1SΛSΛTIUS《mRNA賽道年度發(fā)展指南》2022年的biotech行業(yè)風(fēng)起云涌，跌宕起伏。隨著新冠病毒的迅速蔓延，用于預(yù)防性感染的mRNA疫苗因迫切的公共衛(wèi)生需求成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。這些疫苗通過快速的開發(fā)時(shí)間和高效能證明了mRNA療法的廣闊發(fā)展前景。盡管COVID-19的mRNA疫苗已經(jīng)取得了一定的成功，但迄今為止大多數(shù)mRNA藥物仍處于早期開發(fā)階段，且大部分適應(yīng)癥集中在傳染病、腫瘤和罕見病。目前處于臨床試驗(yàn)階段的mRNA產(chǎn)品如果取得成功，這將對(duì)整個(gè)醫(yī)藥界產(chǎn)生巨大影響，成為劃時(shí)代的藥物新類型。為了更好地推動(dòng)mRNA賽道的產(chǎn)業(yè)發(fā)展，賽多利斯邀請(qǐng)多家布局mRNA領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企業(yè)、CRO服務(wù)企業(yè)、投資機(jī)構(gòu)，針對(duì)行業(yè)發(fā)展的熱點(diǎn)，從監(jiān)管法規(guī)、技術(shù)進(jìn)展、臨床研究、投資策略等角度展開討論，通過匯總多位行業(yè)意見領(lǐng)袖的采訪內(nèi)容，促進(jìn)全行業(yè)的學(xué)習(xí)與交2 第一章mRNA疫苗的監(jiān)管策略與質(zhì)量控制法規(guī) 1.1現(xiàn)行的法律法規(guī)與監(jiān)管原則 1.2與行業(yè)監(jiān)管部門的溝通指南 1.3原輔料的質(zhì)量控制與一致性評(píng)價(jià) 1.4無菌驗(yàn)證與交叉污染控制 1.5批間一致性與穩(wěn)定性控制 1.6專家寄語 第二章mRNA疫苗長(zhǎng)期安全性和有效性的非臨床評(píng)價(jià) 2.1免疫原性&保護(hù)力測(cè)試 2.2LNP-mRNA的生物分布與毒性檢測(cè) 2.3非臨床評(píng)價(jià)的監(jiān)管原則 2.4專家寄語 第三章mRNA技術(shù)在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景與挑戰(zhàn) 3.1mRNA疫苗的獨(dú)特優(yōu)勢(shì) 3.2對(duì)應(yīng)腫瘤異質(zhì)性與微環(huán)境抑制的開發(fā)策略 3.3專家寄語 第四章突破mRNA瓶頸的下一代RNA技術(shù) 4.1原料與大規(guī)模生產(chǎn)工藝帶來的困境與機(jī)遇 4.2遞送系統(tǒng)發(fā)展趨勢(shì) 4.3環(huán)狀RNA能否帶來突破 4.4專家寄語 第五章核酸藥物/疫苗賽道的投資策略與思考 5.4專家寄語 第一章政策法規(guī)可以說是一個(gè)行業(yè)發(fā)展的指明燈、警示線。mRNA技術(shù)因其自身的諸多優(yōu)勢(shì)備受業(yè)界矚目，但作為一類全新的疫苗產(chǎn)品其質(zhì)量控制體系仍缺少系統(tǒng)的研究數(shù)據(jù)和完善的法對(duì)非自我擴(kuò)增型mRNA疫苗，頒布了《新型冠狀病毒預(yù)防用mRNA疫苗藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)上市階段的建議性技術(shù)要求提供了指導(dǎo)意見。再結(jié)合國(guó)外的兩份指導(dǎo)原則，一起為mRNA疫苗的標(biāo)準(zhǔn)化和產(chǎn)業(yè)化提供了基本指導(dǎo)框架。但是mRNA技術(shù)正在經(jīng)歷快速迭代與發(fā)展，現(xiàn)行的監(jiān)管法規(guī)并非一成不變，作為生產(chǎn)企業(yè)，如何更快更好地使產(chǎn)品質(zhì)量符合監(jiān)管要求，其中有哪些策略和值得注意的方面呢？追其源，溯其本，深入解讀國(guó)內(nèi)外現(xiàn)行的mRNA監(jiān)管法規(guī)和指南，這是我們的第一站。41.mRNA疫苗的監(jiān)管策略與質(zhì)量控制法規(guī)mi1.1現(xiàn)行的法律法規(guī)與監(jiān)管原則對(duì)于目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)行的mRNA疫苗監(jiān)管法規(guī)，高博士認(rèn)為，國(guó)內(nèi)的法規(guī)與世界衛(wèi)生組織的法規(guī)大同而小異，但在原則上都是統(tǒng)一的。高博士表示，“在mRNA疫苗的監(jiān)管法規(guī)中，最關(guān)鍵的是生產(chǎn)過程的控制，表征鑒定，以及最后每個(gè)步驟的檢測(cè)。但由于mRNA產(chǎn)品正處于迭代發(fā)展階段，其關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)和檢測(cè)方法仍存在一定的提升空間，所以監(jiān)管的法規(guī)也處于更新迭代的狀態(tài)。”左濤博士表示，國(guó)內(nèi)外針對(duì)mRNA產(chǎn)品的現(xiàn)行法規(guī)主要有三項(xiàng)：“一項(xiàng)是國(guó)內(nèi)頒布的新冠mRNA疫苗的指導(dǎo)原則，該指導(dǎo)原則雖然針對(duì)新冠，但對(duì)于其它的mRNA品種也有較大的參考意義。第二項(xiàng)是FDA出據(jù)的mRNA的質(zhì)量草案，它是主要是針對(duì)mR三項(xiàng)就是WHO出據(jù)的，針對(duì)mRNA疫苗，特“對(duì)于這三個(gè)文件，可以從兩個(gè)方面來理解，一方面是國(guó)內(nèi)出具的指導(dǎo)文終的活性評(píng)價(jià)，甚至還有一些臨床方面思考（針對(duì)的是整個(gè)過程）。而FDA的質(zhì)量草案，就更加具體，這個(gè)草案中，包含了更多的針對(duì)mRNA質(zhì)控的指標(biāo)，這些指標(biāo)提供的是更具體的分析方法，以及參考標(biāo)準(zhǔn)等。在質(zhì)量方面，國(guó)內(nèi)和WHO雖然提出了CQA的標(biāo)準(zhǔn)，但并沒有說明遵從怎樣的參考指標(biāo)進(jìn)行分析。具體基于什么樣的分析？達(dá)到什么樣的標(biāo)準(zhǔn)？仍然是比較模糊的狀態(tài)。這時(shí)不妨參考其它的一些質(zhì)量草案以及研究性文1.2與行業(yè)監(jiān)管部門的溝通指南在mRNA指導(dǎo)原則或法規(guī)相對(duì)模糊的情況下，高放博士和左濤博士不約而同地提到了與監(jiān)管層的直接溝通。左濤博士表示，在新的行業(yè)發(fā)展過程中有很多未知因素。監(jiān)管層的認(rèn)知來自于行業(yè)，而行業(yè)發(fā)展的基石是企業(yè)，從這方面考慮，需要和監(jiān)管層更多地溝通。所以如果做服務(wù)的，做自研的，要和行業(yè)的最前沿的認(rèn)知進(jìn)行頻繁的交互和共鳴達(dá)成一致。在這樣的情況下，沿著監(jiān)管思路執(zhí)行，最終的結(jié)果符合監(jiān)管層的要求會(huì)相對(duì)容易。高放博士更是表示，要關(guān)注最新的行業(yè)動(dòng)向，降低申報(bào)的風(fēng)險(xiǎn)，了解IND批？這些都直接關(guān)乎與監(jiān)管層的交流。左濤博士也向我們分享了耀海生物的經(jīng)驗(yàn)和心得：“針對(duì)不同階段，官方提供了不同的溝通方式。比如藥品申報(bào)，在申報(bào)前，在開發(fā)過程中可以通過比如申請(qǐng)人之窗這種形式和官方溝通。包括有一些線下的交流，還有一些像pre-IND會(huì)議的形式。從非官方的角度來講，邀請(qǐng)退休的老師作為企業(yè)顧問，在行業(yè)交流會(huì)中，與官方的老師進(jìn)行互動(dòng)...了解他們的監(jiān)管思路。如果能夠更好地體會(huì)到監(jiān)管思路，沿著監(jiān)管思路執(zhí)行，最終的結(jié)果符合監(jiān)管層的要求會(huì)相對(duì)容在如此的mRNA產(chǎn)品的審查監(jiān)管背景下，透露出的是監(jiān)管部門、研發(fā)機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)機(jī)構(gòu)需要互相溝通、通力合作、共同完善法規(guī)指南的行業(yè)現(xiàn)狀。只有從實(shí)際具體的生產(chǎn)場(chǎng)景和不斷的交流探討中才能衍生出合理、可落地的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。1.3原輔料的質(zhì)量控制與一致性評(píng)價(jià)在mRNA疫苗的生產(chǎn)過程中，涉及到大量的原輔料，原輔料的質(zhì)量控制和一致性評(píng)價(jià)與最終產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)，同時(shí)整個(gè)過程中的表征鑒定也十分重要。對(duì)此，高博士表示：“原材料供應(yīng)商的篩選和原物料的篩選也是是非常重要的一環(huán)。作為藥物的生廠家首先需要考慮的是用同一家的原料，還是交叉不同廠家的原料，這需要做嚴(yán)格的交叉的評(píng)估。評(píng)估后除了要看廠家提供的COA（Certi?cateofAnalysis在具體的生產(chǎn)中涉及到GMP生產(chǎn)的時(shí)候，還需要有內(nèi)部檢測(cè)，確保物料沒有問題繼而用到前期鎖定好的工藝上。對(duì)于表征分析，不論是世衛(wèi)的法規(guī)，或者是國(guó)內(nèi)藥監(jiān)局的法規(guī)，都提出了要用多種方法進(jìn)行交叉比證。而對(duì)于mRNA，最關(guān)鍵的質(zhì)量數(shù)據(jù)就是序列的準(zhǔn)確性?！背藴y(cè)序，保證序列準(zhǔn)確性以外，還需要開發(fā)大量其他方法。比如說用5LCMS測(cè)它的帽子結(jié)構(gòu)，測(cè)poly（A）尾的長(zhǎng)度和分布。另外關(guān)于高級(jí)結(jié)DSC（di?erentialscanningcalorimetry差式掃描熱量掃描）判斷是否存在批間差。此外，在使用了修飾核苷的情況下，還需要檢測(cè)序列中修飾核苷的比例確認(rèn)其是否插入，然后序列完整性的檢測(cè)也是必不可少的。另外在理化性質(zhì)、安全性以及雜質(zhì)（雜質(zhì)的研究中最受關(guān)注的是dsRNA的殘留）的研究也是要注重的部分?！蹦０?。對(duì)于線性化DNA模版，需要對(duì)用于線性化之前的質(zhì)粒進(jìn)行超螺旋比例測(cè)定，大概90%以上的超螺旋比例可認(rèn)定為高質(zhì)量。在酶和核苷酸原料的一致性控制方面，藥物生產(chǎn)企業(yè)主要依托于供應(yīng)商實(shí)現(xiàn)。選擇供貨品質(zhì)穩(wěn)定的供應(yīng)商，在產(chǎn)業(yè)化過程中比較重要?！闭?wù)摰絤RNA的表征分析時(shí)，左博士從mRNA模板設(shè)計(jì)、mRNA原液制“從前端開始，首先一個(gè)要點(diǎn)是獲得mRNA模板。在這一條鏈中，對(duì)于質(zhì)程需要去表征的工藝參數(shù)，質(zhì)粒的線性化的效率，它本身模板的濃度，序列的準(zhǔn)確性；還有它的一些殘留，比如金屬離子殘留。這些都會(huì)影響到后端轉(zhuǎn)錄的效率。第二個(gè)要點(diǎn)，關(guān)于mRNA的原液生產(chǎn)。拿共轉(zhuǎn)錄來舉例，它的反應(yīng)體系、得到mRNA原液后，要進(jìn)行制劑環(huán)節(jié)，制劑環(huán)節(jié)中面對(duì)的就是mRNA和參數(shù)，包括到了進(jìn)行微流控的mix之后，迅速稀釋的過程，也會(huì)決定制劑粒徑的表現(xiàn)，這些也都會(huì)成為關(guān)鍵工藝參數(shù)。然后是關(guān)鍵QA，比如粒徑、表面電荷、包封率。