尼可地爾在冠心病圍術(shù)期治療中的應(yīng)用冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病冠心病慢性冠脈綜合征（CCS）急性冠脈綜合征（ACS）穩(wěn)定型心絞痛冠脈正常的心絞痛（如X綜合征）無癥狀性心肌缺血(隱匿性心肌病)缺血性心力衰竭（缺血性心肌病）不穩(wěn)定型心絞痛（UA）非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）ST段抬高型心肌梗死（STEMI）猝死

冠脈造影只能顯示約5%的血管網(wǎng)冠脈血流阻力60%來自微小動脈冠脈造影作為冠心病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)可以明確冠狀動脈狹窄的部位、程度以及范圍心肌微血管病變患者部分存在典型的心絞痛癥狀，但是冠脈造影檢查未見明顯冠脈狹窄臨床上有明顯的冠心病心絞痛癥狀的患者中20%~30%冠脈造影正常硝酸酯類小血管內(nèi)缺乏催化硝酸鹽類與體內(nèi)半胱氨酸和谷胱甘肽等含巰基的物質(zhì)脫硝基生成NO所必需的酶，對≤300μm的微血管無效鈣拮抗劑鈣離子拮抗劑主要作用于心室肌上的L-型鈣通道，而冠脈微血管上主要為T-型鈣通道目前臨床擴(kuò)血管藥物在微血管領(lǐng)域的不足尼可地爾：兼具類硝酸酯與KATP開放劑作用的全新藥物美國心臟病雜志

1975日本中外制藥（Chugai）合成

1983

載入美國新藥年鑒《心血管藥物》第一卷

1984作為抗心絞痛藥物在日本上市

1990在意大利、法國等歐洲國家上市

1993注射用尼可地爾上市，用于不穩(wěn)定型心絞痛

2003增加急性心衰治療的適應(yīng)癥

2012瑞科喜?（注射用尼可地爾）在中國成功問世尼可地爾臨床應(yīng)用簡史類硝酸酯作用（Nitrates-likeeffects）-擴(kuò)張大冠脈和容量血管-降低前后負(fù)荷ATP敏感的鉀離子通道開放劑（KATPchannelopener）-擴(kuò)張微小冠脈，增加缺血區(qū)氧供-模擬缺血預(yù)適應(yīng)，保護(hù)心肌-防止無復(fù)流，慢血流尼可地爾作用機(jī)制尼可地爾

類硝酸酯作用NOCa2+敏感性↓

cGMP產(chǎn)生↑Ca2+血管平滑肌細(xì)胞Ca2+降低血管舒張Ca2+通道開放，Ca2+外流增加↑類硝酸酯作用尼可地爾作用機(jī)制尼可地爾作用于血管平滑肌細(xì)胞時可生成NO，激活鳥苷酸環(huán)化酶從而使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）產(chǎn)生增加。一方面可以降低收縮蛋白對鈣離子的敏感性；另一方面會激活鈣離子通道，使鈣離子外流，從而降低細(xì)胞內(nèi)部鈣離子濃度，達(dá)到擴(kuò)張血管的效果。尼可地爾還可以不依賴NO途徑，直接作用于cGMP。該機(jī)制主要是擴(kuò)張大冠脈和容量血管

模擬缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制尼可地爾G蛋白K+線粒體KATP通道開放作用Ca2+線粒體產(chǎn)能增加，保護(hù)心肌[Ca2+]↓

