河北省質(zhì)量信息協(xié)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)

《5,6-二甲基苯并咪唑》

（征求意見(jiàn)稿）

編制說(shuō)明

標(biāo)準(zhǔn)起草工作組

2023年12月

一、任務(wù)來(lái)源

按照河北省質(zhì)量信息協(xié)會(huì)關(guān)于《藥用中硼硅玻璃管》等三項(xiàng)團(tuán)體

標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)的通知（冀質(zhì)信協(xié)團(tuán)字[2023]113號(hào)）要求，依據(jù)《河北省

質(zhì)量信息協(xié)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》，確定《5,6-二甲基苯并咪唑》立

項(xiàng)，立項(xiàng)編號(hào)：T2023141。

本標(biāo)準(zhǔn)由河北科碩化工有限公司提出，由河北省質(zhì)量信息協(xié)會(huì)歸

口。本標(biāo)準(zhǔn)起草單位為：河北科碩化工有限公司。

二、目的和意義

5,6-二甲基苯并咪唑?yàn)榘咨驕\黃色晶狀粉末、易溶于乙醇、丙

酮等有機(jī)溶劑，難溶于冷水，熔點(diǎn)為202℃-208℃，是醫(yī)藥維生素B12

（以下簡(jiǎn)稱VB12）中間體，是VB12結(jié)構(gòu)中不可缺少的一部分，且目前

尚未發(fā)現(xiàn)替代品。

VB12主要用于飼料和醫(yī)藥行業(yè)。VB12（氰鈷胺）是唯一的一種需要

一種腸道分泌物幫助才能被吸收的維生素，參與制造骨髓紅細(xì)胞，防

止惡性貧血，防止大腦神經(jīng)受到破壞。高等動(dòng)植物均不能制造VB12，

自然界中的VB12也都是微生物合成的，我們?nèi)梭w必須的VB12只能通過(guò)

食物或者藥物補(bǔ)充。VB12目前衍生出羥鈷胺、甲鈷胺、腺苷鈷胺片等

藥品。羥鈷胺作用機(jī)理和氰鈷胺相同，但大劑量的羥鈷胺可用于解救

氰化物中毒。甲鈷胺為內(nèi)源性VB12，存在于血液、髓液中，與VB12相

比，其對(duì)神經(jīng)元的傳導(dǎo)有良好的改善作用，可通過(guò)甲基轉(zhuǎn)換反應(yīng)促進(jìn)

核酸-蛋白-脂肪代謝，其作為甲硫氨酸合成酶的輔酶，可使高半胱氨

酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，參與脫氧核苷合成胸腺嘧啶過(guò)程，促進(jìn)核酸、蛋

白合成，促進(jìn)軸索內(nèi)輸送和軸索再生及髓鞘的形成，防止軸突變性，

修復(fù)被損害的神經(jīng)組織。腺苷鈷胺片，適應(yīng)癥為主要用于巨幼紅細(xì)胞

性貧血，營(yíng)養(yǎng)不良性貧血、妊娠期貧血、多發(fā)性神經(jīng)炎、神經(jīng)根炎、

三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)麻痹。也可用于營(yíng)養(yǎng)性疾患以及放射

線和藥物引起的白細(xì)胞減少癥的輔助治療。

目前中國(guó)的VB12生產(chǎn)量占世界總量的90%以上，VB12應(yīng)用范圍廣，

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市場(chǎng)需求量較大且前景良好，所以VB12的產(chǎn)業(yè)化制備具有重要意義。

工業(yè)上產(chǎn)業(yè)化制備VB12采用微生物發(fā)酵法，無(wú)論厭氧還是好氧發(fā)酵工

藝，培養(yǎng)基中加入VB12前體5,6-二甲基苯并咪唑，均可促進(jìn)VB12合成，

平均生產(chǎn)1KgVB12需要5,6-二甲基苯并咪唑0.67Kg，隨著VB12應(yīng)用越

來(lái)越廣泛，市場(chǎng)需求量日益增加，而發(fā)酵前體5,6-二甲基苯并咪唑

的需求量也隨之增加，5,6-二甲基苯并咪唑產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的重要性日益