mRNA的生產(chǎn)較為復(fù)雜，表征點(diǎn)很多，關(guān)鍵屬性很龐1.4無菌驗(yàn)證與交叉污染控制國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)的基準(zhǔn)無疑是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP安全評(píng)估和污染控制貫穿了藥品的整個(gè)生產(chǎn)過程。對(duì)于這一方面，高博士和左博士也從不同角度向我們介紹了mRNA疫苗生產(chǎn)中的無菌驗(yàn)證和交叉污染控制方法。高博士表示，從無菌驗(yàn)證手段上來講，不僅對(duì)于mRNA疫苗，其它品種都會(huì)涉及這個(gè)過程。但考慮到mRNA的品種特殊性，無菌環(huán)境的檢測(cè)中對(duì)于RNA酶的污染要尤為注意。高博士也分享了凱萊英在無菌驗(yàn)證方面的經(jīng)驗(yàn)：“我們會(huì)在開封前對(duì)所有原材料進(jìn)行COA認(rèn)證，同時(shí)進(jìn)行一些物料開封、留樣等環(huán)節(jié)有一套嚴(yán)格規(guī)定。”對(duì)于交叉污染，左博士從兩個(gè)方面進(jìn)行了闡述。一方面是品種間的污染，盡量不要共線生產(chǎn)。在避免不了多品種共線生產(chǎn)的情況下，采取有效的清潔措施，建立清潔的質(zhì)控流程并嚴(yán)格參照。另一方面是工序間的污染，需要將各個(gè)工序進(jìn)行區(qū)域分隔，還可以從介質(zhì)上對(duì)區(qū)各區(qū)域進(jìn)行更嚴(yán)格的切分，比如將不同模塊的工序通過不同的壓差阻隔氣體流動(dòng)。左博士進(jìn)一步指出：“還有一種更嚴(yán)格的方式，是基因治療中使用較多的單向流。做得好的單向流，不僅對(duì)空氣介質(zhì)作區(qū)分，而且在空調(diào)系統(tǒng)上也做了區(qū)分。這是我個(gè)人認(rèn)為比較有效的方式。此外，全封閉的生產(chǎn)，全封閉的工藝銜接，也會(huì)大大加強(qiáng)抗污染能力。”賽多利斯具備專業(yè)的工程師團(tuán)隊(duì)，可定制化的結(jié)合產(chǎn)品特性及生產(chǎn)賽多利斯具備專業(yè)的工程師團(tuán)隊(duì)，可定制化的結(jié)合產(chǎn)品特性及生產(chǎn)工藝流程幫助您進(jìn)一步優(yōu)化車間布局，以保證更完善的生產(chǎn)控制。1.5批間一致性與穩(wěn)定性控制在原輔料質(zhì)量得到控制、表征鑒定符合要求、無菌體系完成建立后，產(chǎn)品是否具備足夠的效力、能否在批次間穩(wěn)定生產(chǎn)、又是否可以在運(yùn)輸與儲(chǔ)存過程中保持性能穩(wěn)定，是mRNA產(chǎn)品步入商業(yè)市場(chǎng)前的最后一段路。誠(chéng)如左濤博士所說，mRNA的生產(chǎn)過程是一串極長(zhǎng)的鏈條，每一條鏈、每一個(gè)模塊間都有工藝特征，需要做很多的工藝表征點(diǎn)。那在將這些復(fù)雜的過程串聯(lián)起來的同時(shí)，如何使之可控，使每一批次的產(chǎn)品均符合同樣的質(zhì)量要求，這就關(guān)乎產(chǎn)品批次間的穩(wěn)定性。對(duì)于這個(gè)問題，高博士認(rèn)為mRNA生產(chǎn)主要是IVT（InVitroTranscrip-tion）反應(yīng)，雖然是體外反應(yīng)，但其中牽扯到許多物料如各種酶和核苷底物，這是一個(gè)交叉組合的過程。所以對(duì)于這一過程，可以通過鎖定物料、鎖定3P工藝（Production、Preparation、Process得到最佳的反應(yīng)體系，然后用這一體系去進(jìn)行GMP生產(chǎn)或后期的商業(yè)化生產(chǎn)，從而保證最佳的質(zhì)量和批次間的一致性。左博士補(bǔ)充道：“基于一般性過程來說，需要遵守一些基本的生物制品的原則。這個(gè)過程需要連續(xù)批次的生產(chǎn)來驗(yàn)證穩(wěn)定性，一般來說可能1+N，有的是三批連續(xù)的生產(chǎn)。同時(shí)結(jié)合品種本身的一些特性，如針對(duì)RNA酶，在整個(gè)生產(chǎn)過程中，對(duì)可能接觸到的設(shè)備表層進(jìn)行全封閉，以達(dá)到更高的品質(zhì)?！睂?duì)于有效性研究，則需要進(jìn)行生物活性檢測(cè)。在檢測(cè)方法上，高博士和左博士都提到了需要在細(xì)胞轉(zhuǎn)染后檢測(cè)相關(guān)蛋白表達(dá)水平?！皳?jù)我所知，現(xiàn)在有的公司會(huì)用試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，不通過細(xì)胞系統(tǒng)進(jìn)行直接表達(dá)，這也是被認(rèn)可的?！案卟┦款~外補(bǔ)充道，這是他在工作中獲得的經(jīng)驗(yàn)。除檢測(cè)方法外，左博士還為我們介紹了需要考量的一些檢測(cè)指標(biāo)。“需要基于mRNA表達(dá)的品種、治療或預(yù)防疾病的機(jī)制來設(shè)計(jì)它的評(píng)價(jià)指標(biāo)，比如如果是疫苗，需要檢查它的中和抗體、總抗體，或者更深多抗體的亞型，甚至分析該抗原的中和位點(diǎn)等。如果是感染性疾病的mRNA疫苗，則要通過類人的動(dòng)物做攻毒試驗(yàn)，動(dòng)6物進(jìn)行免疫之后，測(cè)試病毒的感染效果。如果是腫瘤，則要在注射疫苗之后，檢查腫瘤是否有效地變小?！睂?duì)于mRNA疫苗的穩(wěn)定性研究，左博士表示：“排除mRNA的品種差異來看，我們現(xiàn)在做的mRNA穩(wěn)定性研究，是基本遵循現(xiàn)有的生物制品穩(wěn)定性研究的一系列指導(dǎo)原則從而搭建的研究形式，這個(gè)體系沒有太大的問不過對(duì)于品種本身的制劑形式，或最終的產(chǎn)品形態(tài)，還需要在細(xì)節(jié)上進(jìn)行調(diào)整。比如穩(wěn)定性條件、溫度、PH這些是常規(guī)項(xiàng)目。干粉，則需要做一些濕度的穩(wěn)定性內(nèi)容。因?yàn)閙RNA領(lǐng)域比較新，所以我認(rèn)為在做穩(wěn)定性研究中，評(píng)價(jià)指標(biāo)是相對(duì)具有挑戰(zhàn)性的。雖然目前我們已有CQA的指標(biāo)可供參考，但無法確定這些指標(biāo)是否能夠完全覆蓋品質(zhì)和穩(wěn)定性。”和左濤博士的觀點(diǎn)相近，高放博士也同樣認(rèn)為mRNA產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究品的穩(wěn)定性結(jié)果出來再進(jìn)行應(yīng)用，成本太高。他結(jié)合自己在英國(guó)藥品和醫(yī)療用品管理局(MHRA)的工作經(jīng)歷提出了加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的思路，并提出了前瞻性的預(yù)測(cè)?！盎谖抑暗奈募徍私?jīng)歷，目前上市的mRNA的疫苗是兩款，一個(gè)是bioNtech和P?zer做的Comirnaty，一個(gè)是Moderna做的Spikevax。當(dāng)時(shí)被授予了緊急授權(quán)的使用，而且使用了極大的量。所以，對(duì)于當(dāng)時(shí)最大的挑戰(zhàn)是穩(wěn)定性。這個(gè)疫苗生產(chǎn)得很快，使用得也很快，可能一個(gè)月就消耗一個(gè)批次的量。而對(duì)于長(zhǎng)期穩(wěn)定性，一般來說需要做兩年或者三年時(shí)間?？墒窃谶@個(gè)穩(wěn)定性結(jié)果出來之前，這個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)被使用了。在我之前做生物標(biāo)準(zhǔn)品的經(jīng)歷中，存在加速的穩(wěn)定性測(cè)試。通過這種加速的穩(wěn)定性測(cè)試來測(cè)算實(shí)時(shí)的穩(wěn)定性，但對(duì)于mRNA，這比較困難。因?yàn)閙RNA在高溫下是不穩(wěn)定的。隨著使用新冠產(chǎn)品人群的逐步擴(kuò)大，未來的穩(wěn)定性研究需要做得更徹底。除了mRNA疫苗以外，還有很多其他的傳染疫苗也在被不斷開發(fā)。對(duì)于這個(gè)方面，我認(rèn)為需要更多的數(shù)據(jù)為生產(chǎn)、保存、運(yùn)輸環(huán)節(jié)做參考那么對(duì)于一些邊遠(yuǎn)地區(qū)、不發(fā)達(dá)地區(qū)，無法維持冷鏈的情況下，要怎么保證疫苗的有效性呢？高放博士講到此前幫幾個(gè)印度廠商進(jìn)行評(píng)估的經(jīng)“當(dāng)時(shí)我們用的方法是在三個(gè)批次疫苗超過有效期前一個(gè)月，做熱穩(wěn)定性研究。模擬疫苗在超過有效期前，在高溫的環(huán)境中放置后疫苗性質(zhì)發(fā)生的變化，測(cè)過所有參數(shù)后，我們發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組是一樣的。通過這樣，我們得出結(jié)論，即使運(yùn)輸過程中短時(shí)間脫離了冷鏈，疫苗的效力也不會(huì)消失。關(guān)于這個(gè)也有指導(dǎo)文件可以參考?！?.6專家寄語高博士：“我們做過非常細(xì)致的市場(chǎng)調(diào)研，包括目前在研藥物的管線、種類、申報(bào)臨床的數(shù)量。雖然從生物公司或疫苗公司的角度出發(fā)，不會(huì)再有新冠這種高應(yīng)用需求的局面，但產(chǎn)品的種類會(huì)保持增長(zhǎng)。所以我認(rèn)為這個(gè)賽道至少在未來五到十年的時(shí)間里是高熱度的，發(fā)展空間是非常廣闊本期彩蛋 如何看待一次性解決方案？相對(duì)于重復(fù)使用的系統(tǒng)，一次性系統(tǒng)具有非常明顯的優(yōu)勢(shì)。第一就是不需要對(duì)頭部管道進(jìn)行清潔和清潔驗(yàn)證，因?yàn)榍鍧嵑颓鍧嶒?yàn)證存在風(fēng)險(xiǎn)。而一次性的耗材相對(duì)更可控，更有保障。另一方面，重復(fù)使用的系統(tǒng)要實(shí)現(xiàn)全封閉生產(chǎn)，挑戰(zhàn)更大。而一次性系統(tǒng)對(duì)全封閉生產(chǎn)的可實(shí)現(xiàn)性會(huì)好作為全球領(lǐng)先的設(shè)備和工藝供應(yīng)商，賽多利斯可提供針對(duì)mRNA藥物全生產(chǎn)流程的設(shè)備，具體如下：藥物研發(fā)工藝開發(fā)/藥物研發(fā)工藝開發(fā)/臨床樣品生產(chǎn)商業(yè)化生產(chǎn)mRNA生產(chǎn)工藝流程商業(yè)化生產(chǎn)Biostat?mRNA生產(chǎn)工藝流程商業(yè)化生產(chǎn)Biostat?生物反應(yīng)器系列質(zhì)粒解決方案體外轉(zhuǎn)錄反應(yīng)（加帽可選）Ambr?250或Ambr?Biostat?B生物反應(yīng)器15高通量反應(yīng)器工藝開發(fā)及臨床階段超濾換液捕獲超濾換液Sartoflow?系列Sartoflow超濾換液捕獲超濾換液Sartoflow?系列Sartoflow?系列Hydrosart?Sartoflow?Hydrosart?系列精純CCIM?整體柱Resolute?IM?整體柱Resolute?PrimaSFlowdriveSUCIM?整體柱C4-HLDCMU-RCCIM?整體柱A?nity-oligodT過濾超濾換液Sartopore?過濾超濾換液Sartopore?2Sartoflow?系列Hydrosart?凍存除菌過濾Celsius?FFT凍存除菌過濾Celsius?FFTSartopore?2/XLGSARTSystemTMOctoPlusFF?