血管舒張細(xì)胞膜KATP通道開放血管平滑肌細(xì)胞KATP通道開放作用超極化酶聯(lián)反應(yīng)尼可地爾作用機(jī)制尼可地爾當(dāng)機(jī)體缺血時能量消耗增加，會間接引發(fā)一系列酶聯(lián)反應(yīng)，而該酶聯(lián)反應(yīng)可以激活KATP通道。1.細(xì)胞膜鉀離子通道的開放：當(dāng)細(xì)胞膜鉀離子通道開放時，鉀離子外流，引發(fā)細(xì)胞膜超極化，抑制電壓依賴性鈣離子通道開放，鈣離子內(nèi)流減少，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，從而使血管舒張。這里主要是擴(kuò)張微小冠脈2.線粒體鉀離子通道的開放：當(dāng)線粒體鉀離子通道開放時，同樣會抑制鈣離子內(nèi)流。當(dāng)線粒體內(nèi)鈣離子濃度降低時，線粒體基質(zhì)舒張，容積增加，促進(jìn)線粒體呼吸，產(chǎn)生能量，緩解機(jī)體能量不足，防止缺血對心肌的致死性損傷，起到保護(hù)心肌的作用類硝酸酯作用KATP開放作用關(guān)閉微血管上T型電壓依賴性Ca2+通道保護(hù)心肌細(xì)胞細(xì)胞膜KATP開放線粒體KATP開放擴(kuò)張大冠狀動脈減少心肌線粒體Ca2+超載煙酰胺擴(kuò)張微小冠脈緩解冠脈痙攣增加冠脈血流尼可地爾Nicorandil尼可地爾藥理作用藥代動力學(xué)生物利用度為75%，靜脈給藥后3-5分鐘血藥濃度達(dá)峰值，半衰期（T1/2)約為10分鐘主要分布在肝、心、腎、腎上腺及血液中。在體內(nèi)經(jīng)水解脫去硝基，代謝產(chǎn)物藥理活性很小，主要從尿中排泄0.5小時在血漿中出現(xiàn)代謝產(chǎn)物，2小時后達(dá)到最高濃度，8小時后幾乎完全消失。24小時后累積尿中排泄率分別為：尼可地爾0.7-1.2%；代謝物N-(2-羥乙基)煙酰胺6.8-17.3%。血清蛋白結(jié)合率為34.2-41.5%（尼可地爾濃度為1-100μg/ml）用法用量說明書劑量：將本品溶于0.9%氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中制成0.01％～0.03％溶液。成人靜脈滴注，以2mg/小時為起始劑量，可根據(jù)癥狀適當(dāng)增減劑量，最大劑量不超過6mg/小時臨床常用劑量：3支（共36mg）溶于50ml5％葡萄糖注射液中持續(xù)泵入（0.72mg/ml），起始3ml/h，如無不適可增加到4-5ml/h適用人群不穩(wěn)定型心絞痛的患者為避免硝酸酯類耐藥的心衰患者冠脈微血管痙攣的患者

X綜合征禁忌癥嚴(yán)重肝或腎功能障礙的患者（由于患者代謝和排泄功能受損，可導(dǎo)致血藥濃度增高）嚴(yán)重腦功能障礙的患者（當(dāng)血壓過低時，本品可能影響大腦功能）嚴(yán)重低血壓或心源性休克的患者（由于本品可引起血壓過度降低，會使癥狀加重）艾森曼格綜合征或原發(fā)性肺動脈高壓的患者（因該藥物減少靜脈回流，可能加劇血壓下降及心室輸出量減少）右心室梗塞者（由于本品可減少靜脈回流，可誘發(fā)心源性休克）脫水患者（由于本品可減少靜脈回流和心臟輸出，可導(dǎo)致心源性休克）神經(jīng)性循環(huán)衰弱患者（此病癥因神經(jīng)疾病引起，本品的效應(yīng)不穩(wěn)定）閉角型青光眼者（可能增加眼內(nèi)壓）對硝酸鹽及其亞硝酸脂類藥物有過敏史者；正在使用含有可抑制5型磷酸二酯酶的藥物（枸櫞酸西地那非、伐地那非鹽酸鹽水合物、他達(dá)拉非）的患者器官系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率1～5%少于1%循環(huán)系統(tǒng)

低血壓、心率增加、室性心動過速神經(jīng)系統(tǒng)頭痛輕度頭暈、肢體麻木消化系統(tǒng)

