液體藥劑目錄膠體溶液型液體制劑

混懸劑

乳劑

按給藥途徑與應(yīng)用方法分類的液體制劑

液體制劑的包裝與貯存重點難點掌握

高分子溶液劑、溶膠劑、混懸劑、乳劑的含義、特點、穩(wěn)定性、穩(wěn)定劑（乳化劑）

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高分子溶液劑、溶膠劑、混懸劑、乳劑的制備、質(zhì)量評價

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按分散系統(tǒng)分類的液體藥劑、液體藥劑包裝與貯存膠體溶液型液體藥劑膠體溶液型液體制劑系指具有膠體微粒的固體藥物或高分子化合物分散在溶劑中的液體藥劑。分散相直徑在1～100nm之間，外觀與溶液劑相似。親水膠體又稱為高分子溶液劑，為高分子化合物的單分子分散于溶劑中形成的單相分散體系，如胃蛋白酶合劑等。疏水膠體又稱為溶膠劑，為多個小分子聚結(jié)成膠粒分散于分散溶媒中形成的多相分散體系，如氫氧化鋁溶膠等。一、

概述(一)高分子溶液劑的含義高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中形成的均勻分散的液體制劑，屬于熱力學穩(wěn)定系統(tǒng)。以水為溶劑時，稱為親水性高分子溶液、親水膠體溶液、膠漿劑。膠漿劑本身無較大的治療功效，常用作黏合劑、乳化劑、助懸劑等附加劑。二、高分子溶液劑(二)高分子溶液劑的性質(zhì)1.帶電性正膠體：瓊脂、明膠、血紅蛋白、堿性染料等負膠體：淀粉、阿拉伯膠、西黃耆膠、鞣酸、樹脂及酸性染料等用電泳法可測得高分子化合物所帶電荷的種類2.濾過性高分子溶液能透過濾紙，不能透過半透膜提純高分子溶液可用透析方法除去其中的電解質(zhì)潤濕的濾紙帶負電荷可吸附正膠體，過濾時應(yīng)注意電荷吸附3.滲透壓大臨床應(yīng)用有血漿代用液如右旋糖酐等4.黏度大常用作助懸劑、增稠劑、黏合劑二、高分子溶液劑(三)高分子溶液劑的穩(wěn)定性1.水化膜是高分子溶液穩(wěn)定的主要因素。高分子化合物親水基團能與水形成牢固的水化膜，可阻止高分子化合物分子之間的相互凝聚。加入少量電解質(zhì)時不會由于反離子作用而引起凝聚；長期透析也不影響其穩(wěn)定性。但破壞水化膜則會發(fā)生凝聚而引起沉淀。如：①加入大量電解質(zhì)的鹽析作用；②加入強親水性的乙醇、丙酮等脫水劑。2.電荷因素是高分子溶液穩(wěn)定的次要因素。高分子質(zhì)點因帶有電荷，同電相斥作用對其穩(wěn)定性也有一定的影響。二、高分子溶液劑(四)高分子溶液劑的制備1.溶脹過程（有限溶脹與無限溶脹）有限溶脹水分子進入高分子化合物分子間隙，與親水性基團發(fā)生水化作用而使其體積脹大的過程。無限溶脹高分子化合物完全以分子狀態(tài)分散在水中，形成親水膠體溶液的過程。2.操作要點①粉末狀原料：大口盛器加水→撒粉于水面→吸水膨脹→振搖溶解?；颍褐糜诟稍锸⑵鳌霞右掖?、甘油潤濕→加大量水振搖溶解。②片狀、塊狀原料：碎成細?！铀胖谩蛎洝铀訜崛芙狻６?、高分子溶液劑操作時切忌直接將水加到粉末中，這樣會表面黏結(jié)成團使水很難透入團塊中心，有限溶脹無法充分進行，導致很難制成均勻的溶液。(一)溶膠劑的含義溶膠劑系指固體藥物細微粒子分散在水中形成的非均勻分散的液體制劑，又稱疏水膠體溶液。外觀透明，可微呈乳光，是一種高度分散的熱力學不穩(wěn)定體系。將藥物分散成溶膠狀態(tài)，它們的藥效會出現(xiàn)顯著的變化，臨床通常是使用經(jīng)親水膠體保護的溶膠制劑，如氧化銀溶膠就是被蛋白質(zhì)保護而制成的制劑，用做眼、鼻收斂殺菌藥。三、溶膠劑(二)溶膠劑的性質(zhì)1.光學性質(zhì)當強光線通過溶膠劑時，從側(cè)面入射光的垂直方向可見一個發(fā)亮的圓錐光柱，稱為丁達爾效應(yīng)。這是由于膠粒引起光散射所致，這也是判斷是否為膠體溶液的簡便方法。2.電學性質(zhì)膠粒荷正電或荷負電,形成雙電層結(jié)構(gòu)，膠粒的吸附層與擴散層帶有相反的電荷，并有電位差存在，當膠粒與介質(zhì)相對移動時可顯示出這一電位差，稱為動電位或ζ-電位，ζ-電位越高，微粒間斥力越大，溶膠越穩(wěn)定。3.動力學性質(zhì)布朗運動是由于膠粒受溶劑水分子不規(guī)則的撞擊產(chǎn)生，能克服重力作用使膠粒不下沉，使其具有動力學穩(wěn)定性。膠粒粒徑越小，布朗運動越明顯。三、溶膠劑(三)溶膠劑的穩(wěn)定性電荷因素是溶膠劑穩(wěn)定的主要因素。溶膠劑微粒雙電層之間的ζ電位越高，微粒間斥力越大，溶膠越穩(wěn)定。由于膠粒荷電而具有的水化膜，在一定程度上也增加了溶膠劑的穩(wěn)定性，但僅起次要作用。溶膠劑對電解質(zhì)極其敏感，將少量帶相反電荷的溶膠或電解質(zhì)加入到溶膠劑中，可使溶膠劑產(chǎn)生凝聚、沉降。保護膠體是指向溶膠劑中加入天然的或合成的親水性高分子溶液，使溶膠劑具有親水膠體的性質(zhì)而增加其穩(wěn)定性。三、溶膠劑(四)溶膠劑的制備1.分散法粗大粒子→溶膠粒子(1)機械分散法：膠體磨(2)超聲波分散法：20000Hz以上超聲波(3)膠溶法：加入膠溶劑做穩(wěn)定劑，使新沉淀重新分散成膠體的方法。膠溶作用對那些疏松、新鮮的沉淀效果較佳，對陳老結(jié)塊的沉淀效果差。2.凝聚法分子或離子→膠體粒子(1)物理凝聚法：更換溶劑法，使已溶解藥物溶解度減低而凝聚成溶膠。(2)化學凝聚法：借助于氧化、還原、水解、復分解等化學反應(yīng)，制備溶膠。三、溶膠劑如Fe(OH)3沉淀中加入少量HCl，經(jīng)攪拌后，形成Fe(OH)3溶膠采用凝聚法，控制膠粒的大小是個關(guān)鍵。除了加穩(wěn)定劑外，還應(yīng)控制凝聚過程中溫度、濃度（采用稀溶液），注意溶液的加入順序，并且慢加快攪。(四)溶膠劑的制備1.分散法粗大粒子→溶膠粒子(1)機械分散法：膠體磨(2)超聲波分散法：20000Hz以上超聲波(3)膠溶法：加入膠溶劑做穩(wěn)定劑，使新沉淀重新分散成膠體的方法。膠溶作用對那些疏松、新鮮的沉淀效果較佳，對陳老結(jié)塊的沉淀效果差。2.凝聚法分子或離子→膠體粒子(1)物理凝聚法：更換溶劑法，使已溶解藥物溶解度減低而凝聚成溶膠。(2)化學凝聚法：借助于氧化、還原、水解、復分解等化學反應(yīng)，制備溶膠。三、溶膠劑如Fe(OH)3沉淀中加入少量HCl，經(jīng)攪拌后，形成Fe(OH)3溶膠1.羧甲基纖維素鈉膠漿【處方】羧甲基纖維素鈉