在向中試規(guī)模擴(kuò)展的階段，我們擁在向中試規(guī)模擴(kuò)展的階段，我們擁有強(qiáng)大的生物工藝工程師、設(shè)計(jì)師、項(xiàng)目經(jīng)理和產(chǎn)品經(jīng)理團(tuán)隊(duì)，將為您提供支持并與您密切合作，設(shè)計(jì)最佳解決方案，提供經(jīng)過驗(yàn)證的在產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)的關(guān)鍵階段，我們經(jīng)驗(yàn)豐富的服務(wù)工程師團(tuán)隊(duì)將為您提供設(shè)備安裝和維護(hù)服務(wù)，幫助您確認(rèn)設(shè)備并滿足驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。我們將竭誠(chéng)滿足您的生物工藝需求，并提供卓越服務(wù)，加速商業(yè)化進(jìn)程。在藥物研發(fā)階段，賽多利斯專業(yè)的應(yīng)用專家和經(jīng)驗(yàn)豐富的銷售團(tuán)隊(duì)，可根據(jù)您的需求，確定實(shí)驗(yàn)室和一次性設(shè)備，秉承著“以客戶為中心”的服務(wù)理念，為您提供工藝開發(fā)全第二章藥物的非臨床評(píng)價(jià)是研究藥物對(duì)特定實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)產(chǎn)生的異常反應(yīng)的性質(zhì)和程度，以及其可逆性與延遲性，探索毒副反應(yīng)劑量與有效劑量的關(guān)系，尋找毒副反應(yīng)的靶器官及毒副反應(yīng)產(chǎn)生的原因，尋找減輕毒副反應(yīng)的措施，最終目的是服務(wù)和指導(dǎo)臨床試驗(yàn)。通過藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)，可以幫助確認(rèn)臨床試驗(yàn)的首次人體使用劑量以及隨后的劑量遞增方案。可以說，這是藥物開發(fā)過程中的最重要環(huán)節(jié)之一,是保障藥物進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用的重要舉無論對(duì)于新藥研究開發(fā)還是仿制藥的一致性評(píng)估，非臨床評(píng)價(jià)都是必須要經(jīng)歷的階段，同時(shí)也是藥品監(jiān)管部門評(píng)價(jià)新藥的重要依據(jù)，其作用無可替代。對(duì)于mRNA疫苗這一“橫空出世”并有望創(chuàng)造百萬億市場(chǎng)規(guī)模的產(chǎn)品而言更是如此。92.mRNA疫苗長(zhǎng)期安全性和有效性的非臨床評(píng)價(jià)2.1免疫原性&保護(hù)力測(cè)試到目前為止，全球已有2款針對(duì)新冠的mRNA疫苗產(chǎn)品上市，這為mRNA疫苗的藥效學(xué)評(píng)價(jià)提供了一定的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)。但是這兩款產(chǎn)品均是在疫情大爆發(fā)的特殊時(shí)期下被緊急授權(quán)使用，并且國(guó)內(nèi)還尚無任何mRNA藥物上市，加之在“后新冠”時(shí)代，大家對(duì)于mRNA的期待也已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止于新冠疫苗，更多的mRNA藥物如各種傳染病疫苗、腫瘤疫苗、替代蛋白等相繼成為開發(fā)熱點(diǎn)。站在已有經(jīng)驗(yàn)上，我們對(duì)于mRNA疫苗的藥效學(xué)研究仍有許多值得探討和完善之處。張素行博士介紹道，mRNA產(chǎn)品的藥效學(xué)其實(shí)是可以參考2020年《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗非臨床有效性研究與評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)（試行）》的要求，主要針對(duì)兩大塊兒：一是開展動(dòng)物體內(nèi)的免疫原性研究，二是在動(dòng)物體內(nèi)開展保護(hù)力研究，也就是我們俗稱的“攻毒實(shí)驗(yàn)”。免疫原性研究，一般是要求在多個(gè)種屬體內(nèi)來評(píng)價(jià)疫苗以及它所涉及佐劑的免疫原性。張素行博士說：“因?yàn)閙RNA疫苗不僅有強(qiáng)大的體液免疫，還有強(qiáng)大的細(xì)胞免疫，那在免疫原性研究的過程中，要探討不同的免疫劑量、免疫途徑、免疫程序和免疫應(yīng)答水平，以及持續(xù)時(shí)間的關(guān)系，這樣才可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果來優(yōu)化免疫程序，確定臨床用藥的最低有效劑她用BioNTech的BNT162b2進(jìn)行舉例說明，該產(chǎn)品在小鼠中證實(shí)了有很強(qiáng)的免疫原性，單次免疫之后就可以產(chǎn)生強(qiáng)大的抗原結(jié)合和高滴度的中和抗體應(yīng)答。對(duì)于保護(hù)力研究，張博士則強(qiáng)調(diào)，至少要用P3級(jí)以上的實(shí)驗(yàn)室，至少要用一種相關(guān)動(dòng)物模型。她補(bǔ)充道：“監(jiān)管部門現(xiàn)在也非常鼓勵(lì)探索新的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，并且監(jiān)管部門有一個(gè)要求，就是被動(dòng)免疫不能替代攻毒試驗(yàn)。CDE最近同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了要用當(dāng)前流行的毒株，因?yàn)樾鹿诓《镜淖儺惡芸?，現(xiàn)在的毒株和剛開始流行的也有了很大的不同，一定要用當(dāng)前正在流行的毒株進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，因?yàn)橹灰@樣開發(fā)出來的產(chǎn)品，才有實(shí)際的應(yīng)用性?！边@里，張博士以Moderna的mRNA-1273向我們舉例：“該項(xiàng)目所用的就是小鼠、倉鼠和獼猴。倉鼠和獼猴是可以用野生型毒株感染來做攻毒試驗(yàn)的，而野生型毒株對(duì)小鼠卻沒有什么作用，但是Moderna為了在小鼠體內(nèi)做出效果來，它使用了能夠感染小鼠的冠狀病毒來攻擊小鼠，并證明了這款疫苗在小鼠體內(nèi)也能提供很好的保護(hù)力作用?！闭劶肮ザ緦?shí)驗(yàn)，另一個(gè)大家可能關(guān)心的問題就是：是否可以使用假病毒？比如在新冠爆發(fā)早期，企業(yè)可能難以在第一時(shí)間拿到真正的病毒，那么假病毒是否可以用于攻毒研究呢？王全軍博士表示，這需要依形勢(shì)而定。比如說在大流行開始之前，一般單位確實(shí)很難拿到真病毒，或者對(duì)于特別烈性的病毒，像埃博拉病毒，出于對(duì)生物安全的考慮，國(guó)家管控非常嚴(yán)格，這個(gè)時(shí)候可以使用假病毒進(jìn)行探索性研究，把埃博拉的關(guān)鍵蛋白表達(dá)在假病毒上，來模擬這一病毒的吸附和進(jìn)入過程，以對(duì)其抗體進(jìn)行評(píng)價(jià)研究。所以，在某些特殊的情況下，假病毒也是可行作為替代模型開展探索研究的，但是它無法替代真病毒的攻毒實(shí)驗(yàn)。至于原因?yàn)楹危跞姴┦繌膬烧叩淖饔迷砩线M(jìn)行了細(xì)致區(qū)分和解釋?！凹俨《荆驼娌《咀畲蟮膮^(qū)別是它不具有真病毒的基因組，不能復(fù)制和做到吸附和進(jìn)入，它不能進(jìn)行病毒的復(fù)制和釋放，因此，在復(fù)制和釋放階段，假病毒就發(fā)揮不了真病毒的作用。于是一般的應(yīng)用策略就是讓假病毒帶一個(gè)熒光標(biāo)簽，無論是在細(xì)胞上還是在動(dòng)物上，它能夠評(píng)估病毒的吸附和進(jìn)入過程。這可以用到疫苗和抗體研發(fā)中，因?yàn)椴《镜奈牒瓦M(jìn)入階段，也是抗體和疫苗的一個(gè)作用階段。但是攻毒實(shí)驗(yàn)還是必須要用真病毒進(jìn)行攻毒研究，假病毒還代替不了真病毒，因?yàn)榧俨《静荒軓?fù)制，所以不能引起小鼠包括動(dòng)物的感染，它不能真實(shí)地模擬人的感染情況，比如說死亡、臟器損傷，這些它是模擬不了的。因此呢，它不能用于或者替代攻毒實(shí)驗(yàn)研究?！睆埶匦胁┦垦a(bǔ)充道：“由于一些有條件的單位已經(jīng)做了真實(shí)的攻毒性研究，并且它的產(chǎn)品如果已經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)入下一個(gè)階段的話，那CDE沒有那么強(qiáng)的迫切要求。因?yàn)镃DE是站在全局總體的情況考慮安全性和有效性，它會(huì)認(rèn)為已經(jīng)有相當(dāng)一部分產(chǎn)品做過這個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了有效性，那么如果你用假病毒的話，證據(jù)如果不夠充分，同時(shí)又有了其它產(chǎn)品進(jìn)入下一階段，CDE就會(huì)認(rèn)為還是再給你一些時(shí)間，把證據(jù)做充分?！?.2LNP-mRNA的生物分布與毒性檢測(cè)除了藥效學(xué)研究，藥代動(dòng)力學(xué)研究也是必不可少，尤其對(duì)于mRNA這樣的新型藥物，它在體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生怎樣的代謝分布？其表達(dá)產(chǎn)物又會(huì)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間？會(huì)給機(jī)體帶來怎樣的反應(yīng)？是否會(huì)存在短期或長(zhǎng)期的蓄積毒性？等等一系列問題都值得開發(fā)人員與監(jiān)管部門高度重視。王全軍博士指出，一般的疫苗只需做抗體反應(yīng)即可，并不會(huì)去做代謝性研究，不過mRNA疫苗不一樣，毒性研究是其非臨床安全性評(píng)價(jià)中的重要一環(huán)。他講道，mRNA疫苗的毒性檢測(cè)重點(diǎn)需要關(guān)注三個(gè)第一是疫苗主要活性成分的安全性;第三是人體免疫反應(yīng)帶來的安全性問題，比如說抗體依賴性的增強(qiáng)效應(yīng)“相關(guān)的指導(dǎo)原則對(duì)動(dòng)物的選擇、毒性實(shí)驗(yàn)和給藥方式以及檢測(cè)指標(biāo)等都有提出明確要求，我們必須按照要求去開展；然后選擇合適的動(dòng)物進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn)、局部毒性實(shí)驗(yàn)、免疫原性實(shí)驗(yàn)、組織分實(shí)驗(yàn)、過敏性實(shí)驗(yàn)和生殖毒性實(shí)驗(yàn)等等。一般的疫苗不需要做藥代動(dòng)力學(xué)研究，只需要做組織分布研究，在不同的時(shí)間點(diǎn)來評(píng)估它在體內(nèi)不同臟器、不同組織的分布情況，看它能否翻譯成抗原，以及生成的抗原對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的反應(yīng)。但是病毒載體疫苗需要在血液中檢測(cè)病毒的動(dòng)力學(xué)、排泄方式和途徑。”王全軍博士介紹道：“另外，我們也不能忽視佐劑的安全性問題，如果使用新的佐劑，也需要關(guān)注它的安全風(fēng)險(xiǎn)?！睂?duì)于mRNA藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究，張素行博士則向我們介紹了兩項(xiàng)可供參考的政策法規(guī)?ICHS12以及CDE在去年出臺(tái)的《基因治療產(chǎn)品非的產(chǎn)品，最重要的藥代動(dòng)力學(xué)研究就是生物分布。不僅要考察導(dǎo)入基因，而且還要檢測(cè)導(dǎo)入基因的蛋白表達(dá)，以及遞送系統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)，以確認(rèn)其在給藥部位、靶組織和非靶組織的體內(nèi)分布、存續(xù)和清除?！