惡心，嘔吐，上腹不適肝臟

AST（GOT）、ALT（GPT）、總膽紅素、γ-GTP、ALP、LDH的升高血液b

貧血、血小板減少、白血球增加過敏

皮疹腎臟

血肌酐升高、尿蛋白陽性其他

血清總蛋白減少、CK(CPK)升高、血鉀升高、HDL膽固醇減少不良反應(yīng)歐洲指南推薦2020年ESC急性冠脈綜合癥診療指南&2019年ESC慢性冠脈綜合癥診療指南當(dāng)不耐受β受體阻滯劑或β受體阻滯劑作為初始治療效果差時，可以嘗試CCB（I，A），曲美他嗪（I，C）或尼可地爾（I，C）單藥治療EuropeanHeartJournal(2020)41,407–4772006年ESC心絞痛診療指南一項(xiàng)大型RCT(randomizedcontrolledtrial)研究中，尼可地爾聯(lián)合其他藥物降低了心絞痛所致死亡、MI和住院治療比率作為本類別中的主要藥物，尼可地爾具有雙重作用機(jī)制，是一種鉀離子通道激動劑，含硝酸酯類部分，具備硝酸酯類藥物樣作用。除了抗心絞痛特性，還認(rèn)為尼可地爾具有心臟保護(hù)特性。尼可地爾對心絞痛影響的研究(IONA)顯示，作為傳統(tǒng)療法的附加治療，尼可地爾與安慰劑相比顯著降低了主要冠脈事件但是，尼可地爾并非在所有國家可獲得18EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381歐洲指南推薦19EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381歐洲指南推薦2006年ESC心絞痛診療指南X綜合征藥物治療：改善癥狀藥物推薦試驗(yàn)性應(yīng)用其它抗心絞痛藥物包括尼可地爾和代謝制劑（IIa，C)冠脈痙攣某些難治性冠脈痙攣導(dǎo)致的心絞痛患者，尼可地爾有效（IIa，C）研究IONAJCADOACIS發(fā)表期刊Lancet2002CircJ.2010CardioJ.2012納入人群穩(wěn)定性心絞痛患者經(jīng)CAG證實(shí)至少一支主要冠脈狹窄≥75%的缺血性心臟病患者急診PCI術(shù)后患者隨訪時間平均1.6年平均2.7年5年主要研究結(jié)果主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)下降17%全因死亡率下降35%全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降43%次要研究結(jié)果全部心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降14%急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)下降21%全部心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降14%致死性心梗風(fēng)險(xiǎn)56%腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降71%充血性心衰風(fēng)險(xiǎn)33%

心肌梗死二級預(yù)防指南β受體阻斷劑

低風(fēng)險(xiǎn)組*以外的心肌梗死[I]并發(fā)梗死后心絞痛、高血壓的患者[I]屬于急性期心衰的患者或梗死范圍較大的患者[I]硝酸酯類藥物

對于梗死后心絞痛或新發(fā)心肌缺血可頓服或短期給予硝酸酯類藥物[I]尼可地爾

對于伴有心絞痛的心肌梗死可給予尼可地爾[IIa]鈣拮抗劑無法使用β受體阻斷劑，以減輕心肌梗死后的心肌缺血或控制心動過速型心房纖顫的脈搏為目的，對無心衰、房室阻滯的病例可給予維拉帕米或地爾硫卓[IIa]*在左心功能正?；蚧菊Ｏ鲁晒M(jìn)行再灌注，無重度室性心律不齊的患者

21循環(huán)系統(tǒng)疾病的診斷與治療指導(dǎo)原則2004-2005年度聯(lián)合研究組報(bào)告變異性心絞痛防治指南藥物類別治療硝酸酯類藥物I發(fā)作時舌下給藥或噴霧劑口腔內(nèi)噴霧或靜脈注射IIa為預(yù)防冠狀動脈痙攣給予長效型硝酸酯類藥物Ca拮抗劑I對冠狀動脈痙攣型心絞痛給予鈣拮抗劑尼可地爾IIa對冠狀動脈痙攣型心絞痛給予尼可地爾β受體阻斷劑IIa對冠狀動脈存在明顯狹窄的冠狀動脈痙攣型心絞痛聯(lián)合使用β受體阻斷劑22循環(huán)系統(tǒng)疾病的診斷與治療指導(dǎo)原則2004-2005年度聯(lián)合研究組報(bào)告《英國無持續(xù)性ST段抬高性冠脈綜合征指南》《2012年ACC/AHA對UA/非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者診治指南》《冠狀動脈痙攣綜合癥診斷與治療中國專家共識》《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征