25g

甘油300ml羥苯乙酯溶液（5%）20ml

香精適量純化水適量共制1000ml【制法】取羧甲基纖維素鈉分次加入到500ml熱純化水中，輕加攪拌使其溶解，然后加入甘油、羥苯乙酯溶液（5%）、香精，最后添加純化水至1000ml，攪勻，即得。四、制備舉例①羧甲基纖維素鈉在冷、熱水中均能溶解，但在冷水中溶解緩慢。②羧甲基纖維素鈉遇陽離子型藥物及堿土金屬、重金屬鹽能發(fā)生沉淀，故不能采用季銨類和汞類防腐劑。③甘油可起保濕、增稠和潤滑作用?；鞈覄?一)混懸劑的含義混懸液型液體制劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于液體分散介質(zhì)中形成的非均相液體藥劑，亦稱為混懸劑。屬于粗分散體系，分散相大小一般在0.1～10μm之間，也有50μm或更大。干混懸劑是按混懸劑的要求將難溶性固體藥物與適宜輔料制成粉狀物或顆粒狀制劑，臨用時加水振搖即可分散成混懸液，其優(yōu)點是穩(wěn)定、簡化包裝，便于貯存和攜帶。一、概述(二)混懸劑的質(zhì)量要求與應(yīng)用1.質(zhì)量要求①混懸微粒細微均勻②沉降緩慢，沉降后不結(jié)塊，稍加振搖后應(yīng)迅速分散③黏稠度適宜，便于傾倒不沾瓶壁；外用易于涂展，不易流散，干后能形成保護膜④標簽上應(yīng)注明“用前搖勻”2.應(yīng)用①不溶性藥物需制成液體劑型應(yīng)用②使用濃度超過了溶解度③兩種溶液混合時溶解度降低或產(chǎn)生難溶性化合物④產(chǎn)生長效作用一、概述為了安全起見，毒性藥物小劑量的藥物，一般不應(yīng)制成混懸劑使用。(三)混懸劑的穩(wěn)定性1.混懸微粒的沉降微粒沉降速度符合斯托克斯定律。式中，V為微粒沉降速度，r為微粒半徑，ρ1為微粒密度，ρ2為分散介質(zhì)密度，η為分散介質(zhì)的黏度，g為重力加速度。延緩微粒沉降速度的措施：①粉碎藥物，使混懸微粒粒徑減少，此措施效果最好②向混懸劑中加入糖漿、甘油等，使微粒與分散介質(zhì)之間的密度差減少③向混懸劑中加入黏性較大的高分子助懸劑，使分散介質(zhì)的黏度增大2.潤濕加入潤濕劑可降低固液間的界面張力，去除固體微粒表面的氣膜，使制成的混懸劑分散均勻、穩(wěn)定。一、概述(三)混懸劑的穩(wěn)定性3.混懸微粒的電荷與水化混懸微粒荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)和ζ電位。由于微粒表面帶電，水分子可在微粒周圍形成水化膜，微粒的電荷與水化有利于混懸劑的穩(wěn)定。4.絮凝與反絮凝加入適當電解質(zhì)使ζ電位降低，形成疏松的絮狀聚集體的過程稱為絮凝，加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑；加入電解質(zhì)增大ζ電位，增加混懸劑流動性的過程稱為反絮凝，加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。5.其他(1)藥物的晶型：多晶型藥物在混懸液中可因轉(zhuǎn)型而結(jié)塊，應(yīng)防止晶型轉(zhuǎn)變。(2)分散相的濃度：分散相濃度過高或過低，混懸液均不穩(wěn)定。(3)溫度：溫度變化影響穩(wěn)定性。冷凍能破壞混懸液的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)使穩(wěn)定性降低。一、概述(一)助懸劑1.高分子物質(zhì)甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇等。2.低分子物質(zhì)內(nèi)服常用糖漿，兼有矯味作用；外用常用甘油。3.皂土類主要是硅皂土和膠體硅酸鎂鋁。4.觸變膠如2%硬脂酸鋁植物油膠體溶液。助懸劑可增加分散介質(zhì)的黏度，吸附在微粒表面形成保護膜，個別尚有觸變性，延緩晶型轉(zhuǎn)化和結(jié)晶長大。疏水性強的藥物多加，親水性藥物少加或不加助懸劑；相對密度小的藥物可用甘油、糖漿等低分子助懸劑，相對密度大的藥物可用西黃耆膠等黏性強的助懸劑。二、混懸劑的穩(wěn)定劑(二)潤濕劑1.表面活性劑HLB值7～9之間，內(nèi)服潤濕劑可選用聚山梨酯類。離子型表面活性劑應(yīng)考慮對ζ-電位和沉淀物狀態(tài)的影響。2.甘油、乙醇甘油、乙醇等也有一定的潤濕作用。(三)絮凝劑與反絮凝劑絮凝劑和反絮凝劑均為電解質(zhì)，如酒石酸鹽、酸式酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、酸式枸櫞酸鹽和磷酸鹽等。大多數(shù)需要貯藏放置的混懸劑宜選用絮凝劑，其沉降體系疏松，易于分散。若要求微粒細、分散好的混懸劑可使用反絮凝劑。二、混懸劑的穩(wěn)定劑(一)分散法1.操作：藥物→粉碎→分散→混懸劑2.設(shè)備：研缽、乳勻機、膠體磨3.加液研磨法：一般為一份藥物加0.4～0.6份液體，使成糊狀時研磨效果最好。親水性藥物可選擇藥物的水溶液或黏稠的助懸劑如膠漿劑、甘油、糖漿等進行加液研磨疏水性藥物應(yīng)首選潤濕劑如乙醇、甘油、表面活性劑等加液研磨。三、混懸劑的制備(二)凝聚法1.化學凝聚法兩種或以上化合物經(jīng)化學反應(yīng)生成不溶解的藥物懸浮于液體中制成混懸劑的一種方法。2.物理凝聚法更換溶劑法，如微粒結(jié)晶法即為其中一種，系指將藥物制成熱飽和溶液，在攪拌下加到另一種不同性質(zhì)的冷溶劑中，使之快速結(jié)晶，得到10μm以下（占80%～90%）的微粒的方法，然后再將微粒分散于適宜介質(zhì)中制成混懸劑。三、混懸劑的制備為使微粒細小均勻，凝聚法應(yīng)控制反應(yīng)條件，如藥物的濃度、反應(yīng)溫度、加入順序、加入速度、攪拌速度等因素。1.粒徑微粒的大小及分布情況是重要指標。常用顯微鏡法、庫爾特計數(shù)法。2.沉降體積比沉降體積比F是指沉降物的體積與沉降前混懸劑的體積之比。

F值在0～1之間，F(xiàn)值愈大混懸劑愈穩(wěn)定?？诜鞈覄òǜ苫鞈覄┏两刁w積比應(yīng)不低于0.90。

H0為混懸物開始高度，H為最終高度。3.絮凝度絮凝度β表示由絮凝作用所引起的沉降容積增加的倍數(shù)。

β值愈大，絮凝效果愈好，則混懸劑穩(wěn)定性好。F為絮凝混懸劑的沉降體積比。F∞為去絮凝混懸劑的沉降體積比。4.重新分散試驗優(yōu)良的混懸劑再分散性能良好，保證均勻性和劑量準確性。5.流變學性質(zhì)觸變流動、塑性觸變流動和假塑性觸變流動能有效地減慢混懸劑微粒的沉降速度。四、混懸劑的質(zhì)量評價復方硫磺洗劑【處方】硫酸鋅

30g沉降硫30g樟腦醑

250ml

甘油100ml羧甲基纖維素鈉

5g純化水適量共制

1000ml【制法】取羧甲基纖維素鈉，加適量的純化水，迅速攪拌，使成膠漿狀；另取沉降硫分次加甘油研至細膩后，與前者混合。再取硫酸鋅溶于200ml純化水中，濾過，將濾液緩緩加入上述混合液中，然后再緩緩加入樟腦醑，隨加隨研，最后加純化水至1000ml，攪勻，即得。五、制備舉例①沉降硫的顆粒最細，易制成細膩而易于分散的成品。②硫為強疏水性物質(zhì)，顆粒表面易吸附空氣形成氣膜后集聚浮于液面，應(yīng)先以甘油潤濕研磨，使其易與其他藥物混懸均勻。③樟腦醑應(yīng)以細流慢加快攪加入混合液中，以免析出顆粒較大的樟腦。乳劑(一)乳劑的含義、分類及特點1.乳劑的含義乳劑系指兩種不相混溶的或極微溶的液體，通常是油和水，由于第三種物質(zhì)乳化劑的加入，其中一種液體以微小液滴形式分散在另一種液體所形成的液體藥劑。乳劑是由水相、油相和乳化劑三者所組成的液體制劑。被分散的液滴為分散相，又稱內(nèi)相、不連續(xù)相分散媒又稱外相、連續(xù)相。一、概述乳劑類型示意圖(一)乳劑的含義、分類及特點2.乳劑的類型水包油（油/水、O/W）型；油包水（水/油、W/O）型。