钡珦?jù)了解，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的兩款mRNA疫苗產(chǎn)品在做體內(nèi)分布研究的時(shí)候，并沒有直接檢測(cè)RNA和表達(dá)蛋白，而是使用了一個(gè)編碼熒光素的modRNA來評(píng)估體內(nèi)的遺傳物質(zhì)以及表達(dá)的生物分布。對(duì)于這一研究策略，張素行博士為我們解讀道：“這兩個(gè)產(chǎn)品是在一個(gè)緊急的情況下進(jìn)行的批準(zhǔn)，我國(guó)的監(jiān)管部門還是建議，根據(jù)指導(dǎo)原則做生物分布和持久性的時(shí)候，不僅要定量檢測(cè)mRNA，還要定量檢測(cè)表達(dá)蛋白，以及用到的LNP遞送系統(tǒng)里涉及到的新型輔料。如果想采用編碼熒光素酶的RNA來考察生物分布，它需要證明能夠定量，并且要證明和臨床上用的產(chǎn)品具有可比性，因?yàn)樗怯昧硗庖粋€(gè)mRNA來表達(dá)蛋白。目前根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，可能還是主要用qPCR來確定這個(gè)基因產(chǎn)品，然后用ELISA或者ELC來確定蛋白的表達(dá)。”可見我國(guó)監(jiān)管部門對(duì)于mRNA藥物的審核還是相當(dāng)嚴(yán)謹(jǐn)和謹(jǐn)慎的。談到mRNA藥物的急性毒性和長(zhǎng)期毒性研究策略，張素行博士表示，在對(duì)病毒疫苗的毒性研究中，最關(guān)鍵的就是重復(fù)給藥毒性和生殖毒性研“對(duì)新冠類的疫苗來說，因?yàn)樗且粋€(gè)預(yù)防性的生物制品，并且它的給藥劑量和給藥次數(shù)相對(duì)都是比較少的，那它對(duì)機(jī)體產(chǎn)生直接損傷的可能性不大，單次給藥的重點(diǎn)還是檢測(cè)免疫毒性。對(duì)于需要長(zhǎng)期或重復(fù)性給藥的產(chǎn)品，一般要求重復(fù)給藥N+1次，就是比臨床給藥次數(shù)至少再多一次。然后根據(jù)應(yīng)答特征，免疫間隔可以選擇兩到三周。對(duì)于可能會(huì)用于妊娠期婦女的預(yù)防性疫苗產(chǎn)品，則需要在上市前完成生殖毒性研究?！睉]到如果是針對(duì)一些晚期的腫瘤，或者重復(fù)給藥的時(shí)間有可能會(huì)更長(zhǎng)的話，也要相應(yīng)地根據(jù)腫瘤產(chǎn)品的非臨床安全性指導(dǎo)原則來進(jìn)行評(píng)估。比如表達(dá)生長(zhǎng)因子、免疫抑制劑的mRNA產(chǎn)品，可能還需要評(píng)估致癌性風(fēng)險(xiǎn)；如果是表達(dá)一些支持或者誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化細(xì)胞增殖、增強(qiáng)克隆擴(kuò)張潛力的蛋白，那還要考察它的致瘤性和成瘤性?！敝劣诖蟊娫诮臃NmRNA新冠疫苗時(shí)反饋出的局部給藥刺激，兩位專家均表示可以在重復(fù)給藥毒性研究中同步進(jìn)行，盡量模擬臨床給藥方式以及制劑進(jìn)行給藥。王全軍博士用肌肉給藥為例，向我們介紹了局部給藥可能產(chǎn)生的毒性以及非臨床安全性評(píng)價(jià)檢測(cè)方法：“第一，針對(duì)局部毒性反應(yīng)，我們可以采用制劑通過局部毒性試驗(yàn)或伴隨長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)觀察給藥局部是否有出現(xiàn)紅腫等刺激反應(yīng)，再通過做組織病理學(xué)血液生化來檢測(cè)；第二，針對(duì)過敏性反應(yīng)，我們可以采用制劑在豚鼠等動(dòng)物上觀察是否有過敏反應(yīng)；第三，對(duì)于可能出現(xiàn)的溶血性反應(yīng)，我們也可以在單次給藥或者是長(zhǎng)期給藥的過程中同時(shí)進(jìn)行臨床檢測(cè)指標(biāo)觀察，或者在體外用兔子做實(shí)驗(yàn)，兔子血可以看出溶血性情況?！贝送?，兩位專家不約而同地提到，目前mRNA藥物還離不開相關(guān)的遞送系統(tǒng)，LNP作為mRNA藥物常用的遞送系統(tǒng)，其組分的安全性、免疫原性同樣需要進(jìn)行安全性評(píng)估，對(duì)此，CDE有出臺(tái)《新藥用輔料非臨床安全性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》供參考執(zhí)行。從王全軍博士的介紹中我們了解到，一般情況下，LNP的毒性風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)包括補(bǔ)體的激活，也有可能誘導(dǎo)一些細(xì)胞因子釋放；在嚙齒類動(dòng)物中，我們從一些文獻(xiàn)中也看到LNP具有一定的肝臟和心臟毒性的問題。因此對(duì)于LNP的生物分布研究還是有必要的，一般采用LC-MS/MS方法檢測(cè)即可。但是鑒于LNP的組分創(chuàng)新層出不窮，是否需要對(duì)每一種新型組分單獨(dú)進(jìn)行藥代學(xué)與毒性研究？這些研究是否應(yīng)由供應(yīng)商實(shí)施？又或者LNP-mRNA這一不可分割的組合理應(yīng)作為整體制劑由藥品生產(chǎn)商進(jìn)行聯(lián)合考察？......針對(duì)這些問題，張博與王博均給出了自己的觀點(diǎn)和建議。王全軍博士說道：“一般情況下LNP還是比較安全的。但是如果說LNP的陽離子發(fā)生了改變，除PEG之外又添現(xiàn)了一些新的物質(zhì)，其毒性也是需要評(píng)估的，評(píng)估它是否影響所遞送物質(zhì)的安全性問題，以及它所遞送物質(zhì)的一個(gè)代謝分布情況。"王博建議，為這個(gè)伴隨的毒性實(shí)驗(yàn)，比如長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)，單獨(dú)設(shè)置一個(gè)組別單獨(dú)開展研究就可以，但如果把它作為一個(gè)全新的物品開展全新的毒性評(píng)價(jià)也是也是可以。他認(rèn)為，一般情況下作為輔料聯(lián)合審評(píng)，一是觀察本身的毒性問題，二是它對(duì)藥物毒性的影響。畢竟LNP如果不包含遞送物質(zhì)的話，它是不完整的，它的毒性也很難真實(shí)地反映mRNA的毒性情況。但目前來說，可能還沒有更好的研究策略，作為一個(gè)單獨(dú)的對(duì)照組進(jìn)行研究或許也可以供審評(píng)機(jī)構(gòu)參考。究竟是由藥品的生產(chǎn)商結(jié)合制劑一起考察？還是由輔料的生產(chǎn)商來單獨(dú)實(shí)施？對(duì)于監(jiān)管部門是無所謂的，它只要看到充分的證據(jù)就可以，這可能也會(huì)有一些商業(yè)上的考量。但因?yàn)槲抑饕菑氖录夹g(shù)類的工作，我的理解就是，它是可以單獨(dú)進(jìn)行考察的，這樣也會(huì)相對(duì)減少它和制劑一起考察的復(fù)雜性。另外，因?yàn)槭锹?lián)合申報(bào)，是不是可以讓輔料和佐劑的生產(chǎn)單位，自己做了評(píng)估之后再來備案注冊(cè)，將來通過之后，這部分信息可以與其它制劑廠家分享?！?.3非臨床評(píng)價(jià)的監(jiān)管原則隨著mRNA技術(shù)的逐步成熟與應(yīng)用的深入，基于mRNA的藥物終產(chǎn)物類子...不同的組合擁有無盡可能，這也無疑會(huì)給藥物的非臨床評(píng)價(jià)帶來挑戰(zhàn)。那么在這一過程中，企業(yè)又需要規(guī)避哪些潛在的風(fēng)險(xiǎn)以盡快與監(jiān)管針對(duì)這一問題，張素行博士再次強(qiáng)調(diào)了CDE的審評(píng)原則：對(duì)于任何藥物，審評(píng)的標(biāo)準(zhǔn)都是以科學(xué)為基礎(chǔ)，以產(chǎn)品為中心，以支持臨床研究為目的，來充分考察臨床特性。因此企業(yè)也應(yīng)根據(jù)這些需求來開展相應(yīng)的非臨床評(píng)價(jià)工作。張素行博士指出：“對(duì)于非臨床研究來說，審評(píng)的目的是為了支持臨床和支持受試者使用，但是因?yàn)榉桥R床用的是動(dòng)物，動(dòng)物和人體之間還是有一定的差異的，怎么樣清楚地認(rèn)識(shí)到這些差異，從動(dòng)物的結(jié)果來推導(dǎo)到人體，作為一個(gè)有效性和安全性的證據(jù)，這是我們?cè)谧鰧?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施中要充分考慮的，也是用來評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和效果要納入的考察范在動(dòng)物模型的選取上王全軍博士補(bǔ)充道：“盡可能選擇接近于人的動(dòng)物，不論是FDA還是NMPA，一般都要求有嚙齒和非嚙齒類動(dòng)物，以此盡可能把毒性反應(yīng)曝露出來的，避免在人身上的風(fēng)險(xiǎn)。”不過王全軍博士也表示，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，未來人源化的動(dòng)物模型或許也是可行的。但是目前階段，猴子對(duì)疫苗的免疫反應(yīng)和人還是最相關(guān)的，對(duì)于mRNA這樣的新型疫苗，一定要選擇和人的免疫反應(yīng)最接近的動(dòng)物，這樣才能更好地評(píng)估它的安全風(fēng)險(xiǎn)，從而降低在人體首次使用的風(fēng)險(xiǎn)。在整個(gè)mRNA疫苗的非臨床評(píng)價(jià)過程中，張素行和王全軍博士共同指出，如果作為疫苗，受試者獲益一定要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于可能存在的風(fēng)險(xiǎn)；如果作為治療性藥物，那么能否使患者臨床獲益就是最大的原則，因此“安全出了兩點(diǎn)建議，希望可以幫助企業(yè)在進(jìn)行IND申報(bào)時(shí)更快地通過非臨床評(píng)價(jià)?！皩?duì)于藥物，我們要評(píng)估這個(gè)病人的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。也就說你這個(gè)藥一定就是說針對(duì)病人有很好的獲益，那才可能會(huì)繼續(xù)走下去，這是一個(gè)總的原其次呢，企業(yè)在整個(gè)研發(fā)過程中，你必須要找一個(gè)非常有經(jīng)驗(yàn)的負(fù)責(zé)人去開發(fā)研究，因?yàn)樗幬锏姆执?，它也包含了幾大塊，包括CMC，包括藥效研究，包括藥代研究和獨(dú)立安評(píng)研究，以及臨床試驗(yàn)方案，這些看起來的這個(gè)專業(yè)都是相對(duì)相對(duì)獨(dú)立的。但是他們都是，是相互融合貫穿在一起的，針對(duì)某一個(gè)品種，這也一定不能割裂的去評(píng)價(jià)研究他們，在這種情況下，這個(gè)負(fù)責(zé)人的一個(gè)管理協(xié)調(diào)能力，所以溝通能力就很重要。如果說你外部委托給CRO，一定要找一個(gè)比較有經(jīng)驗(yàn)的CRO開展工作，畢竟能最好能夠具備從藥效代謝和安評(píng)及方案，這就交誤差也比較有助于通過，當(dāng)然在這據(jù)的規(guī)范性，結(jié)構(gòu)的可靠性，以保證在安全和有效的前2.4專家寄語張素行博士說道：“mRNA這一類生物制品在安全性上和化學(xué)小分子相比已經(jīng)有了良好的改進(jìn)，所以現(xiàn)在安全評(píng)價(jià)的設(shè)計(jì)理念和思路也有了一定的變化。我覺得這是一個(gè)非常有前景的發(fā)展方向，現(xiàn)在新的產(chǎn)品作用機(jī)制包括安全性，有了相當(dāng)大的明確，藥物設(shè)計(jì)越來越科學(xué)，越來越基于產(chǎn)品自身，基于臨床以及患者需求?！蓖跞姴┦恳矊?duì)國(guó)內(nèi)的研發(fā)企業(yè)寄予厚望：“我希望所有從事mRNA疫苗的科研工作者能夠生產(chǎn)出來安全、有效，有中國(guó)專利、有自己專利的產(chǎn)品，推動(dòng)中國(guó)的疫苗行業(yè)。