec;29(12):2277-94.2015歐洲S3指南生物制劑聯(lián)合應(yīng)用推薦烏司奴單抗聯(lián)合阿達(dá)木單抗增加免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)烏司奴單抗聯(lián)合依那西普增加免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)烏司奴單抗聯(lián)合英夫利西單抗增加免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)可能增加嚴(yán)重感染或惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)生物制劑與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用策略小結(jié)聯(lián)合外用藥物聯(lián)合紫外線光療聯(lián)合傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物不同生物制劑聯(lián)合！糖皮質(zhì)激素維生素D3衍生物更快起效提高療效提高療效不除外增加皮膚惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)！MTX阿維A提高療效根據(jù)前文調(diào)整進(jìn)行更新生物制劑療效衰減屬于繼發(fā)性治療失敗2019中國共識(shí)聯(lián)合應(yīng)用的推薦生物制劑的治療失敗常分為原發(fā)性治療失敗和繼發(fā)性治療失敗。生物制劑治療過程中的療效衰減實(shí)質(zhì)是一種繼發(fā)性治療失敗。按推薦劑量、療程首次應(yīng)用生物制劑未達(dá)到臨床反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)性治療失敗用于銀屑病的生物制劑在治療初期顯示良好療效，隨后治療過程中出現(xiàn)療效衰減繼發(fā)性治療失敗繼發(fā)治療失敗的三種主要原因和機(jī)制繼發(fā)性治療失敗產(chǎn)生抗藥抗體（ADA）給藥劑量不足患者對生物制劑敏感性降低全人源抗體的ADA發(fā)生率最低1.GaoSHetal.BMCBiotech.2013;13:55;2.ChanAC,CarterPJ.NatRevImmunol.2010;10(5):301-16.

3.GettsDRetal.mAbs.

2010;2(6):682-94.

*ADA發(fā)病率可能受所用檢測方法的差異和其他因素（例如伴隨藥物或潛在疾?。┑挠绊懀瑧?yīng)謹(jǐn)慎解釋65種抗體藥物的免疫原性（以ADA*患者的百分比表示）1單克隆抗體人體發(fā)生免疫源性的比例（%）鼠源嵌合人源化全人源≈25％鼠源蛋白，其余為人源人源化抗體3≈5％-10％鼠蛋白“人”的氨基酸用于編碼免疫球蛋白;

采用技術(shù)：轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)*(司庫奇尤單抗)4人噬菌體展示技術(shù)**(阿達(dá)木單抗)1全人源抗體4誤差棒顯示使用不同類型的單克隆抗體平均免疫原性發(fā)生率（%存在ADA的患者）（±標(biāo)準(zhǔn)差）嵌合抗體2ADA的產(chǎn)生影響生物制劑治療應(yīng)答司庫奇尤單抗的抗藥抗體發(fā)生率是最低的抗藥抗體可能降低血清藥物水平，影響藥物生存，產(chǎn)生不良事件如輸注反應(yīng)，導(dǎo)致療效喪失與繼發(fā)性治療失敗2-4生物制劑本身具有免疫原性，可以誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，進(jìn)而形成抗藥抗體（ADA）1趙彥萍.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2016,20(10):717-719.JaniM,etal.Rheumatology(Oxford).2014;53(2):213-22.StrandV,etal.BioDrugs,2017,31:299–316MenterA,etal.JAmAcadDermatol.2019,80(4):1029-1072LiauMM,etal.Biologics.2019;13:127‐132種類藥物ADAs發(fā)生率TNF抑制劑阿達(dá)木單抗6.5%-45.0%英夫利昔5.4%-43.6%依那西普0.0%-18.3%IL12/23拮抗劑尤特克單抗3.8%-6.0%古塞奇尤單抗未知Tildrakizumab未知IL17a拮抗劑司庫奇尤單抗0.3%-0.4%依奇珠單抗9%-13.4%生物制劑療效衰減應(yīng)對策略聯(lián)合免疫抑制劑以降低ADA的產(chǎn)生，首選聯(lián)用MTX增加生物制劑的藥物劑量或縮短用藥間隔（尚無銀屑病治療證據(jù)）換用其他生物制劑，包括靶向相同分子的生物制劑或靶向不同分子的生物制劑轉(zhuǎn)換為傳統(tǒng)治療方法2019中國共識(shí)的推薦不同生物制劑之間的轉(zhuǎn)換策略常見銀屑病生物制劑半衰期（天）依那西普3.5英夫利西單抗10阿達(dá)木單抗14烏司奴單抗21司庫奇尤單抗27應(yīng)用推薦：停止一種生物制劑到開始應(yīng)用另一種生物制劑的間隔時(shí)間（洗脫期）目前尚無一致的意見一般認(rèn)為，原生物制劑按方案需要再次注射的時(shí)候可作為新的生物制劑啟動(dòng)時(shí)間如病情允許，可在原生物制劑停用3-4個(gè)半衰期后啟用新的生物制劑更為穩(wěn)妥中國銀屑病生物制劑專家共識(shí)（2019）1.邵長庚.銀屑病治療歷史的回顧和展望.中華醫(yī)學(xué)研究雜志.2006,6(10):1181-1183.2.國際上上述藥物標(biāo)注時(shí)間為FDA批準(zhǔn)時(shí)間2019中國共識(shí)長期維持治療的推薦銀屑病是一種反復(fù)發(fā)作性疾病，多數(shù)生物制劑的治療方案有誘導(dǎo)期和維持期兩個(gè)階段，且認(rèn)為長期維持治療對患者生活治療的改善優(yōu)于間斷治療。對于重癥、頑固和發(fā)作頻繁的病例，特別是伴有關(guān)節(jié)損害、對患者生活治療影響嚴(yán)重者，盡可能進(jìn)行長期維持治療什么時(shí)候才能考慮停用生物制劑呢？根據(jù)我國國情，綜合考慮治療需求、安全性和經(jīng)濟(jì)承受能力，建議：治療效果達(dá)標(biāo)并保持6個(gè)月以上時(shí)可以停藥也可開始優(yōu)化治療即通過減少減量（減少20-50%）或增加用藥間隔來實(shí)現(xiàn)2019中國共識(shí)減停策略的推薦停藥后應(yīng)該怎么做呢？2019中國共識(shí)減停策略的推薦生物制劑停藥后應(yīng)密切關(guān)注病情變化：疾病反復(fù)是可酌情基于外用藥物、紫外線光療或傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物治療，病情需要時(shí)可重啟生物制劑治療優(yōu)化過程中一旦復(fù)發(fā)，應(yīng)重新調(diào)整生物制劑劑量或給藥間隔，以期再次達(dá)到治療目標(biāo)重新獲得應(yīng)答的中位時(shí)間:1獲得PASI75應(yīng)答需要4周獲得PASI90應(yīng)答需要8周93.8%74.3%42.3%應(yīng)答率(%)再治療開始后周數(shù)PASI75應(yīng)答率PAS