乳劑的類型鑒別方法3.乳劑的特點①油水兩相均勻混合，分劑量準確，應(yīng)用方便。②分散相高度分散，吸收快、藥效好。③水包油型乳劑能遮蓋油的不良臭味。④乳劑能使藥物對皮膚、黏膜的滲透性改善。⑤靜脈注射乳劑體內(nèi)分布有靶向性。一、概述鑒別法O/W型乳劑W/O型乳劑外觀法乳白色近似油狀色稀釋法可用水稀釋可用油稀釋導電法導電不導電或幾乎不導電染色法水溶性染料外相染色油溶性染料外相染色(二)乳劑的形成機制一、概述乳劑形成機制示意圖(三)影響乳化的因素1.乳化劑的種類與用量乳化劑表面活性愈強、乳化劑用量愈多，乳劑愈易形成而且穩(wěn)定。乳化劑用量過多，乳劑會過于黏稠而不易傾倒。2.黏度與溫度提高操作時的溫度易于乳化。最適宜的乳化溫度為70℃左右。3.乳化時間乳化劑的乳化力愈強，所用的器械效率愈高，則所需時間就愈短乳劑量愈大，要求乳劑愈均勻，分散度愈高，則所需乳化的時間就愈長。一、概述(一)乳化劑的種類1.天然高分子化合物此類乳化劑親水性強，為油/水型乳化劑。來源于植物，如阿拉伯膠、西黃耆膠來源于動物，如卵磷脂、膽固醇2.合成乳化劑表面活性劑HLB值為3～8一般形成W/O型乳劑，HLB值為8～16一般形成O/W型乳劑。3.固體微粒乳化劑O/W型乳化劑，如氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土等；W/O型乳化劑，如氫氧化鈣、氫氧化鋅等。4.輔助乳化劑增加水相黏度，如HPC、CMC-Na、阿拉伯膠、西黃耆膠。增加油相黏度，如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸等。二、乳化劑(二)乳化劑的選用原則HLB值選擇，根據(jù)乳劑的類型是O/W型還是W/O型，根據(jù)乳化的油相所需的HLB值，選擇適宜HLB值的乳化劑；安全性選擇，根據(jù)使用途徑，供外用、口服還是靜脈注射，選擇符合安全性要求的乳化劑；乳化力和穩(wěn)定性選擇，根據(jù)分散相液滴大小要求，選擇乳化能力和穩(wěn)定性符合要求的乳化劑。二、乳化劑乳劑的不穩(wěn)定類型三、乳劑的穩(wěn)定性類型現(xiàn)象原因特點乳析/分層其分散相互相凝結(jié)上浮或下沉而與分散媒分離的現(xiàn)象分散相與分散媒的密度差較大①可逆；②容易引起絮凝和破壞。絮凝乳滴聚集形成疏松的聚集體，經(jīng)振搖即能恢復成均勻乳劑現(xiàn)象。電解質(zhì)和離子型乳化劑的作用使乳劑的ζ-電位降低①可逆；②加速分層速度。轉(zhuǎn)型由一種類型（如油/水型）轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N類型（如水/油型）的現(xiàn)象①乳化劑HLB值發(fā)生變化②相體積比不當

合并破裂合并是指乳劑中乳化膜破壞會導致乳滴變大的現(xiàn)象。破壞是指進一步發(fā)展可使乳劑分為油、水兩相。①乳劑中乳滴大小不均勻。②乳化膜不夠“牢固”。③光線、溫度、反型乳化劑合并與破壞均不可逆。酸敗乳劑酸敗、發(fā)霉、變質(zhì)的現(xiàn)象乳劑組成分發(fā)生水解、氧化等

乳劑的不穩(wěn)定類型三、乳劑的穩(wěn)定性乳劑不穩(wěn)定現(xiàn)象示意圖(一)乳劑的制備方法1.膠乳法系指以阿拉伯膠為乳化劑，先制成O/W型初乳，然后再逐漸加水稀釋即得。初乳的制備是關(guān)鍵，初乳制備分干膠法和濕膠法兩種。濕膠法操作步驟為：膠+水相→滴加油相，邊加邊研→研至初乳生成。干膠法操作步驟為：膠+油相（干燥乳缽研磨）→一次加入水相→研至初乳生成。四、乳劑的制備①初乳制備油、膠、水要有嚴格比例，植物油為4:1:2，揮發(fā)油為2:1:2；②應(yīng)同向旋轉(zhuǎn)研磨，以免乳劑破裂；③初乳成功以后才能加水稀釋，其判斷標準是色白、黏稠、劈裂聲。

四、乳劑的制備植物油與氫氧化鈣溶液反應(yīng)，生成鈣皂作W/O型乳化劑硬脂酸與三乙醇胺反應(yīng)，生成有機銨皂作O/W型乳化劑。（二）乳劑中加入藥物的方法1.膠乳法制備乳劑時，初乳需要嚴格的油、膠、水比例油溶性藥物先溶于油，制備初乳前加入，乳化時適當補充乳化劑用量水溶性藥物則可先制成水溶液，在初乳劑制成后加入。2.機械法藥物能溶于油的先溶于油，可溶于水的先溶于水然后將油、水兩相混合進行乳化3.在油、水中均不溶解的藥物，乳劑制成后，研成細粉混懸加入。四、乳劑的制備(一)乳劑粒徑大小不同用途的乳劑對粒徑大小要求不同。靜脈注射乳劑，其粒徑應(yīng)在0.5μm以下。(二)分層現(xiàn)象為了在短時間內(nèi)觀察乳劑的分層，可用離心法加速其分層?？诜閯┯?000r/min離心15分鐘，不得分層。(三)乳滴合并速度乳滴合并速度符合一級動力學規(guī)律，N是t時間的乳滴數(shù)，N0是t為0時乳滴數(shù)，k為合并速度常數(shù)，用以評價乳劑穩(wěn)定性大小。(四)穩(wěn)定常數(shù)乳劑離心前后光密度變化百分率稱為穩(wěn)定常數(shù)，用Ke表示，A0為未離心乳劑稀釋液的吸光度，A為離心后乳劑稀釋液的吸光度，定常數(shù)，Ke值愈小乳劑愈穩(wěn)定。五、乳劑的質(zhì)量評價

魚肝油乳的制備【處方】魚肝油

500ml阿拉伯膠（細粉）125g西黃耆膠（細粉）7g揮發(fā)杏仁油1ml糖精鈉

0.1g氯仿2ml純化水

適量共制1000ml【制法】①干膠法制備初乳，取魚肝油與阿拉伯膠粉置干燥乳缽內(nèi)，研勻后一次加入純化水250ml，不斷研磨至成稠厚的初乳。

②加糖精鈉水溶液、揮發(fā)杏仁油與氯仿，緩緩加西黃耆膠漿、加適量純化水使成1000ml，研勻即得。六、制備舉例①西黃耆膠是輔助乳化劑，糖精鈉是甜味矯味劑，氯仿有防腐作用，杏仁油為芳香矯味劑。②本品是O/W型乳劑，也可采用濕膠法制備。③西黃耆膠漿制備：取西黃耆膠漿置干燥瓶中加醇10ml搖勻后，一次加入純化水200ml，強力搖勻制成。一、液體藥劑的包裝液體制劑因流動性和不穩(wěn)定性，包裝容器的材料、容器的種類、以及封閉的嚴密性等都極為重要。液體制劑的包裝材料包括容器（玻璃瓶、塑料瓶等）、瓶塞（橡膠塞、塑料塞、軟木塞等）、瓶蓋（塑料蓋、金屬蓋等）等。液體制劑包裝應(yīng)符合GMP和GSP相關(guān)規(guī)定，瓶上必須按照規(guī)定印有或者貼有標簽并附有說明書。特殊管理的藥品、外用藥品和非處方藥的標簽，必須印有規(guī)定的標志。二、液體制劑的貯存液體制劑特別是以水為分散介質(zhì)者，在貯存期間極易因水解和污染微生物而沉淀、變質(zhì)或霉敗，故應(yīng)臨時調(diào)配。一般應(yīng)密閉，貯于陰涼、干燥處。小結(jié)膠體溶液型液體藥劑包括高分子溶液劑和溶膠劑，高分子溶液劑屬于熱力學穩(wěn)定系統(tǒng)，其溶解溶解要經(jīng)過溶脹過程，包括有限溶脹和無限溶脹（溶解）。溶膠劑又稱疏水膠體溶液，具有丁達爾現(xiàn)象，有布朗運動，屬于熱力學不穩(wěn)定和動力學穩(wěn)定體系。溶膠劑常用的制備方法有分散法與凝聚法?；鞈覄┘仁菬崃W不穩(wěn)定系統(tǒng)，也是動力學不穩(wěn)定系統(tǒng)。混懸微粒細微均勻，沉降緩慢，沉降后不結(jié)塊，口服混懸劑沉降體積比應(yīng)不低于0.90，減小混懸微粒的粒徑是延緩微粒沉降的最有效措施。常用的附加劑有助懸劑、潤濕劑、絮凝劑與反絮凝劑四個大類。制備混懸劑的方法有分散法和凝聚法。小結(jié)乳劑分為水包油型乳劑（油/水乳劑、O/W型乳劑）和油包水型乳劑（水/油乳劑、W/O型乳劑），其鑒別法有外觀法、稀釋法、導電法、染色法等，不穩(wěn)定現(xiàn)象有乳析、絮凝、轉(zhuǎn)型、合并與破壞、酸敗等。制備方法有膠乳法、直接混合法和新生皂法，后兩種方法通常需要加熱至70℃左右。內(nèi)服的液體制劑有合劑。五官科用的液體制劑有滴耳劑、滴鼻劑、含漱劑等，要注意pH要求。皮膚科、外用的液體制劑有洗劑、搽劑、涂劑，要注意它們使用方式的區(qū)別。液體制劑的包裝應(yīng)符合GMP和GSP相關(guān)要求。特殊管理的藥品、外用藥品和非處方藥的標簽，必須印有規(guī)定的標志。一般應(yīng)密閉，貯于陰涼、干燥處貯存。液體藥劑