我也相信，我們國(guó)家的mRNA疫苗的研發(fā)水平會(huì)越來越高。”本期彩蛋本期彩蛋上游原材料對(duì)終產(chǎn)品的非臨床評(píng)價(jià)會(huì)帶來哪些影響？上游原材料對(duì)終產(chǎn)品的非臨床評(píng)價(jià)會(huì)帶來哪些影響？對(duì)于安全性評(píng)價(jià)來說，已經(jīng)是臨床前比較晚期的階段，所以通常這個(gè)階段，如果做了一些重大的藥學(xué)變更，需要考察它對(duì)產(chǎn)品的影響以及對(duì)安全性評(píng)估的影響，可能要做一些調(diào)節(jié)的實(shí)驗(yàn)。如果變化特別大，無法調(diào)節(jié)的話，甚至可能要求重做安全性評(píng)價(jià)。具體要看變化對(duì)相關(guān)安全性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品影響多大，監(jiān)管部門對(duì)這一塊兒還是比較重視的，要求非常嚴(yán)格。第三章鑒于mRNA疫苗在新冠治療應(yīng)用中的臨床經(jīng)驗(yàn)，其在腫瘤臨床治療中的應(yīng)用也逐漸增多，被認(rèn)為是其他傳統(tǒng)疫苗的一個(gè)有吸引力和有前途的替代品，也因此被稱為“第三代腫瘤疫苗”。國(guó)際上的mRNA巨頭也在該領(lǐng)域部署了豐富的研發(fā)管線，最快的已經(jīng)進(jìn)入臨床2期。那么，面對(duì)實(shí)體腫瘤的高度異質(zhì)性與微環(huán)境挑戰(zhàn)，mRNA技術(shù)有何獨(dú)特的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)呢？在開發(fā)過程中又可以采取怎樣的產(chǎn)品策略突破重重阻礙呢？3.mRNA技術(shù)在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景與挑戰(zhàn)3.1mRNA疫苗的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)近年來，全球針對(duì)腫瘤疫苗的開發(fā)進(jìn)行得如火如荼，一些個(gè)體化腫瘤疫苗已經(jīng)在惡性黑色素瘤、肺癌、膠質(zhì)瘤等實(shí)體瘤的治療上顯示出良好的應(yīng)用前景。從形式上看，目前在研的腫瘤疫苗產(chǎn)品大致可以分為多肽疫苗、DC疫苗、DNA疫苗與mRNA疫苗幾大類，那么隨著新冠疫苗大獲成功而倍受矚目的mRNA技術(shù)在防治腫瘤這一領(lǐng)域又有何獨(dú)具優(yōu)勢(shì)呢？徐穎潔博士從三個(gè)方面進(jìn)行了細(xì)致分析，她認(rèn)為除去mRNA本身的設(shè)計(jì)靈活性與生產(chǎn)周期快等優(yōu)勢(shì)外，首先，mRNA能夠同時(shí)編碼多種抗原，包括腫瘤相關(guān)抗原，或者是串聯(lián)表達(dá)一些新生腫瘤抗原；其次，通過有效的抗原設(shè)計(jì)，結(jié)合合適的遞送手段，可以實(shí)現(xiàn)全身性的抗原呈遞細(xì)胞的靶向遞送；最后，由于mRNA本身具有自佐劑的效果，可以更加有效地刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生癌癥細(xì)胞特異性的免疫反應(yīng)，由此可以達(dá)做預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)或是癌癥轉(zhuǎn)移的作用。Bill也同樣認(rèn)為，在腫瘤治療上僅采取一種手段是不夠的，mRNA的優(yōu)勢(shì)之一就是可以同時(shí)表達(dá)四個(gè)、五個(gè)甚至十多個(gè)抗原片段，并且mRNA與LNP的組合，除了靶向性外，還可以增加佐劑功能，從而增強(qiáng)免疫原性。他補(bǔ)充介紹道：“深信生物的李林鮮博士建立了五千多個(gè)LNP分子庫，他曾在NatureBiotechnology發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)我們的LNP可以增強(qiáng)干擾素-γ的響應(yīng)，同時(shí)它的結(jié)構(gòu)還有機(jī)會(huì)激活干細(xì)胞信號(hào)通路。“另外，mRNA疫苗的一個(gè)巧妙之處在于可以對(duì)其進(jìn)行表達(dá)調(diào)控，比如只讓它在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，而在正常細(xì)胞中不表達(dá)或低表達(dá)。目前國(guó)外已有公司利用癌癥細(xì)胞中的一些突變，通過使用不同的核糖體與密碼子，重新設(shè)計(jì)mRNA，讓它在特定環(huán)境中表達(dá)更高?！眒i3.2對(duì)應(yīng)腫瘤異質(zhì)性與微環(huán)境抑制的開發(fā)策略mRNA疫苗的技術(shù)優(yōu)勢(shì)其實(shí)已經(jīng)有目共睹，但是從傳染病預(yù)防到腫瘤防治，尤其是實(shí)體腫瘤，兩座大山擺在了科學(xué)家的面前，那就是?腫瘤異質(zhì)性與微環(huán)境抑制。腫瘤作為一種極為復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，存在非常強(qiáng)的異質(zhì)性，即便是在同一位患者體內(nèi)，他的癌癥細(xì)胞也會(huì)存在不同的細(xì)胞亞群，并且細(xì)胞間還會(huì)攜帶不同的突變，導(dǎo)致傳統(tǒng)的治療策略常常受限于靶點(diǎn)或抗原的選擇。目前較火的腫瘤mRNA疫苗開發(fā)靶點(diǎn)，主要集中在免疫調(diào)節(jié)因子與腫瘤分為腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤特異性抗原（neoantigen）。在這些靶點(diǎn)的選擇上，究竟誰優(yōu)誰劣、或者該采取怎樣的組合策略呢？?jī)晌患钨e根據(jù)自己多年的研發(fā)心得，分享了各自的觀點(diǎn)。還沒有特別好的臨床效果，其中一個(gè)原因在于遞送技術(shù)。編碼腫瘤抗原的疫苗注射到體內(nèi)后，會(huì)訓(xùn)練免疫細(xì)胞變成T細(xì)胞，但是那些細(xì)胞因子是需要被遞送到腫瘤內(nèi)的?，F(xiàn)在Moderna也好，BioNTech也好，主要是通過瘤內(nèi)注射，但這樣會(huì)大大影響這些管線針對(duì)的適應(yīng)癥范圍，因?yàn)楹芏嗄[瘤無法進(jìn)行瘤內(nèi)注射。所以在這一過程中，我們是在解決整個(gè)技術(shù)的難點(diǎn)，不論是LNP技術(shù)，還是其他遞送方法，都需要驗(yàn)證遞送的準(zhǔn)確性?！盉ill進(jìn)一步表示，抗原的選擇很關(guān)鍵，正確的抗原可以引起足夠的免疫反應(yīng)，也可以由此對(duì)病人生存率作一定預(yù)測(cè)。他認(rèn)為，從臨床進(jìn)度來看，腫瘤抗原的開發(fā)會(huì)走得更遠(yuǎn)，數(shù)據(jù)也更多。認(rèn)為在目前的計(jì)算技術(shù)水平下，可能有一半的neoantigen都仍然沒有被發(fā)掘出來。所以我認(rèn)為在neoantigen的選擇上，可以和AI的公司合作，利用生物信息學(xué)技術(shù)。另一個(gè)方法是直接從病人的腫瘤中測(cè)序表面的肽段，或是測(cè)序抗原呈遞細(xì)胞表面的肽段，但這都處于一個(gè)比較早期的階段?！睂?duì)于靶向neoantigen的個(gè)性化疫苗開發(fā)，藍(lán)鵲生物的徐穎潔博士則從不同的角度提出了自己的看法：“在癌癥領(lǐng)域，大家也在努力的另一個(gè)方向，就是要設(shè)計(jì)出相對(duì)廣譜的mRNA疫苗。一是考慮社會(huì)資源醫(yī)療成本的問題，二是我個(gè)人覺得個(gè)性化疫苗的有效性還需要積累更多的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，能夠證明這條技術(shù)路徑確實(shí)是有效的，而且需要對(duì)于治療患者本身的免疫系統(tǒng)進(jìn)行相對(duì)比較詳細(xì)的評(píng)估，才能夠制定出一個(gè)比較好的治療方案。總的來說，個(gè)性化疫苗并不是廣大癌癥患者都可及的一種治療手徐穎潔博士提到了在眾多癌癥類型中都存在突變的原癌基因，如KARS、BRAF等，或者存在一些腫瘤相關(guān)抗原，針對(duì)此類靶點(diǎn)開發(fā)一些廣譜的mRNA疫苗，在攜帶這些突變或者腫瘤相關(guān)抗原高表達(dá)的癌癥患者中開展臨床試驗(yàn)，或許可以更好地幫助我們?cè)u(píng)價(jià)mRNA疫苗抗擊腫瘤的效個(gè)性化也好，廣譜性也罷，其實(shí)并不矛盾，歸根究底，都是希望盡快驗(yàn)證mRNA疫苗在腫瘤治療中的療效。盡管在靶點(diǎn)選擇與開發(fā)策略上各家會(huì)選取不同的路徑，但是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的高度異質(zhì)性難題，兩位嘉賓一致認(rèn)為必須采取多種手段結(jié)合的方式。Bill特別強(qiáng)調(diào)了佐劑的重要性，徐博士則從編碼多抗原的角度分享了解決策略。佐劑的概念。對(duì)于佐劑這個(gè)方向，我認(rèn)為BioNtech在這個(gè)方向上做得挺好，它的佐劑中包含了很多分子，和抗原一起注射入細(xì)胞中，細(xì)胞會(huì)通過Golgi（高爾細(xì)胞有一些MHCclass1、class2的tra?ckingdomain，還有一些Bcell的免疫表位，從而增加抗原的免疫原性。所以，我認(rèn)為我們?cè)诳紤]佐劑的時(shí)候，除了Tcell以外，我們也可以關(guān)注B在編碼多抗原的角度上徐博士說到：“我覺得編碼多抗原的mRNA去靶向治療，是一個(gè)非常合理的路徑。因?yàn)榘┌Y本身就是一個(gè)非常復(fù)雜的系統(tǒng)性的疾病，它的特點(diǎn)就是具有高度的異質(zhì)性。就我們現(xiàn)在所了解的，在臨床上研發(fā)的mRNA疫苗中，針對(duì)黑色素瘤推驗(yàn)。它們是將四種在黑色素瘤里面表達(dá)比較高的抗原聯(lián)合在一起，然后進(jìn)行單藥使用，或者是跟免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑PD-1單抗一起聯(lián)用。在目前臨床上來看的話，它能夠有效的引起比較強(qiáng)的CD4、CD8的細(xì)胞免疫，然后在停止使用腫瘤疫苗的一段時(shí)間內(nèi)，仍然能夠看到它的抗腫瘤的效果。所以，我覺得結(jié)合本身癌癥的特點(diǎn)，異質(zhì)性的特點(diǎn)，多抗原的治療方式是有必要的?！背水愘|(zhì)性，實(shí)體腫瘤治療還面臨著另一大難關(guān)?微環(huán)境抑制。徐穎潔博士指出，針對(duì)這一問題，需要對(duì)病人本身的免疫功能進(jìn)行一定的評(píng)估，大概知道他的抑制性微環(huán)境是什么原因造成的，再通過一些聯(lián)想辦法，怎么樣實(shí)現(xiàn)更多的T細(xì)胞浸潤(rùn)？例如BioNtech用Claudin-6mRNA聯(lián)合Claudin-6CAR-T的策略，就可以保證它有足夠的針對(duì)Claudin-6高表達(dá)的癌癥細(xì)胞的T細(xì)胞發(fā)揮作用。如果病人本身微環(huán)境里面具備了T細(xì)胞浸潤(rùn)，但是T細(xì)胞的免疫反應(yīng)不夠強(qiáng)，那么我們可以考慮聯(lián)合使用一些免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑，包括PD-1、PDL-1或者CTLA-4，這些都可以進(jìn)行嘗試。再或者針對(duì)腫瘤的酸性環(huán)境、代謝環(huán)境改善、靶向腫瘤環(huán)境中的血管生成等等。這些其實(shí)都可以考慮?！庇⑿鬯娐酝珺ill也同樣指出，針對(duì)腫瘤微環(huán)境，方法并不在于選擇某種抗原，而是要針對(duì)具體的微環(huán)境去創(chuàng)造有利條件，從而讓T細(xì)胞更活躍。他列舉了丹麥的一家生物技術(shù)公司IObiotech在一項(xiàng)使用多肽疫苗治療黑色素瘤的1期試驗(yàn)中所采取的策略，表示非常認(rèn)同與認(rèn)可?！癐Obiotech發(fā)表了一期臨床研究，使用的不是RNA疫苗，而是peptide抑制因子1PD-L1，還有arginase（精氨酸酶這些都是微環(huán)境里細(xì)胞表達(dá)的酶，會(huì)讓微環(huán)境產(chǎn)生免疫抑制，會(huì)抑制一些TCell。它往黑色素瘤中注射了兩個(gè)肽段?PD-L1跟IDL1的肽段，發(fā)現(xiàn)原來體內(nèi)存在PD-1免疫抗性的病人用了這個(gè)肽段組合再用了PD-1抗體之后，PD-1引起的免疫抗性大約已經(jīng)降到了原來的一半，客觀緩解率也接近一半。所以，這樣的臨床方案理念就可以回答剛才的問題，不針對(duì)腫瘤的抗原，而是針對(duì)這個(gè)微環(huán)境創(chuàng)造有利的條件，讓T細(xì)胞更活躍。”腫瘤微環(huán)境與異質(zhì)性可以說是所有藥物在攻克實(shí)體瘤的過程中都會(huì)面臨的兩大關(guān)鍵挑戰(zhàn)，mRNA藥物也不例外。兩們嘉賓的分享讓我們從多個(gè)維度對(duì)國(guó)內(nèi)外采取的技術(shù)路徑與策略有了更為直觀與全面的理解。另外，對(duì)于mRNA疫苗來說，靶向性遞送也是在腫瘤治療中亟待解決的一大技術(shù)問題。對(duì)此，兩位嘉賓都不約而同地提到了mRNA領(lǐng)域的巨頭BioNtech所采用的LPX平臺(tái)。Bill:“對(duì)于腫瘤，我認(rèn)為腫瘤病灶里的DC本就不是很豐富，包括吸收一些初始T細(xì)胞，我認(rèn)為這整個(gè)效率不是很高。所以BioNtech在很早之前就有很多樹突細(xì)胞，也有很多初始T細(xì)胞。所以在這個(gè)大的bioreactor（生物反應(yīng)器）里面，引起增強(qiáng)“軍隊(duì)”戰(zhàn)斗力的機(jī)會(huì)會(huì)更多。因?yàn)槲覀円８玫囊呙纾詈笠呙绫贿f送到什么地方是很關(guān)鍵的，是否不會(huì)引起足夠的免疫反應(yīng)。”3.3專家寄語mRNA留給人們的想象空間非常之豐富，它既可以作為免疫細(xì)胞的馴化，也可以表達(dá)分泌蛋白，還可以靶向胞內(nèi)抗原...科學(xué)家們幾乎可以利用mRNA的特性去觸達(dá)任何想要的目的。此前，BioNtech創(chuàng)始人在采訪中稱，首款mRNA腫瘤疫苗將有望在8年內(nèi)上市，這既反應(yīng)出了其中面臨的困難，也顯示出了前景與希望。在十年之后有1/3的藥物都是以mRNA為主的。所以在這個(gè)前提下，憑借大家的熱情和力氣有機(jī)會(huì)做成一款很有效的藥！”徐穎潔博士也分享了自己的看法：“因?yàn)樾鹿谝呙缭谂R床上廣泛的使用，使大家對(duì)于mRNA疫苗的安全性有高度認(rèn)可，大大提高了癌癥患者參與癌癥疫苗、mRNA疫苗或者基于mRNA免疫治療的臨床試驗(yàn)的意愿，這對(duì)mRNA疫苗或基于mRNA治療在癌癥領(lǐng)域的應(yīng)用都是一個(gè)非常大的推動(dòng)力。再加上我們處在一個(gè)大數(shù)據(jù)的時(shí)代，現(xiàn)在對(duì)于測(cè)序的技術(shù)，包括質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，以及對(duì)抗原的預(yù)測(cè)都比之前要先進(jìn)很多。我相信結(jié)合這些技術(shù)，包括mRNA本身技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，近幾年內(nèi)在癌癥治療領(lǐng)域一定會(huì)有所突破！”本期彩蛋 如何看待上游供應(yīng)商在腫瘤mRNA疫苗生產(chǎn)中所起的作用？從質(zhì)粒、mRNA的合成到LNP的包裝，我認(rèn)為上游這些原料非常重要。從來源和一致性角度看，這些原輔料的質(zhì)量對(duì)于一致性是非常關(guān)鍵的。因?yàn)槲覀冃枰貜?fù)，需要一致性。所以在這方面，我認(rèn)為現(xiàn)在在國(guó)內(nèi)越來越多CDMO開始幫忙做mRNA的生產(chǎn)、LNP的包裝，都處于一個(gè)比較早的階段，品牌比較雜，質(zhì)量也參差不齊。我認(rèn)為如果可以規(guī)范統(tǒng)一化質(zhì)量監(jiān)管，那么做出來的結(jié)果是有可比性的。所以，我認(rèn)為如果供應(yīng)商們結(jié)成聯(lián)盟，將這些不同種類的原料放在一起，大家比較容易使用的同時(shí)，對(duì)于整個(gè)行業(yè)的推動(dòng)會(huì)更順利。在保證了上游原材料供給的在保證了上游原材料供給的一致性及可控性后，借助設(shè)備供應(yīng)商（如賽多利斯）所提供的穩(wěn)定且可靠的一次性生產(chǎn)工藝，相信后續(xù)mRNA的疫苗可控性將會(huì)得到極大的滿足。第四章對(duì)既有問題的總結(jié)和對(duì)未來方向的探索是行業(yè)日漸成長(zhǎng)的要素。從發(fā)展時(shí)間線來論，mRNA在國(guó)內(nèi)的起步較晚，這也意味著，國(guó)外巨頭在該技術(shù)的探索過程中，每解決一個(gè)問題就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)專利封鎖。目前為止，mRNA賽道已經(jīng)出現(xiàn)三大卡脖子問題?序列設(shè)計(jì)、遞4.突破mRNA瓶頸的下一代RNA技術(shù)荷塘生華作為清華工研院控股的一支細(xì)胞與基因治療的創(chuàng)新型的工藝平臺(tái)，在中國(guó)率先將自主原研的新冠mRNA疫苗在FDA進(jìn)行成功申報(bào)，可以說代表了國(guó)內(nèi)mRNA疫苗“出?！边~出去的第一步。在技術(shù)創(chuàng)新上，環(huán)碼生物則是國(guó)內(nèi)第一批深挖環(huán)狀RNA成藥潛力的先鋒企業(yè)，在環(huán)狀RNA的高效翻譯以及RNA的環(huán)化這兩項(xiàng)核心專利問題上環(huán)碼生物更是有著自身的原始積累和專利布局。mi4.1原料與大規(guī)模生產(chǎn)工藝帶來的困境與機(jī)遇mRNA原液的生產(chǎn)成本和造價(jià)成本極高，作為一種以LNP作為遞送載體的新型藥物，它在生產(chǎn)過程中面臨著極其復(fù)雜的問題，包括DNA的生產(chǎn)與制造、mRNA的體外合成、LNP的制劑包裹以及運(yùn)輸和質(zhì)量體系合規(guī)等多方面。在生產(chǎn)成本上，目前市場(chǎng)上一毫克的mRNA原液將近一萬元的售價(jià)，一克的售價(jià)要將近一千萬人民幣，而在工藝開發(fā)過程中，每次投料需要達(dá)到5克甚至10克。蔣云博士表示：“這樣大體量、大規(guī)模的mRNA原液的生產(chǎn)成本和造價(jià)使得我們除了要滿足成本快速下降的同時(shí)，在大規(guī)模生產(chǎn)工藝上采取新的方法和可控的方法，成為我們mRNA生產(chǎn)制造亟需要去解決的問題?！笔Y云博士介紹道，輝瑞每年完成80億劑滿負(fù)荷mRNA生產(chǎn)，單支疫苗的成本在2.5美元以下，相較之下，國(guó)內(nèi)與之的差距有10倍以上的空間。其中高端mRNA原材料的國(guó)產(chǎn)替代存在巨大的發(fā)展空間，比如：以精細(xì)化工為代表的Cap1帽子、ATCG和核苷酸等，以酶工程、合成生物學(xué)為代表的包括信息轉(zhuǎn)錄酶在內(nèi)的各類酶的成分等?！俺糠謬?guó)產(chǎn)化替代的發(fā)展趨勢(shì)外，我們認(rèn)為mRNA大規(guī)模生產(chǎn)工藝的突破將成為中國(guó)mRNA產(chǎn)業(yè)需要進(jìn)入的下一個(gè)里程碑時(shí)代?！笔Y云博士從四個(gè)方面進(jìn)行了拆解分析：第一、目前以輝瑞為代表的大部分mRNA生產(chǎn)仍然采用一步法，采購成型的Cap1帽子進(jìn)行生產(chǎn)，兩步法mRNA的生產(chǎn)可能會(huì)對(duì)未來的大規(guī)模工藝帶來有力的提升。第二、大規(guī)模mRNA原液的反應(yīng)生產(chǎn)裝備。除了兩步法和加帽法以外，在下游包括純化以及制劑方面，都有待發(fā)掘。第三、由于mRNA和LNP組裝成的新型mRNA藥物的顆粒較大，均一質(zhì)（PDI）要求比較小，層流技術(shù)、微流控技術(shù)、連續(xù)流技術(shù)為核心的新型mRNA包裝工藝或?qū)⑷〈鷤鹘y(tǒng)的小規(guī)模并聯(lián)湍流、對(duì)撞流LNP制劑工藝。環(huán)狀RNA的技術(shù)能夠解決傳統(tǒng)mRNA藥物在體內(nèi)的周期時(shí)間短、免疫原性強(qiáng)等mRNA常見的一些弊端，是一項(xiàng)大有潛力的新興技術(shù)。但其純化另外，結(jié)合自身工作經(jīng)歷討論環(huán)狀RNA與線性mRNA在工藝設(shè)計(jì)上的技術(shù)要點(diǎn)，蔣云博士也提出經(jīng)典藥物理論中“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”這一項(xiàng)非常關(guān)“一個(gè)好的設(shè)計(jì)，無論是mRNA技術(shù)還是環(huán)狀RNA技術(shù)都非常重要，目前我們看到的市場(chǎng)上非常多的創(chuàng)新企業(yè)去開發(fā)自己的RNA或者環(huán)狀RNA技術(shù)，綜合下來看，大家在創(chuàng)新藥的過程中都有缺陷或者是經(jīng)驗(yàn)不足的現(xiàn)象，并沒有深入地去理解RNA作為一個(gè)藥物在生產(chǎn)端也好，還是功能端也好要解決的問題。舉個(gè)例子，我們面對(duì)一些科學(xué)家在生產(chǎn)設(shè)計(jì)mRNA藥物的時(shí)候，僅采用了文獻(xiàn)已經(jīng)發(fā)表的或者是天然的個(gè)別序列進(jìn)行固定到他的功能序列里面，忽略了未來成藥的人源化密碼子優(yōu)化也好，或者是突變優(yōu)化，或者是修飾優(yōu)化，這些都需要大量的技術(shù)研究探索，無論是在DNA水平還是在RNA水平。第二個(gè)是將一段功能序列插入在質(zhì)粒的模板里邊，質(zhì)粒的模板是否能夠進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)，低成本生產(chǎn)，酶切位點(diǎn)是否沖突。我們有的客戶設(shè)計(jì)了一個(gè)質(zhì)粒，在形成線性質(zhì)粒的過程當(dāng)中酶切位點(diǎn)選擇了只能采用進(jìn)口非GMP級(jí)的酶切位點(diǎn)才能完成他的工藝與生產(chǎn)，單次的生產(chǎn)成本在質(zhì)粒這一步漲了兩個(gè)數(shù)量級(jí)，無法完成后面的工藝方案。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，無論面向有效的功能序列設(shè)計(jì)還是工藝設(shè)計(jì)都需要進(jìn)行優(yōu)化和調(diào)整，建立這樣一個(gè)理論基礎(chǔ)。”4.2遞送系統(tǒng)發(fā)展趨勢(shì)遞送作為mRNA行業(yè)的“達(dá)摩克利斯之劍”，LNP遞送系統(tǒng)是否為最優(yōu)解？LNP遞送系統(tǒng)如何突破技術(shù)瓶頸？下一代的遞送系統(tǒng)應(yīng)該是什么樣？?jī)晌粚＜乙矎牟煌慕嵌葹槲覀儙砹艘娊狻ＪY云博士分析道：“無論是mRNA還是環(huán)狀RNA，要有效地表達(dá)其功能要解決三個(gè)問題。一是如何減少免疫系統(tǒng)對(duì)它的清除和處理；二是要解決天然靶性或者是人造靶性的問題；第三就是材料問題，將一個(gè)核酸包裹成一個(gè)脂質(zhì)球、脂質(zhì)微球，在大規(guī)模的測(cè)試和篩選下，包裹的材料是否還我認(rèn)為未來在這個(gè)領(lǐng)域需要做的工作是非常非常多的，將會(huì)用的技術(shù)包括在經(jīng)典的AI可以進(jìn)行有效的序列優(yōu)化和設(shè)計(jì)，AI推動(dòng)的成分的選擇和篩選，AI推動(dòng)的測(cè)試模型的建模都是未來的發(fā)展方向，同時(shí)多平臺(tái)、多體系的并聯(lián)研究也將會(huì)成為一個(gè)挑戰(zhàn)。