液體制劑概述

表面活性劑

真溶液型液體制劑目錄重點難點

掌握液體藥劑含義、特點、分類、質(zhì)量要求表面活性劑含義、分類、基本性質(zhì)、應(yīng)用常見真溶液型液體藥劑的含義、特點

熟悉液體藥劑的溶劑、液體藥劑的制備

了解液體藥劑的附加劑液體藥劑概述（一）液體制劑的含義

液體制劑系指藥物分散在適宜分散介質(zhì)中制成的液態(tài)劑型，可供內(nèi)服或外用。藥物在介質(zhì)中的分散狀態(tài)有分子、離子、微粒、液滴等，其分散程度的大小與液體制劑的理化性質(zhì)、藥效、穩(wěn)定性等密切相關(guān)。本章所闡述的有關(guān)內(nèi)容指除浸出制劑和無菌制劑以外的其他液態(tài)制劑。一、

液體藥劑的含義與特點（二）液體制劑的特點優(yōu)點：①藥物的分散度大，吸收快，奏效迅速。

②某些藥物通過調(diào)整濃度能降低刺激性，如溴化物、水合氯醛等。

③能增加易燃易爆藥物的穩(wěn)定性和安全性，如甲醛、硝酸甘油等。

④給藥途徑廣泛，可供內(nèi)服、外用和腔道用藥。

⑤易于分取劑量，服用方便，特別適用于嬰幼兒和老年患者。缺點：①貯運、攜帶不方便。

②水性液體易于霉敗。

③某些藥物化學性質(zhì)不穩(wěn)定。

④對包裝的要求較高。一、

液體藥劑的含義與特點二、

液體藥劑的分類（一）按分散系統(tǒng)分類分散系統(tǒng)分類與特征類型分散相大小特

征真溶液低分子溶液＜1nm小分子或離子分散，透明溶液，單相分散體系，能透過濾紙和半透膜，動力學和熱力學穩(wěn)定體系膠體溶液高分子溶液1～100nm高分子分散，單相分散體系，能透過濾紙，不能透過半透膜，動力學和熱力學穩(wěn)定體系溶膠劑1～100nm膠粒分散，多相分散體系，能透過濾紙，不能透過半透膜，有丁達爾效應(yīng)，熱力學不穩(wěn)定體系混懸液＞500nm微粒（固體）分散，多相分散體系動力學和熱力學不穩(wěn)定體系乳濁液＞100nm液滴分散，多相分散體系動力學和熱力學不穩(wěn)定體系。二、

液體藥劑的分類（二）按給藥途徑與給藥方法分類1.口服液體制劑

芳香水劑、溶液劑、合劑、口服液等。2.外用液體制劑(1)皮膚科用：洗劑、搽劑、涂劑等(2)五官科用：洗耳劑、滴耳劑、滴鼻劑、含漱劑、滴牙劑等(3)直腸、陰道、尿道用：灌腸劑、灌洗劑等。三、

液體藥劑的質(zhì)量要求除應(yīng)含量準確，性質(zhì)穩(wěn)定，安全無毒、無刺激外，還應(yīng)：①溶液型應(yīng)澄明，乳劑或混懸劑分散相粒子細膩均勻，混懸劑振搖時易分散。②口服液體藥劑應(yīng)外觀良好，口感適宜。③微生物限度應(yīng)符合規(guī)定的要求，供耳部傷口、耳膜穿孔或手術(shù)前應(yīng)用的滴耳劑要求無菌。④包裝應(yīng)便于儲運、攜帶和使用。四、

液體藥劑的溶劑及附加劑（一）液體制劑的溶劑

1.極性溶劑(1)水

安全、最常用、水溶液易霉變、某些藥物易水解。(2)甘油

外用保濕、滋潤、滯留延效；可緩和藥物刺激性（含水10%），常用于粘膜；無水甘油因吸水性強具有刺激性；防鞣質(zhì)析出；防腐（30%濃度）。(3)二甲基亞砜（DMSO）

溶解范圍廣，又稱“萬能溶劑”，促進藥物透皮吸收，對皮膚有輕度刺激性。溶劑溶解藥物依據(jù)“相似相溶”的原理，這里的“相似”是指溶劑與藥物“極性程度”相似。四、

液體藥劑的溶劑及附加劑（一）液體制劑的溶劑

1.半極性溶劑(1)乙醇

溶解范圍較廣（極性隨濃度改變），防腐（濃度20%以上），能延緩某些藥物的水解（濃度40%以上），外用能促進藥物吸收。易揮發(fā)性，易燃燒，需密閉貯存。(2)丙二醇

能溶解很多有機藥物，如磺胺類、局部麻醉藥、維生素A、D及性激素等，用于內(nèi)服及肌肉注射，能緩解對藥物的水解，能促進藥物的吸收。(3)聚乙二醇

聚乙二醇（PEG）200～600，對易水解藥物有一定的穩(wěn)定作用，在外用制劑中能增加皮膚的柔軟性，具有一定保濕作用。四、

液體藥劑的溶劑及附加劑（一）液體制劑的溶劑

1.非極性溶劑(1)脂肪油

麻油、豆油、花生油、橄欖油等,溶解非極性藥物,有潤膚及保護皮膚的作用，易變質(zhì)，易酸敗，易發(fā)生皂化反應(yīng)。(2)液狀石蠟

液狀烴混合物，性質(zhì)穩(wěn)定，常外用于搽劑等，在腸道內(nèi)不分解不吸收，口服有潤腸作用。(3)乙酸乙酯

無色油狀液體，有微臭、有揮發(fā)性和可燃性，易氧化變色，需加抗氧劑，常外用于搽劑等。(4)肉豆蔻酸異丙酯

無色透明液體，性質(zhì)穩(wěn)定，不酸敗，不易氧化和水解，對皮膚有較好的滲透、滋潤和軟化作用，能促進藥物經(jīng)皮吸收，常外用。四、

液體藥劑的溶劑及附加劑（二）防腐劑、矯味劑與著色劑

1.防腐劑(1)羥苯酯類

又稱尼泊金類，為優(yōu)良的防腐劑，可內(nèi)服、外用；化學性質(zhì)穩(wěn)定，在酸性、中性、堿性溶液中均有效，酸性溶液中作用較強；有羥苯甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，幾種酯的合用有協(xié)同作用。(2)苯甲酸類

常用苯甲酸與苯甲酸鈉，為酸性防腐劑，防腐作用主要是末解離的分子，pH2.5～4.0防腐最佳；苯甲酸的防發(fā)酵能力強，尼泊金防霉能力強，苯甲酸和尼泊金常聯(lián)合應(yīng)用于中藥水性制劑、糖漿劑的防腐。尼泊金類不宜用于含吐溫類的藥液，因其防腐作用來自于游離的羥苯酯，雖然吐溫類能增加尼泊金類在水中的溶解度，但因其絡(luò)合作用降低其防腐能力四、

液體藥劑的溶劑及附加劑（二）防腐劑、矯味劑與著色劑

1.防腐劑(3)山梨酸類常用山梨酸與山梨酸鉀，為酸性防腐劑，防腐作用主要是末解離的分子，對霉菌和細菌均有較強的抑制作用，也適用于含有吐溫類的液體藥劑，與苯甲酸比較，毒性小，價格貴。(4)苯扎溴胺為陽離子型表面活性劑，有一定毒性和刺激性，只作外用制劑的防腐劑。(5)其他20%乙醇、30%甘油、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎溴銨、苯酚、麝香草酚、薄荷油、桂皮醛、脫水醋酸、氯仿等也都有一定的防腐作用。四、

液體藥劑的溶劑及附加劑（二）防腐劑、矯味劑與著色劑

2.矯味劑(1)甜味劑天然甜味劑有葡萄糖、果糖、木糖醇、糖漿、蜂蜜、甜葉菊素；合成甜味劑有糖精、甜蜜素、天冬甜素、阿司巴坦、安賽蜜等。(2)芳香劑天然香料有薄荷油（水）、桂皮油（水）、復方豆蔻酊、復方橙皮醑等；合成香料有香蕉香精、檸檬香精，玫瑰香精、巧克力香精等。(3)膠漿劑有阿拉伯膠、西黃耆膠、羧甲基纖維素（CMC）、瓊脂膠漿、海藻酸鈉等。(4)泡騰劑為碳酸氫鈉與有機酸（枸櫞酸、酒石酸等）的混合物，在水中發(fā)生化學反應(yīng)生成CO2產(chǎn)生氣泡，溶于水形成碳酸能麻痹味蕾而矯味。四、

液體藥劑的溶劑及附加劑（二）防腐劑、矯味劑與著色劑

3.著色劑(1)天然色素植物性色素有焦糖、葉綠素、胡蘿卜素和甜菜紅等礦物性色素有氧化鐵（外用使藥劑呈膚色）等。(2)合成色素色澤鮮艷，價格低廉，但多數(shù)毒性較大，用量不宜過多。食用色素有胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、日落黃、胭脂藍、靛藍等外用色素有伊紅、品紅、美藍等。①只有食用色素才可用作內(nèi)服藥劑的著色劑。②著色劑應(yīng)與矯味劑協(xié)調(diào)配合，如薄荷味用綠色，橙皮味用橙黃色等。表面活性劑(一)表面張力表面張力是指垂直于表面向內(nèi)，使表面自動收縮至最小面積的力。(二)表面活性劑表面活性劑是指具有表面活性作用，并能使表面張力顯著降低，分子結(jié)構(gòu)中既有親水基團（極性基）、又有親油基團（非極性基）的兩親性物質(zhì)。一、表面活性劑的含義與結(jié)構(gòu)特征為什么自然界中水滴、露珠是球形的？二、表面活性劑的分類離子型非離子型陰離子型陽離子型（季胺鹽類）