第三個(gè)是基于合成生物學(xué)的，無論從菌種篩選還是序列構(gòu)建，還是未來的大規(guī)模生產(chǎn)，小規(guī)模多批次的并聯(lián)規(guī)?；a(chǎn)都將成為可發(fā)展和可研究的方向?；貧w到本質(zhì)，無論是環(huán)狀RNA還是mRNA，我們對(duì)其的期望都是它能夠在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)有功能的序列沉淀或蛋白表達(dá)。針對(duì)種類繁多的適應(yīng)癥我們一定要具體問題具體分析，到底是mRNA更合適，還是環(huán)狀RNA有更好的療效。在遞送系統(tǒng)選取的問題上，我們必須要跳出來看，進(jìn)行有效的理論分析和系統(tǒng)性分析是關(guān)鍵的原則?！痹谶f送系統(tǒng)的創(chuàng)新問題上，湯辰翔博士則表示：“短期內(nèi)LNP或許還會(huì)是主流的遞送系統(tǒng)，但是從中長(zhǎng)期來看，目前已涌現(xiàn)出了許多非常有意思的技術(shù)比如外泌體這一類更天然，副作用更小的技術(shù)。另外一些特殊的方式，比如電穿孔、微針等等，都是一些很有意思的遞送方式。如果回到第一性原理，不管使用什么途徑，只要能夠把RNA放到細(xì)胞質(zhì)中就可以了。一旦完成了這個(gè)目標(biāo)，我們就可以進(jìn)行進(jìn)一步的嘗試，甚至環(huán)形RNA可能做到不依靠任何遞送工具，用裸的環(huán)形RNA直接完成遞送。這也是值得探討、值得嘗試的方向?！?.3環(huán)狀RNA能否帶來突破關(guān)于下一代mRNA技術(shù)，兩位嘉賓不約而同所提及的就是當(dāng)前RNA賽道新型RNA家族成員，2021年以來，circRNA領(lǐng)域已獲近6億美元融資，標(biāo)志著環(huán)狀RNA療法已從幕后真正走向了前臺(tái)。環(huán)碼生物的湯辰翔博士介紹道，環(huán)形RNA在人體內(nèi)不快速分裂的細(xì)胞中有天然的積累，比如在神經(jīng)系統(tǒng)中，人們已發(fā)現(xiàn)天然的環(huán)形RNA可以積累下來。這一方面說明它的降解速度更慢，更加穩(wěn)定；另一方面說明它很安全，至少在長(zhǎng)期積累中沒有出現(xiàn)大的問題。所以目前需要做的是，如何使在體外設(shè)計(jì)的這些藥物侯選分子能達(dá)到和體內(nèi)原始分子一樣的低免疫原性和長(zhǎng)期穩(wěn)定存在。圍繞免疫原性低與穩(wěn)定性高這兩大優(yōu)勢(shì)特性，湯辰翔博士從生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)成本、最終藥效等多個(gè)角度與我們分析了環(huán)狀RNA將具備怎樣的優(yōu)“首先在穩(wěn)定性方面，環(huán)狀RNA不僅體現(xiàn)在體外儲(chǔ)存時(shí)穩(wěn)定性好，更關(guān)鍵的是需要在細(xì)胞內(nèi)能夠進(jìn)行長(zhǎng)期的表達(dá)。達(dá)到這個(gè)水準(zhǔn)之后，給藥頻率降低，給藥劑量可能也可以降低，至少是在平行對(duì)比之后發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA的藥效更好，而免疫原性低則意味著副作用更小。從類別的角度講，環(huán)形RNA相比線性RNA在免疫原性上有質(zhì)的優(yōu)勢(shì)，在不加任何堿基修飾的情況下我們可以達(dá)成很低的免疫原性，并且我們已經(jīng)在細(xì)胞層面和動(dòng)物層面上都拿到了一些數(shù)據(jù)。目前對(duì)于環(huán)形RNA內(nèi)部不同環(huán)化技術(shù)的差異依然是爭(zhēng)議性的話題，有人認(rèn)為殘留序列具有免疫原性的，也有人認(rèn)為殘留序列沒有免疫原性。在理想的情況下，即使是Orna的groupIintrons的方法，殘留序列未必會(huì)有免疫原性。我們的環(huán)化方法則更優(yōu)，沒有殘留序列，所以完全不需要擔(dān)憂免疫原性的問題。在實(shí)操層面上，也存在很多額外優(yōu)勢(shì)。比如從工藝的角度來看，環(huán)形RNA的工藝會(huì)更簡(jiǎn)單，而且更便宜，因?yàn)椴挥眉用奔游?。我們的環(huán)化技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)在IVT的同時(shí)高效地往下環(huán)化。可以把很多步驟壓縮到一步，IVT環(huán)化之后，直接進(jìn)行純化，所以工藝步驟可以減少，這在我們業(yè)界是非常重要的事情。任何工藝步驟的增加，對(duì)于收益率、成本、雜質(zhì)控制等等都是挑戰(zhàn)。所以這是一個(gè)優(yōu)勢(shì)。另一方面，我們的工藝成本低，不需要修飾核苷酸，不需要加帽，這兩個(gè)環(huán)節(jié)占了線性RNA生產(chǎn)成本的大部分。所以我們認(rèn)為在成本上環(huán)形RNA也會(huì)有優(yōu)勢(shì)。從專利的角度來看的話，線性RNA領(lǐng)域中國(guó)的起步是相對(duì)較晚的，前期的大量工作是由BioNtech、Moderna等一批優(yōu)秀的公司開展的。mRNAModerna的發(fā)展歷史中就能發(fā)現(xiàn)問題是源源不斷的，兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)直到2020年Spikevax上市才標(biāo)志著這類藥真正獲得了監(jiān)管的認(rèn)可?？梢哉f每解決一個(gè)問題就會(huì)產(chǎn)生專利的限制，他們解決了，他們就會(huì)申請(qǐng)專利進(jìn)行保護(hù)。比如堿基修飾等問題，都會(huì)涉及到專利。而環(huán)狀RNA的好處在于我們的起步不比美國(guó)或者說其他國(guó)家優(yōu)秀的公司晚，在底層技術(shù)或者科研方面我們的水平并不比歐美差，可能在這些因素下導(dǎo)致大量的環(huán)狀RNA研究在中國(guó)發(fā)生，這是從最根本的專利來源考慮。我們認(rèn)為環(huán)形RNA已有的專利更少，是更容易突破的。在原始專利的布局上，我們有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。所以，從各個(gè)維度來看，我們認(rèn)為環(huán)形RNA是比線形RNA有更大優(yōu)勢(shì)的。denttranslation它沒有5’帽子，而是通過類似于IRES的啟動(dòng)元件來啟動(dòng)。這不是一種通用的方式，也就意味著我們可以實(shí)現(xiàn)一定程度上的細(xì)胞特異性表達(dá)，這一點(diǎn)為我們實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送創(chuàng)造了可能。從制藥的角那么該如何在實(shí)操中降低環(huán)形RNA的免疫原性，同時(shí)延長(zhǎng)它的表達(dá)周期呢？湯辰翔博士表示，免疫原性和表達(dá)周期這兩個(gè)問題是相關(guān)聯(lián)的，需要在序列設(shè)計(jì)上通盤考慮。據(jù)了解，環(huán)狀RNA的序列設(shè)計(jì)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)難于傳統(tǒng)線性mRNA。因?yàn)榫€性RNA相對(duì)被研究得更多，publicspace里也有一些不錯(cuò)的二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的方法，而環(huán)形RNA相對(duì)來說沒有這么成熟的方法和體系，同時(shí)它的兩個(gè)末端是相連的，導(dǎo)致環(huán)形RNA本身有一些天然的張力。所以即使在序列相同的情況下，環(huán)形RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)和線性的也是不一樣的。另一方面，還有密碼子、特征序列，如何啟動(dòng)IRES以及一些輔助的序列等需要通而環(huán)碼生物在這一方面已經(jīng)取得了不錯(cuò)的進(jìn)展，湯博介紹道：“我們的創(chuàng)始人王澤峰教授在生物信息學(xué)計(jì)算方面有非常深厚的功力和積累，所以我們充分利用這方面優(yōu)勢(shì)，建立了一套自己的AIbaseprogram來做序列設(shè)計(jì)，在設(shè)計(jì)上會(huì)充分考慮二級(jí)結(jié)構(gòu)以及其他各方面對(duì)分子性質(zhì)的影響。在這方面，環(huán)碼起步得早，相對(duì)來講有更多的積累，所以我們現(xiàn)在的這個(gè)program看上去是非常不錯(cuò)的，無論是從穩(wěn)健性還是從最終設(shè)計(jì)出來的序列效果來看，都是不錯(cuò)的，可以支持我們快速地進(jìn)行管線研發(fā)以及未來的不斷迭代。”相比之下，蔣云博士的觀點(diǎn)則更趨向于理性和中立，他認(rèn)為對(duì)于藥物的設(shè)計(jì)來講，每樣技術(shù)都有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，mRNA藥物和環(huán)狀RNA亦是如此。比如，mRNA雖然不成環(huán)，在體內(nèi)的代謝時(shí)間較短，但是它的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)周期很短，在快速成藥大規(guī)模使用上具備良好的基礎(chǔ)。mRNA大規(guī)模生產(chǎn)尚不成熟的條件下，大規(guī)模生產(chǎn)環(huán)狀mRNA是挑戰(zhàn)中更具挑戰(zhàn)的問題。如果大規(guī)模解決不了，它的成本就很難受控。其次，mRNA既然要形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所以相對(duì)來說由于它某些設(shè)計(jì)點(diǎn)沒有Poly-A尾，無法進(jìn)行大規(guī)模的親和層析純化，使得如何去獲得大規(guī)模的mRNA純化，得到良好質(zhì)量、高品質(zhì)的環(huán)狀mRNA成為挑戰(zhàn)。第三，環(huán)狀RNA是否能夠有效地制劑成一個(gè)能夠在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間表達(dá)、靶向表達(dá)的一個(gè)新型的產(chǎn)品，仍然有很多問題要回答?！钡鞘Y云博也表示，環(huán)狀RNA的確是非常有前景的創(chuàng)新技術(shù)，但是在未來什么時(shí)候能形成一個(gè)可上市銷售的產(chǎn)品，是率先在疫苗領(lǐng)域還是腫瘤治療領(lǐng)域？我們需拭目以待。4.4專家寄語截至2023年1月，當(dāng)國(guó)外藥企都擔(dān)憂新冠疫苗市場(chǎng)飽和時(shí)，中國(guó)mRNA領(lǐng)域打頭陣的新冠疫苗卻還未能獲批。拋去政策等外部環(huán)境因素，其原因主要在于這批2019年前后才剛成立的中國(guó)mRNA疫苗企業(yè)，技術(shù)儲(chǔ)備遠(yuǎn)不如十多年前就成立的Moderna和BioNTech。國(guó)內(nèi)現(xiàn)在最需要做的或許就是改革mRNA技術(shù)，突破技術(shù)壁壘。如今已有大量的國(guó)內(nèi)企業(yè)涌入這一賽道，隨著技術(shù)的不斷提升，mRNA技術(shù)的應(yīng)用前景能否使得mRNA賽道再度令人矚目？對(duì)于mRNA技術(shù)在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用趨勢(shì)，蔣云博士與湯辰祥博士都給出了客觀肯定的分析并展蔣云：“人作為動(dòng)物是被核酸控制的生命體，所以無論從遺傳病、腫瘤或是傳染病等領(lǐng)域，都會(huì)由核酸藥物一個(gè)個(gè)的產(chǎn)生，一個(gè)個(gè)的治療，一個(gè)個(gè)的治愈！”