苯扎溴胺（潔爾滅）兩性離子型

豆磷脂、卵磷脂硫酸化物

月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂肥皂類磺酸化物

二異辛基琥珀?；撬徕c（阿洛索）一價金屬皂：鉀皂、鈉皂多價金屬皂：硬脂酸鈣、硬脂酸鋁有機胺皂：三乙醇胺皂脫水山梨醇脂肪酸酯（司盤）聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯（吐溫）脂肪酸甘油酯：單硬脂酸甘油酯蔗糖脂肪酸酯（蔗糖酯）聚氧乙烯脂肪酸酯類：賣澤等聚氧乙烯脂肪醇醚類：芐澤等聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物類：泊洛沙姆（普朗尼克）等表面活性劑(一)

臨界膠束濃度1.表面吸附濃度較低時，表面活性劑基本集中在液體表面，其親水基團朝向水而親油基團朝向空氣，這種表面活性劑在溶液表面層聚集的現(xiàn)象稱為表面吸附。2.膠束的形成隨著濃度增加，表面活性劑在溶液中締和形成膠束(1～100nm)，其親油基團朝內(nèi)形成疏水碳氫內(nèi)核、親水基團朝外形成親水柵狀層。三、表面活性劑的基本性質(zhì)膠束形狀示意圖非極性溶劑中油溶性表面活性劑亦可形成相似的反向膠束(一)

臨界膠束濃度3.臨界膠束濃度表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度稱為臨界膠束濃度

（criticalmicellconcentration，CMC）此時分散系統(tǒng)由真溶液變成膠體溶液，可出現(xiàn)丁達爾（Tyndall）現(xiàn)象會發(fā)生表面張力急劇降低、增溶作用增強、起泡性能和去污力加大、滲透壓、導電度、密度和黏度等突變?nèi)?、表面活性劑的基本性質(zhì)

三、表面活性劑的基本性質(zhì)(三)曇點和克氏點1.曇點某些含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑，由于溫度升高，氫鍵斷裂使表面活性劑溶解度下降，溶液由澄明變混濁的現(xiàn)象稱為起曇，這個轉(zhuǎn)變溫度稱為曇點。冷后氫鍵重新生成，溶液又可恢復澄明。曇點是聚氧乙烯型非離子表面活性劑的特征值。某些表面活性劑由于不純，可具有雙重曇點泊洛沙姆188等本身溶解度較大，在常壓時看不到起曇現(xiàn)象。三、表面活性劑的基本性質(zhì)1.表面活性劑對藥物吸收的影響與表面活性劑的種類、使用濃度有關(guān)。低濃度時促進藥物的吸收：表面活性劑降低表面張力，通過增加藥物的潤濕性，溶解生物膜脂質(zhì)增加上皮細胞的通透性等，從而加速藥物的溶解和吸收。高濃度時降低藥物的吸收：當表面活性劑膠束包裹藥物使之不易釋放，而藥物只能以游離的分子形式吸收時，高濃度表面活性劑則可降低藥物的吸收。同時高濃度的表面活性劑也可能使膜蛋白變性，影響藥物的吸收。四、表面活性劑的生物學性質(zhì).

2.表面活性劑與蛋白質(zhì)的相互作用在蛋白質(zhì)分子帶負電或正電的情況下，可分別與陽離子型或陰離子型表面活性劑發(fā)生電性結(jié)合。此外，表面活性劑還可能破壞蛋白質(zhì)二維結(jié)構(gòu)中的鹽鍵、氫鍵和疏水鍵，從而使蛋白質(zhì)各殘基之間的交聯(lián)作用減弱，螺旋結(jié)構(gòu)變得無序或受到破壞，最終使蛋白質(zhì)發(fā)生變性。四、表面活性劑的生物學性質(zhì).

3.表面活性劑的毒性表面活性劑的毒性大小陽離子型>陰離子型>非離子型離子型表面活性劑有較強的溶血作用，不可注射用。非離子型表面活性劑溶血作用較小，吐溫類溶血作用的強弱順序是：

吐溫20>吐溫60>吐溫40>吐溫80。非離子表面活性劑外用時對皮膚、黏膜的刺激性最小。同類產(chǎn)品中濃度越大，刺激性越大；聚合度越大，親水性越大，則刺激性越小。四、表面活性劑的生物學性質(zhì)1.表面活性劑的毒性表面活性劑的毒性大小陽離子型>陰離子型>非離子型離子型表面活性劑有較強的溶血作用，不可注射用。非離子型表面活性劑溶血作用較小，吐溫類溶血作用的強弱順序是：

吐溫20>吐溫60>吐溫40>吐溫80。非離子表面活性劑外用時對皮膚、黏膜的刺激性最小。同類產(chǎn)品中濃度越大，刺激性越大；聚合度越大，親水性越大，則刺激性越小。五、表面活性劑在藥物制劑中的應(yīng)用表面活性劑在藥物制劑中可做增溶劑、乳化劑、潤濕劑、起泡劑和消泡劑等表面活性劑HLB值大小不同，在藥物制劑上的應(yīng)用也不同五、表面活性劑在藥物制劑中的應(yīng)用HLB值應(yīng)用HLB值應(yīng)用1～3消泡劑8～16O/W型乳化劑3～8W/O型乳化劑13～16去污劑7～9潤濕劑與鋪展劑15～20增溶劑1.增溶劑增溶系因表面活性劑膠束的作用而增大物質(zhì)溶解度的現(xiàn)象。被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。當表面活性劑用量固定、增溶達到平衡時，增溶質(zhì)的飽和濃度稱為該物質(zhì)的最大增溶濃度；若繼續(xù)加入增溶質(zhì)，會導致液體混濁。增溶劑的表面活性劑一般HLB值為15～18。五、表面活性劑在藥物制劑中的應(yīng)用表面活性劑增溶作用示意圖示意圖2.乳化劑因第三種物質(zhì)的存在，不相混溶的液體其中一種以細小的液滴分散在另一液體中，這一過程稱為乳化。具有乳化作用的物質(zhì)稱為乳化劑。表面活性劑可乳化劑。表面活性劑的HLB值可決定乳劑的類型。一般HLB值3～8位水/油型乳化劑，HLB值8～18位油/水型乳化劑。不同種類的油相所需乳化劑的HLB值也有不同。五、表面活性劑在藥物制劑中的應(yīng)用乳化各種油所需HLB值油相物質(zhì)水/油型油/水型油相物質(zhì)水/油型油/水型硬脂酸—17棉籽油—7.5鯨蠟醇—13植物油—7～12羊毛脂815芳香揮發(fā)油—9～16液狀石蠟（重質(zhì)）410.5凡士林410.5液狀石蠟（輕質(zhì)）410～12蜂蠟510～163.潤濕劑潤濕是指液體在固體表面鋪展或滲透的黏附現(xiàn)象。促進液體在固體表面鋪展或滲透的表面活性劑稱為潤濕劑，HLB值為7～9。表面活性劑可降低固體藥物和潤濕液體之間的界面張力，排除固體表面所吸附的氣體，降低潤濕液體與固體表面間的接觸角，使固體被潤濕。4.起泡劑和消泡劑有發(fā)生泡沫作用和穩(wěn)定泡沫作用的表面活性劑分別稱為起泡劑和穩(wěn)泡劑。能使原來泡沫破壞消失的表面活性劑稱為消泡劑，HLB值為1.5～3。五、表面活性劑在藥物制劑中的應(yīng)用潤濕現(xiàn)象示意圖真溶液型液體藥劑1.真溶液型液體制劑含義真溶液型液體制劑即溶液型液體藥劑，系指藥物以小分子或離子（直徑在1nm以下）狀態(tài)分散在溶劑中所形成的液體藥劑，可供內(nèi)服或外用。2.真溶液型液體制劑的特點單相分散體系，分散度大。藥物分散均勻、澄明，并能通過半透膜。藥物分散度大，其總表面積及與機體接觸面大，吸收好，故其作用和療效比同一濃度藥物的混懸液或乳濁液快而高。因分散度大，藥物化學活性增高，化學穩(wěn)定性降低，水溶液易長霉。一、概述3.增加藥物溶解度的方法(1)制成鹽類將堿性藥物加酸或?qū)⑺嵝运幬锛訅A制成鹽，其溶解度大大增加。選用酸堿種類除考慮溶解度以外，還要考慮穩(wěn)定性、安全性、生理適應(yīng)性。(2)更換溶劑或選用混合溶劑根據(jù)“相似相溶”規(guī)律，選擇與藥物極性程度相似的溶劑或復合溶劑。在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶，該比例混合溶劑稱為潛溶劑。一、概述樟腦不溶于水，制成樟腦醑或樟腦搽劑苯巴比妥在90%的乙醇中有最大溶解度鹽酸普魯卡因磺胺嘧啶鈉3.增加藥物溶解度的方法(3)加入助溶劑在藥物中加入第三種物質(zhì)，通過形成配位化合物、有機分子復合物、締合物和復鹽等而增加藥物溶解度的方法叫助溶，加入的第三種物質(zhì)叫助溶劑。常用的助溶劑：①無機化合物，如碘化鉀、氯化鈉等；②有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等；③酰胺化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。(4)使用增溶劑增溶是指因表面活性劑形成膠束后增加難溶物質(zhì)在溶劑中的溶解度的過程。常用增溶劑見第二節(jié)表面活性劑。一、概述咖啡因與苯甲酸鈉形成分子復合物苯甲酸鈉咖啡因(一)溶液劑1.概述定義：溶液劑系指非揮發(fā)性藥物（氨除外）的澄明溶液，可供內(nèi)服或外用。溶劑：溶劑多為水，少數(shù)以乙醇或油為溶劑。質(zhì)量要求：溶液劑應(yīng)澄清、不得有沉淀、渾濁、異物等。特點：①給藥途徑廣泛；②分散度大，吸收快，療效高；③以量取代替稱取，取用方便；④適用于劑量小、毒性大、刺激性大的藥物。二、常見的溶液型液體藥劑

二、常見的溶液型液體藥劑①注意投料順序、混合方式，并慢加快攪。②非水溶劑，需器具干燥。(二)糖漿劑1.概述定義：糖漿劑是指含有藥物、藥材提取物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。蔗糖濃度：應(yīng)不低于65%（g/ml），高濃度的蔗糖能起到高滲防腐作用，濃度降低后因更容易滋生微生物，需加防腐劑。分類：①單糖漿，用于矯味、助懸劑。②芳香糖漿，用于矯味、治療作用。③含藥糖漿，用于治療作用。質(zhì)量要求：①糖漿劑應(yīng)澄清，在貯存期間不得有發(fā)霉、酸敗、異物、變色、產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象，允許有少量輕搖易散的沉淀。

②應(yīng)裝于清潔、干燥、滅菌的密閉容器中，宜密封置陰涼處貯存。二、常見的溶液型液體藥劑(二)糖漿劑2.糖漿劑的制備(1)熱熔法操作：將適量純化水加熱煮沸后，加入規(guī)定量的蔗糖攪拌溶解，再加入其他藥物攪拌溶解、保溫濾過，自濾器上加適量新沸過的純化水至全藥，攪勻即得。適用：適用于制備有效成分對熱穩(wěn)定的糖漿劑。優(yōu)點：優(yōu)點是易溶、易濾、易存。二、常見的溶液型液體藥劑①宜趁熱保溫濾過。②注意控制加熱時間和溫度，以避免蔗糖焦化或轉(zhuǎn)化。(二)糖漿劑2.糖漿劑的制備(2)冷溶法操作：將蔗糖溶于冷水或含藥的溶液中制成糖漿劑。適用：適用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。特點：制得的糖漿色澤較淺，但制備所需時間較長，在生產(chǎn)過程容易污染微生物。二、常見的溶液型液體藥劑生產(chǎn)過程嚴格控制，防止污染微生物(二)糖漿劑2.糖漿劑的制備(3)混合法操作：系將藥物或中藥材提取物與單糖漿均勻混合。適用：適用于制備有效成分對熱不穩(wěn)定的含藥糖漿。優(yōu)點：靈活、簡便、應(yīng)用廣泛。二、常見的溶液型液體藥劑混合時應(yīng)根據(jù)藥物狀態(tài)和性質(zhì)，采用適當?shù)姆椒尤胨幬铩?三)甘油劑

甘油劑為藥物的甘油溶液，含有不低于50%（W/W）甘油，專供外用，常用于耳、鼻、喉科疾患。甘油具有黏稠性、防腐性和吸濕性，對皮膚黏膜有滋潤作用，能使藥物滯留延效。甘油對硼酸、鞣質(zhì)、苯酚和碘等有較大的溶解度，并能緩和某些藥物的刺激性，故常用于黏膜制劑。甘油劑的制備主要有溶解法和化學反應(yīng)法。二、常見的溶液型液體藥劑操作中應(yīng)注意器具干燥。(四)芳香水劑

定義：芳香水劑系指芳香揮發(fā)性藥物（多為揮發(fā)油）的飽和或近飽和水溶液。芳香性植物藥材用蒸餾法制成的含芳香性成分的澄明溶液亦稱露劑、藥露。質(zhì)量要求：應(yīng)具有與原藥材相同的氣味，不得有異臭、沉淀或雜質(zhì)等。應(yīng)用：作為芳香性溶劑矯味，也有用于治療。制備：含揮發(fā)成分的植物藥材多用水蒸氣蒸餾法，純凈的揮發(fā)油或化學藥物多用溶解法、稀釋法。因揮發(fā)油難溶于水，溶解時可采取震搖溶解法、加分散劑溶解法、增溶法。二、常見的溶液型液體藥劑因用量大，一般不加防腐劑，易霉敗，不宜大量配制和久貯。(五)醑劑醑劑系指揮發(fā)性藥物的乙醇溶液，可供外用或內(nèi)服。醑劑一般作芳香矯味劑用，也可用于治療。揮發(fā)性藥物在乙醇中的溶解度較大，故醑劑的濃度比芳香水劑大得多，一般為5%～20%，可用醑劑稀釋制備芳香水劑。醑劑中乙醇的濃度為60%～90%。主要有溶解法和化學反應(yīng)法。(六)酏劑酏劑是一種澄明、味甜、含有調(diào)味香料和乙醇的口服液體。主要以水和乙醇為溶媒，有時加入甘油、山梨醇或糖漿作為輔助溶劑或甜味劑。二、常見的溶液型液體藥劑醑劑的制備中應(yīng)注意器具干燥。醑劑與水性制劑混合時易析出溶質(zhì)出現(xiàn)渾濁，應(yīng)采用慢加快攪的形式，將醑劑加入到水性制劑中。1.復方碘口服溶液（盧戈液）【處方】碘

50g碘化鉀100g純化水適量共制1000ml【制法】①取碘化鉀，加少量純化水溶解后，②加碘攪拌溶解，③再加適量的純化水使成1000ml，攪勻即得?！咎幏椒治觥刻幏街械饣浧鹬軇┖头€(wěn)定劑作用。三、制備舉例①在制備時，為加快碘的溶解，宜先將碘化鉀加適量純化水（1:1）配成近飽和溶液，然后再加碘溶解。②本品內(nèi)服時，應(yīng)以5～10倍的水稀釋后服用。③碘溶液具氧化性，應(yīng)貯存于密閉玻璃塞瓶內(nèi)，不得直接與軟木塞、橡膠塞及金屬塞接觸，為避免被腐蝕，可加一層玻璃紙襯墊。2.單糖漿【處方】蔗糖850g純化水適量共制1000ml【制法】取純化水450ml煮沸，加蔗糖攪拌溶解后，繼續(xù)加熱至溶液澄明，用脫脂棉層濾過，自濾器上添加適量的熱純化水，使其冷至室溫時為1000ml，攪勻即得。三、制備舉例①本品為蔗糖的近飽和水溶液，為無色或淡黃白色的黏稠液體，相對密度應(yīng)不低于1.30。②糖漿的濃度是依相對密度來控制的，在煮沸時應(yīng)隨時抽樣測定相對密度，一般剛?cè)〕鰺崽菨{溫度在90℃以上，相對密應(yīng)為1.280，冷至25℃時相對密度應(yīng)為1.313。3.樟腦醑【處方】樟腦100g乙醇適量共制1000ml【制法】取樟腦加乙醇約800ml溶解后濾過，再自濾器上添加乙醇使成1000ml，攪勻即得。三、制備舉例①本品為無色澄明液體，有特異芳香，味苦而辛，并有清涼感。②本品含醇量應(yīng)為80%～87%。③本品遇水易析出結(jié)晶，所用器材及包裝材料均應(yīng)干燥。小結(jié)液體制劑系指藥物分散在適宜分散介質(zhì)中制成的液態(tài)劑型，可供內(nèi)服或外用。按分散系統(tǒng)分類可分為真溶液、膠體溶液（高分子溶液、溶膠劑）、混懸液和乳濁液。表面活性劑是指具有表面活性作用，并能使表面張力顯著降低的，分子結(jié)構(gòu)中既有親水基團、又有親油基團的兩親性物質(zhì)。表面活性劑分為陰離子型、陽離子型和兩性離子型和非離子型。在藥物制劑中可做增溶劑、乳化劑、潤濕劑、起泡劑和消泡劑等。HLB值是表面活性劑親水親油平衡值，HLB值越大，其親水性越強。真溶液型液體制劑即溶液型液體藥劑，系指藥物以小分子或離子（直徑在1nm以下）狀態(tài)分散在溶劑中所形成的液體藥劑，可供內(nèi)服或外用。根據(jù)溶質(zhì)和溶劑的不同，常用的有溶液劑、糖漿劑、甘油劑、芳香水劑和醑劑等。無菌液體制劑

粉針劑

滴眼劑

中藥注射劑目錄重點難點掌握

滴眼劑的含義、特點和質(zhì)量要求，粉針劑、滴眼劑的制備方法與技術(shù)。熟悉

粉針劑、滴眼劑的種類、應(yīng)用及質(zhì)量控制項目，粉針劑、滴眼劑常用的容器及質(zhì)量要求，粉針劑在生產(chǎn)中容易出現(xiàn)的問題及解決的辦法。了解