大做強(qiáng)。希望在20年、40年后回首，環(huán)碼和我們的伙伴，能一起站在與本期彩蛋 蔣云博士談AI與生物科學(xué)-硅其與碳基的“珠合璧連”本質(zhì)上來講，無論是5G還是AI，它們是以硅為基礎(chǔ)的信息學(xué)在推動(dòng)整個(gè)以碳基為代表的生命科學(xué)的產(chǎn)業(yè)發(fā)展，是一個(gè)硅與碳的有機(jī)結(jié)合。作為已經(jīng)成熟發(fā)展幾十年甚至上百年的計(jì)算機(jī)領(lǐng)域或者是硅基領(lǐng)域來講，它的精確度、規(guī)模度、運(yùn)算能力、遞算能力已經(jīng)進(jìn)入成熟期和大規(guī)模應(yīng)用時(shí)期。但是生命科學(xué)作為一個(gè)新興的冉冉升起的產(chǎn)業(yè)，這個(gè)領(lǐng)域正在爆發(fā)性增長(zhǎng)，如何將基礎(chǔ)的單核酸與復(fù)雜的人體或者動(dòng)物體之間的關(guān)系有機(jī)地影射和聯(lián)系在一起，仍然有非常非常大的空間。雖然人的全基因組已解析出來，但仍然有大量核酸的功能沒有定義出來，不同物種之間核酸序列的功能也沒有被定義出來。所以當(dāng)AI進(jìn)入到生命科學(xué)，其實(shí)是將一個(gè)可控的技術(shù)、穩(wěn)定的技術(shù)、精確到小數(shù)點(diǎn)后幾個(gè)九的技術(shù)與現(xiàn)在非常不穩(wěn)定的技術(shù)、積累的信息仍然非常有限的技術(shù)、小數(shù)點(diǎn)之前可能仍然并不精準(zhǔn)的技術(shù)之間建立影射和連接，這需要一套方法論。我們想要采取的方法論是在前端的信息技術(shù)建立一套有序的可以進(jìn)行影射的模型，同時(shí)在終端要建立起來高通量、自動(dòng)化、以合成生物學(xué)為基礎(chǔ)的測(cè)試型平臺(tái)，用以AI和5G為代表的創(chuàng)新型的信息科學(xué)對(duì)平臺(tái)進(jìn)行“喂?fàn)I養(yǎng)”，同時(shí)進(jìn)行計(jì)算。所以，從以十的幾十次方為代表的信到以十的三四次方為代表的測(cè)算，再到以十的0或1次方為代表的創(chuàng)新藥物研究，這之間的鴻溝需要一層層彌補(bǔ)，在AI藥物篩選和最終的有效藥物之間建立一個(gè)橋梁，是我們這個(gè)平臺(tái)希望達(dá)到的目標(biāo)。第五章mRNA新冠疫苗在我國(guó)遲遲未能獲批上市，一、二級(jí)市場(chǎng)對(duì)于mRNA賽道也逐漸回歸理性?？駸嵬嗜?，當(dāng)概念逐漸清晰，數(shù)據(jù)逐漸明了，這一年輕的賽道將要如何繼續(xù)吸引資本關(guān)注？布局企業(yè)又要如何穿越資本“寒冬”？“巔峰造就虛偽的擁護(hù)，黃昏見證真實(shí)的信徒”，在此節(jié)點(diǎn)上，5.核酸藥物/疫苗賽道的投資策略與思考2020年前后，新冠病毒在短時(shí)間內(nèi)襲卷全球，幾乎影響了每一個(gè)人的生活。而對(duì)于生物創(chuàng)新藥領(lǐng)域來說，mRNA疫苗趁勢(shì)而起，其引發(fā)的關(guān)注如同疫情一般，瞬間刷爆了行業(yè)媒體圈。也正是在那個(gè)時(shí)候，mRNA賽道高調(diào)出圈，大量資金涌入。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年全球共有18家mRNA企業(yè)獲得超20億美元融資，單筆融資額最高可達(dá)7億美元！然而，隨著國(guó)內(nèi)疫情逐步得到控制，mRNA新冠疫苗在我國(guó)卻遲遲未能獲批上市，大家對(duì)于mRNA賽道的熱情也漸漸冷卻。但是，mRNA技術(shù)的優(yōu)勢(shì)已然凸顯，市場(chǎng)回歸理性實(shí)際上代表著新的開始。那么，站在投資人的視角，他們會(huì)如何看待如今以及未來mRNA賽道的價(jià)值？怎樣的企業(yè)才更容易獲得市場(chǎng)的青睞呢？方圓資本與華興醫(yī)療有一個(gè)共同點(diǎn)，它們都在較早的時(shí)候（疫情之前）就開始關(guān)注到了mRNA賽道，可以說是在mRNA賽道的投資上它們一直都是理性的代表。陳浩博士與劉駿不約而同地講到他們對(duì)新興賽道的投資邏輯，就是提前關(guān)注美國(guó)市場(chǎng)，看美國(guó)的同行在做什么。方圓資本創(chuàng)始合伙人陳浩博士分享道：“對(duì)于mRNA這一新興賽道，在2018、2019年時(shí)就開始關(guān)注。當(dāng)時(shí)mRNA領(lǐng)域在國(guó)內(nèi)或者美國(guó)的成熟度都不是很高，而我們?cè)谕顿Y方面比較看重技術(shù)的成熟度。但我們相信mRNA作為新的治療手段在未來將有新的突破，因此我們一直在國(guó)內(nèi)留意并持續(xù)拜訪mRNA領(lǐng)域的不同企業(yè)。2020年新冠疫情爆發(fā)之后，疫情的催化加速了mRNA行業(yè)的整體發(fā)展，我們也開始布局過往積累的mRNA企業(yè)。”華興醫(yī)療創(chuàng)始人劉駿也表示：“在2017年左右，我實(shí)際上經(jīng)歷了一波一波浪潮，我們也一直在尋找下一代的療法和藥物。比如說細(xì)胞療法、基因治療，以及核酸藥物，我們認(rèn)為核酸藥物作為第三代或第三波療法革命，是非常重要的組成部分，所以從那時(shí)起一直在關(guān)注，一方面是關(guān)注海外的進(jìn)展，同時(shí)也在上游做了一些布局?！笨梢?，投資人對(duì)于新興賽道的關(guān)注是比較超前的，那么當(dāng)目光從海外回到國(guó)內(nèi)，面對(duì)早期零星出現(xiàn)的新銳企業(yè)，要如何判斷這些選手的未來發(fā)陳浩博士分享了他的觀點(diǎn)："首先賽道必須具備極大潛力的，從賽道的前三名里選擇一個(gè)跑得比較快的；另一方面需要充分考慮的到醫(yī)藥行業(yè)不是短跑比賽，而是長(zhǎng)跑競(jìng)賽。公司任何一個(gè)產(chǎn)品的研發(fā)都需要至少五年甚至更長(zhǎng)的研發(fā)周期，所以企業(yè)走得早，并不一定代表走得好。如果在走劉駿也同樣表示，沒有任何一家企業(yè)或者一個(gè)團(tuán)隊(duì)敢說一定會(huì)成功，或者一定會(huì)持續(xù)的成功。他認(rèn)為，投資者與被投企業(yè)更像是一場(chǎng)長(zhǎng)期合作，更多的其實(shí)是在風(fēng)險(xiǎn)可控的情況下，在一個(gè)合理的估值區(qū)間范圍內(nèi)，找一個(gè)在技術(shù)、管理、文化，以及理念上都比較匹配的團(tuán)隊(duì)和公司，彼此持續(xù)合作下去?！耙坏Q定在某個(gè)賽道上布局，我們會(huì)堅(jiān)持跟一個(gè)團(tuán)隊(duì)緊密地合作，然后走下去?！彼隽艘粋€(gè)形象的比喻：“這就像駕駛一輛賽車，企業(yè)家肯定是坐在駕駛座上的，我們希望坐在副駕上，能夠參與指路，參與導(dǎo)航，而不是坐在后座上，只是簡(jiǎn)單的做一個(gè)搭車人?！逼鋵?shí)從任何一個(gè)企業(yè)的發(fā)展歷程來看，中間有很多必然，也有很多偶然。以史為鑒，可以知興替。在這一充滿不確定性的過程中，投資機(jī)構(gòu)依然會(huì)從產(chǎn)業(yè)的角度出發(fā)，參考海外的發(fā)展經(jīng)驗(yàn)，來預(yù)判國(guó)內(nèi)可能會(huì)經(jīng)歷的階段，然后與企業(yè)一起去解決遇到的問題。兩位嘉賓以他們的被投企業(yè)深信生物為例，結(jié)合mRNA賽道的特點(diǎn)以及機(jī)構(gòu)自身的情況，為我們還原了他們的投資思路與策略，這對(duì)于未來想要進(jìn)入mRNA領(lǐng)域的企業(yè)也極具有參考價(jià)值。陳浩說到：“深信生物是我們投的mRNA疫苗賽道的一家企業(yè)，當(dāng)時(shí)我們的判斷是新冠疫苗其實(shí)是一個(gè)一過性的商業(yè)機(jī)會(huì)，在那個(gè)點(diǎn)你可能搶到了很好的商業(yè)收益，但我們自己覺得不能只做這一個(gè)產(chǎn)品，所以除了新冠疫苗是不是還能做別的，這點(diǎn)很重要。畢竟所有的病毒型傳統(tǒng)疫苗都有可能被mRNA疫苗替代。還有一個(gè)問題就是在mRNA上，除了疫苗以外，是否能做多聯(lián)的或者多價(jià)的，類似腫瘤這樣的治療型疫苗能做嗎？這兩個(gè)問題回歸到一個(gè)內(nèi)核的問題，就是你有什么樣的技術(shù)能力支撐，你的LNP能否打破別人壟斷的知識(shí)產(chǎn)權(quán)位置，你的LNP是否能篩選出針對(duì)于不同治療領(lǐng)域的不同遞送系統(tǒng)，這是我們投資深信的一個(gè)核心的底層邏輯。”劉駿博士表示：“對(duì)于mRNA來說，其實(shí)最大的優(yōu)勢(shì)就是相對(duì)比較成熟，畢竟Moderna、BioNTech已經(jīng)跑在前面，是可以成藥的，而且非常成構(gòu)愿意等待企業(yè)大幅度的發(fā)展成果，比如說一百倍甚至一千倍的回報(bào)，那是他們的投資風(fēng)格決定的。但對(duì)我們來說，我們喜歡在相對(duì)比較成熟的領(lǐng)域去找最好的一個(gè)團(tuán)隊(duì)。像李林鮮博士，我覺得可能在LNP遞送這一塊，無論國(guó)內(nèi)還是全球都是非常頂尖的?！彼^續(xù)補(bǔ)充道：“實(shí)際上大家也要認(rèn)識(shí)到，做藥不是單單就某一項(xiàng)技術(shù)做四個(gè)環(huán)節(jié)都需要達(dá)到至少80分，然后才有可能做出一個(gè)比較不錯(cuò)的產(chǎn)所以，想投一個(gè)真正獲批上市的產(chǎn)品，需要了解這個(gè)公司和團(tuán)隊(duì)：哪些環(huán)節(jié)是強(qiáng)的，哪些是弱的，弱的話是否能彌補(bǔ)，如果能彌補(bǔ)，那我們就可以投，而且甚至可以用比較低的價(jià)格去投，可以賺一部分差價(jià)。如果沒有辦法解決，或者說這個(gè)團(tuán)隊(duì)，這個(gè)公司在這一方面非常弱，那最終也沒辦法從兩位嘉賓的分享中可以看出，投資人在評(píng)估一家企業(yè)是否具有投資價(jià)值時(shí)，對(duì)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行綜合評(píng)估是非常重要的，短期的超前或是單一的優(yōu)勢(shì)，都不足以讓投資人買單。深信生物通過自己的努力已經(jīng)取得一些階段性進(jìn)展及認(rèn)可，這也從側(cè)面印證了兩家機(jī)構(gòu)的選擇。但是，并不是所有故事都進(jìn)行得如此完美，市場(chǎng)上常常會(huì)出現(xiàn)估值與價(jià)值不匹配不對(duì)等的情況，又或者是后一輪估值低于前一輪，導(dǎo)致比較尷尬的投資局面。那么，對(duì)于企業(yè)的估值，是否有一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的評(píng)估體系呢？如何使估值與企業(yè)的發(fā)展速度、發(fā)展階段相匹配？?jī)晌患钨e結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)給出了解釋，也對(duì)企業(yè)提出了期許。從陳浩博士的分享中我們了解到，針對(duì)不同情況，估值可采取定性和定量的結(jié)合，一方面參照同類型企業(yè)，尤其是美國(guó)及海外的同等定位和類似發(fā)展階段的企業(yè)進(jìn)行橫向比較，并考慮其自身的差異性進(jìn)行評(píng)估；另一方面按照企業(yè)的研發(fā)管線以及技術(shù)平臺(tái)的發(fā)展前景和市場(chǎng)應(yīng)用等底定性和定量都很重要，需要根據(jù)公司的發(fā)展階段進(jìn)行調(diào)配，雖然有一個(gè)底層的邏輯，但無法精準(zhǔn)量化。正如劉駿講道：“投資是一門藝術(shù)，并不是估值達(dá)到了或者超過了一定的水平，我就不投，沒達(dá)到這個(gè)水平我就可以投。企業(yè)的發(fā)展一定