滴眼劑生產(chǎn)所用設(shè)備的結(jié)構(gòu)、工作原理粉針劑（1）定義

注射用無菌粉末簡稱粉針，指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物?？捎眠m宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注。

在水中不穩(wěn)定的藥物，特別是對濕熱敏感的抗生素類藥物和生物制品等，如青霉素、頭孢菌素類及一些酶制劑等，均需制成粉針。1.概述（2）分類

粉針根據(jù)藥物的性質(zhì)與生產(chǎn)工藝條件不同，可分為注射用無菌分裝制品和注射用冷凍干燥制品兩種。

注射用無菌分裝制品是指將原料用溶劑結(jié)晶法或噴霧干燥法等精制成無菌粉末，再進行無菌分裝的產(chǎn)品；

注射用冷凍干燥制品指將藥物制成無菌水溶液，無菌分裝后通過冷凍干燥法制成的無菌粉末。1.概述(3)粉針劑的制備方法①無菌分裝：將原料藥精制成無菌粉末，在無菌條件下直接分裝在滅菌容器中密封。②冷凍干燥：將藥物配制成無菌水溶液，在無菌條件下經(jīng)過濾、灌裝、冷凍干燥，再充惰性氣體，封口而成。

1.概述（1）原輔料的質(zhì)量要求①無菌分裝的原料應(yīng)符合最終滅菌注射劑的質(zhì)量；②粉末無異物，配成溶液或混懸液的可見異物檢查合格；③粉末的細度或結(jié)晶應(yīng)適宜，便于分裝；④無菌、無熱原。制成無菌水溶液，無菌分裝后通過冷凍干燥法制成的無菌粉末。2.注射用無菌分裝制品（2）制備過程

無菌分裝粉針劑的生產(chǎn)工藝常采用直接分裝法。是將精制的無菌粉末，在無菌條件下直接進行分裝。其主要過程為：

①藥物的準備

待分裝原料可用無菌過濾、無菌結(jié)晶或噴霧干燥法處理，必要時需進行干燥、粉碎、過篩等操作，以得到流動性較好的。②分裝容器與附件的處理

分裝粉針劑容器主要是西林瓶，西林瓶需清洗、干燥滅菌等處理，處理方法與安瓿相同；膠塞需清洗、硅化、滅菌等處理，處理方法與輸液相同。2.注射用無菌分裝制品（2）制備過程

③分裝

分裝必須在高度潔凈的無菌室中按照無菌操作法進行。目前常用的分裝機械有螺桿式分裝機和氣流式分裝機等，分裝后的小瓶立即加塞并用鋁蓋密封。

④滅菌和異物檢查

對于不耐熱的品種，必須嚴格無菌操作；對于能耐熱的品種可補充滅菌。異物檢查一般用目檢視，在傳送帶上進行，不合格者則從流水線上剔除。⑤印字、貼簽與包裝

產(chǎn)品的貼簽與包裝等目前生產(chǎn)上已實現(xiàn)機械化和自動化。2.注射用無菌分裝制品（3）無菌分裝工藝中可能存在的問題①裝量差異?影響裝量差異的主要原因是粉末流動性差。粉末含水量和吸濕性、粒子形狀、分裝室內(nèi)相對濕度、藥物的含量均勻度等，均會影響粉末的流動性，以致影響裝量。分裝機械的性能也會影響裝量差異。②不溶性微粒?藥物粉末經(jīng)過一系列處理，污染機會增加，應(yīng)從原輔料的處理開始，嚴格原輔料質(zhì)量及其處理方法和環(huán)境，防止污染。③無菌?在無菌分裝過程中，稍有不慎就有可能造成局部染菌，微生物在固體粉末中繁殖緩慢，肉眼又難以發(fā)現(xiàn)，有很大的危險性。因此，層流凈化裝置應(yīng)定期進行驗證，為分裝過程提供可靠的環(huán)境保證。④吸潮現(xiàn)象?主要是封口不嚴引起的，膠塞透氣性和鋁蓋松動都有可能導致產(chǎn)品吸潮變質(zhì)，故應(yīng)選擇性能好的膠塞，采用鋁蓋壓緊后瓶口燙蠟等方法，確保封口嚴密。

2.注射用無菌分裝制品

注射用冷凍干燥制品簡稱凍干粉針，一些雖在水中穩(wěn)定但加熱即分解失效的藥物，如酶制劑及血漿、蛋白質(zhì)等生物制品常制成冷凍干燥粉針劑。3.注射用凍干制品主要特點：①不耐熱的藥物可避免因高熱而分解變質(zhì)；②所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有的特性；③含水量低，一般在1%~3%范圍內(nèi)，同時干燥在真空中進行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存；④產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其他方法生產(chǎn)者少，因為污染機會相對減少；⑤產(chǎn)品劑量準確，外觀優(yōu)良。冷凍干燥制品的缺點是溶劑不能隨意選擇，需特殊設(shè)備，成本較高。（1）?冷凍干燥的原理

冷凍干燥的原理可用水的三相圖（圖7-4）說明，圖中O點為冰、水、汽三相的平衡點，當壓力低于O點壓力，在三相平衡點以下的條件下，水的物理狀態(tài)只有固態(tài)和氣態(tài)，不存在液態(tài)的水，降低壓力或升高溫度都可以打破氣固兩相平衡，使固態(tài)的冰直接升華變?yōu)樗魵狻?.注射用凍干制品OA線：融化曲線；OB線：升華曲線；OC線：蒸發(fā)曲線

水的三相圖1.溶質(zhì)；2.溶劑；3.冰晶；4.吸附水；5.枝狀氣隙

冷凍干燥過程示意圖3.注射用凍干制品

西林瓶凍燥工藝流程圖3.注射用凍干制品（2）?冷凍干燥的設(shè)備

冷凍干燥常用的設(shè)備為冷凍干燥機組，簡稱凍干機，通常由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和電器儀表控制系統(tǒng)等組成。3.注射用凍干制品（3）凍干粉針的制備①藥液配制、過濾及灌裝

先將主藥和輔料溶解在適當?shù)娜軇┲校儆貌煌讖降臑V器對藥液分級過濾，最后通過0.22μm級微孔膜濾器進行除菌過濾。過濾后的藥液灌注到經(jīng)清洗、干燥滅菌的容器中，用無菌膠塞半壓塞后，轉(zhuǎn)移至凍干箱內(nèi)。②冷凍干燥?

對于新產(chǎn)品應(yīng)首先測定產(chǎn)品的低共熔點，然后控制凍結(jié)溫度在低共熔點以下，以保證冷凍干燥的順利進行。冷凍干燥的工藝過程一般分三步進行，即凍結(jié)、升華干燥、再干燥。3.注射用凍干制品（3）凍干粉針的制備②冷凍干燥?

A.凍結(jié)（預凍）制品必須進行預凍后才能升華干燥，預凍方法有速凍法與慢凍法兩種，慢凍法是每分鐘降溫1℃，形成結(jié)晶數(shù)量少，晶粒粗，但凍干效率高；速凍法是將凍干箱先降溫至-45℃以下，再將制品放入。藥液在凍干燥過程變化過程見圖7-5。B.升華干燥在維持凍結(jié)狀態(tài)的條件下，用抽真空的方法降低制品周圍的壓力，當壓力低于該溫度下水的飽和蒸汽壓時，冰晶直接升華，水分不斷被抽走，產(chǎn)品不斷干燥。升華干燥法有兩種，一種是一次升華法，另一種為反復預凍的升華法。

3.注射用凍干制品（3）凍干粉針的制備②冷凍干燥?

C.再干燥制品經(jīng)升華干燥后，水分通常并未完全除去，為盡可能除去殘余的水，需要進一步干燥。制品在保溫干燥一段時間后，整個凍干過程即告結(jié)束。③封口及軋蓋

通過安裝在凍干箱內(nèi)的液壓或螺桿升降裝置全壓塞，用鋁蓋軋口密封。3.注射用凍干制品（4）凍干粉針制備過程中可能存在的問題和解決的辦法①產(chǎn)品含水量偏高

含水量一般控制住1%~3%。過高可采用旋轉(zhuǎn)凍干機提高凍干效率措施解決。②噴瓶?主要是預凍溫度過高，產(chǎn)品凍結(jié)不實造成噴瓶，可采用控制預凍溫度在產(chǎn)品共熔點以下10~20℃解決。③產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮

藥液濃度太高，水蒸氣滯留在已干的外殼，致使外形不飽滿?？稍谂浞綍r加入適量甘露醇等填充劑，或采用反復預凍升華法解決。④不溶性微粒

可能是粉末原料的質(zhì)量及凍干前處理工作有問題，應(yīng)加強人員的流向和密集度、物流與工藝的管理，嚴格控制環(huán)境污染。3.注射用凍干制品注射用輔酶A（注射用冷凍干燥制品）【處方】?注射用輔酶A 56.1U 水解明膠 5mg????甘露醇 10mg 葡萄糖酸鈣 1mg????半胱氨酸 0.5mg 注射用水 適量【制法】?將上述各成分用適量注射用水溶解，無菌過濾，分裝在安瓿中，每支0.5ml，冷凍干燥，熔封，半成品質(zhì)檢、包裝?！居猛尽?本品為體內(nèi)乙酰化反應(yīng)的輔酶，有利于糖、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝，用于白細胞減少癥，原發(fā)性血小板減少性紫癜及功能性低熱?！咎幏椒治觥?注射用輔酶A為主藥，半胱氨酸為穩(wěn)定劑，水解明膠、甘露醇、葡萄糖酸鈣為填充劑。4.制備舉例滴眼劑（1）定義

滴眼劑指由藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無菌液體制劑。可分為水性或油性溶液、混懸液或乳狀液。滴眼劑常用于殺菌、消炎、散瞳、麻醉等作用。1.概述（2）注意事項

①

滴眼劑應(yīng)與淚液等滲，溶液型滴眼劑應(yīng)澄明，混懸型滴眼劑的沉降物不應(yīng)結(jié)塊或聚集，經(jīng)振搖易再分散；②除另有規(guī)定外，滴眼劑每個容器的裝量應(yīng)不超過10ml，應(yīng)具有一定的穩(wěn)定性；③滴眼用制劑在開啟后最多可使用4周。

滴眼劑中可加入調(diào)節(jié)滲透壓、pH、黏度以及增加藥物溶解度和制劑穩(wěn)定性的輔料，并可加適宜濃度的抑菌劑和抗氧劑，所用輔料不應(yīng)降低藥效或產(chǎn)生局部刺激。滴眼劑常用的附加劑有：pH調(diào)整劑、滲透壓調(diào)整劑、抑菌劑、黏度調(diào)節(jié)劑等。2.滴眼劑的附加劑（1）pH調(diào)整劑

滴眼劑pH通常要求在5~9之間。常用緩沖溶液來穩(wěn)定藥液的pH。常用的緩沖溶液有：①磷酸鹽緩沖溶液；②硼酸鹽緩沖溶液。（2）滲透壓調(diào)整劑

滴眼劑的滲透壓應(yīng)與淚液等滲，滲透壓過高或過低對眼都有刺激性。滴眼劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖、硼酸等。（3）抑菌劑①有機汞類②季銨鹽類③醇類：常用的三氯叔丁醇。④酯類：常用羥苯酯類，即尼泊金類。⑤酸類：常用的為山梨酸。

注意：使用單一抑菌劑，抑菌效果往往不理想。兩種以上的抑菌劑聯(lián)合應(yīng)用可達到強效、速效抑菌作用。2.滴眼劑的附加劑（4）黏度調(diào)節(jié)劑

適當增加滴眼劑的黏度，可降低滴眼劑的刺激性，延長藥物在眼內(nèi)作用時間，減少流失量，從而提高藥效。常用的增黏劑有甲基纖維素（MC）、聚乙烯醇（PVA）、聚維酮（PVP）等。3.滴眼劑的制備

滴眼劑生產(chǎn)工藝流程圖（1）容器?滴眼劑應(yīng)用的包裝容器應(yīng)無菌、不易破裂，其透明度應(yīng)不影響可見異物檢查。滴眼劑多用塑料瓶包裝，一般由瓶身、滴嘴和外蓋組成。3.滴眼劑的制備（2）藥液的配濾與灌裝

滴眼劑小量配制可在避菌柜中進行，大生產(chǎn)要按注射劑生產(chǎn)工藝要求進行。滴眼劑的配制與注射劑工藝過程幾乎相同。用于眼部手術(shù)或眼外傷的滴眼劑，按安瓿劑生產(chǎn)工藝進行，制成單劑量劑型，保證完全無菌，不加抑菌劑。大生產(chǎn)中滴眼劑灌裝多采用減壓灌裝法。（1）可見異物

（2）粒度?（3）沉降體積比

（4）裝量

（5）滲透壓摩爾濃度

（6）無菌?4.滴眼劑的質(zhì)量檢查醋酸氫化可的松滴眼液（混懸液）【處方】?醋酸氫化可的松（微晶）?5g 硼酸 20g????硝酸苯汞 0.02g 羧甲基纖維素鈉 2g????聚山梨酯80 0.8g 注射用水 加至1000ml【制法】?取硼酸、硝酸苯汞、羧甲基纖維素鈉溶于300ml熱注射用水中，過濾后備用；另取醋酸氫化可的松微晶，置干燥滅菌容器中，加聚山梨酯80研勻，然后加入少量上述溶液，研成糊狀。檢查糊狀物中微粒細度，80%以上微粒達5~20μm符合要求。糊狀物中再少量分次加入上述溶液研勻，最后加注射用水至1000ml，過200~250目篩，在攪拌下分裝，經(jīng)100℃流通蒸汽30分鐘滅菌，即得?！居猛尽?本品用于急性或亞急性虹膜炎、交感性眼炎、小泡性角膜炎等的治療。5.制備舉例中藥注射劑（1）定義

中藥注射劑指飲片經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。

中藥注射劑有注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液等類型。1.概述（2）選用原則

目前對中藥注射劑的要求非常嚴格，對中藥提取物選擇注射劑時必須考慮以下基本原則：①有效成分對威脅患者生命的重癥、急癥，如嚴重外傷昏迷、惡性腫瘤、胃腸道嚴重障礙等疾病有確切的治療效果的；②注射給藥較其他途徑給藥療效更加顯著，或其他給藥途徑無法實現(xiàn)的。

按照藥典，中藥注射劑制備除另有規(guī)定外，飲片應(yīng)按各品種項下規(guī)定的方法提取、純化、制成半成品，以半成品投料配制成品。因而中藥注射劑的制備包括兩部分，即原液的制備和注射劑的制備。（1）原液的制備

為確保注射劑質(zhì)量，原液制備要做到全程監(jiān)控，方法適當，最大限度地保留有效成分，去除無效成分。原液制備的關(guān)鍵步驟為藥材的提取與純化及鞣質(zhì)的除去等。2.中藥注射劑的制備（1）原液的制備①提取與純化?常用的方法有：

A.水提醇沉法：用水煎煮，藥材中的有效成分如生物堿鹽、苷類、有機酸鹽、氨基酸等均可被提取，但一些水溶性雜質(zhì)如淀粉、多糖類、蛋白質(zhì)等也被提取，在藥材的水煎液中加入適量乙醇，可以改變其溶解度而將雜質(zhì)部分或全部除去；

B.醇提水沉法：乙醇具有較廣的溶解范圍，生物堿及其鹽類、苷類、揮發(fā)油及有機酸等均可用其提?。?/p>

C.蒸餾法；

D.透析法；

E.超濾法。

②鞣質(zhì)的除去

鞣質(zhì)是多元酚的衍生物，既溶于水又溶于醇。鞣質(zhì)又能與蛋白質(zhì)形成不溶性鞣酸蛋白，肌內(nèi)注射使局部組織發(fā)生硬結(jié)、疼痛。因此，注射劑中必須除去鞣質(zhì)。

目前常用的除鞣質(zhì)的方法有明膠沉淀法、醇溶液調(diào)pH法、聚酰胺吸附法等。

2.中藥注射劑的制備（2）注射劑的制備根據(jù)注射劑的類型，按照大、小容量注射劑及粉針劑的具體制備方法進行。2.中藥注射劑的制備(1)存在的問題

①藥材質(zhì)量難以統(tǒng)一；②有效物質(zhì)不完全清楚；③中藥注射劑的質(zhì)量控制技術(shù)相對落后；④中藥各成分在體內(nèi)代謝過程復雜；⑤臨床應(yīng)用不規(guī)范。3.中藥注射劑存在的問題及解決辦法(2)解決辦法?主要針對中藥注射劑存在的問題進行系統(tǒng)的研究，如：

①建立中藥材種植及加工規(guī)范；②加強中藥注射劑有效物質(zhì)的基礎(chǔ)研究；③提高制備工藝水平；④建立更全面的質(zhì)量控制標準；⑤重視臨床前及臨床試驗中安全性和毒理學試驗研究；⑥合理使用中藥注射劑。3.中藥注射劑存在的問題及解決辦法小結(jié)

本章節(jié)主要介紹了粉針劑、滴眼劑、中藥注射劑等劑型的概述、特點和質(zhì)量要求；粉針劑的兩種的制備方法和技術(shù)；粉針劑、滴眼劑的種類及應(yīng)用和質(zhì)量控制項目；粉針劑、滴眼劑常用的容器及質(zhì)量要求；粉針劑、中藥注射劑在生產(chǎn)中容易出現(xiàn)的問題及解決的辦法。其中粉針劑、滴眼劑、中藥注射劑的制備方法技術(shù)及質(zhì)量控制項目是本章重點，要求大家掌握。無菌液體制劑

概述

小容量注射劑

大容量注射劑目錄重點難點掌握

注射劑的定義、特點、質(zhì)量要求、常用附加劑熱原的組成、性質(zhì)、污染途徑、去除方法

熟悉

無菌制劑的含義、類型、應(yīng)用大、小容量注射劑的制備與質(zhì)量控制了解

注射劑常用的生產(chǎn)設(shè)備無菌制劑基礎(chǔ)