明顯。

三、技術(shù)現(xiàn)狀描述

80年代國(guó)內(nèi)生產(chǎn)5,6-二甲基苯并咪唑的工藝是以鄰二甲苯為母

體通過(guò)Friedel-Crafts反應(yīng)生成3,4-二甲基乙酮，與鹽酸羥胺反應(yīng)，

生成3,4二甲基苯乙酮肟，經(jīng)Beckmann重排生成3,4-二甲基苯乙酰，

然后經(jīng)硝化、水解，還原得4,5-二甲基-1,2-二苯胺，最后與甲酸縮

合得產(chǎn)品。這種工藝反應(yīng)步驟多，條件又較苛刻，產(chǎn)品收率只有25%

左右。

1999年以后，出現(xiàn)以3,4-二甲基苯胺為原料合成5,6-二甲基苯

并咪唑的兩種工藝路線，路線（1）：經(jīng)乙?；⑾趸?、水解、還原、

環(huán)合制得5,6-二甲基苯并咪唑。與以鄰二甲苯為原料的合成路線相

比，由七步反應(yīng)簡(jiǎn)化為五步，收率可以達(dá)到40%以上，成本較低，反

應(yīng)條件溫和，易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。路線（2）：以3,4-二甲基苯胺為原料，

與甲酸反應(yīng)制得N-（3,4-二甲基苯基）甲酰胺，再經(jīng)硝化、還原、

環(huán)合制得5,6-二甲基苯并咪唑。避免了乙?；c脫乙?；?，縮短了

工藝步驟，中間體純度高，不需分離，總收率提高至約50%，但最終

產(chǎn)品純度不穩(wěn)定（HPLC純度44.4%～99.2%）。

河北科碩化工有限公司在原有的以3,4-二甲基苯胺為原料合成

5,6-二甲基苯并咪唑工藝路線基礎(chǔ)上，采用3,4-二甲基苯胺為原料,

經(jīng)乙?；⑷〈?、水解、還原、環(huán)合制得5,6-二甲基苯并咪唑，其

中取代反應(yīng)使用微通道反應(yīng)器提高生產(chǎn)的安全性，同時(shí)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率提

高到55%，產(chǎn)品純度達(dá)到99.0%以上，為VB12的生產(chǎn)提供了穩(wěn)定可靠

的原料供應(yīng)。

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四、必要性

目前，關(guān)于5,6-二甲基苯并咪唑，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，本

標(biāo)準(zhǔn)的制定，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)5,6-二甲基苯并咪唑產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)空白，規(guī)范

了5,6-二甲基苯并咪唑產(chǎn)品生產(chǎn)，促進(jìn)了VB12產(chǎn)業(yè)發(fā)展，有利于醫(yī)藥

產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

五、主要工作過(guò)程：

1)2023年9月初：成立標(biāo)準(zhǔn)起草工作組，明確相關(guān)單位和負(fù)責(zé)人員

的職責(zé)和任務(wù)分工；

2)2023年9月-2023年10月：標(biāo)準(zhǔn)起草工作組積極開(kāi)展調(diào)查研究，

檢索國(guó)家及其他省市相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及法律法規(guī)，調(diào)研5,6-二甲基苯并

咪唑市場(chǎng)需求情況，并進(jìn)行分析總結(jié)，為標(biāo)準(zhǔn)草案的編制打下了

基礎(chǔ)；

3)2023年10月初：分析研究調(diào)研材料，檢索和分析研究有關(guān)法規(guī)、

標(biāo)準(zhǔn)或技術(shù)文獻(xiàn)，調(diào)研國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)狀況，征求和咨詢有關(guān)部門和

企業(yè)的意見(jiàn)和建議，收集樣品進(jìn)行檢測(cè)方法驗(yàn)證及指標(biāo)的確定，

形成標(biāo)準(zhǔn)草案，本標(biāo)準(zhǔn)適用于溫室用5,6-二甲基苯并咪唑，規(guī)范

了5,6-二甲基苯并咪唑的生產(chǎn)，促進(jìn)了VB12產(chǎn)業(yè)發(fā)展，有利于醫(yī)

藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

標(biāo)準(zhǔn)起草工作組通過(guò)研討會(huì)、電話會(huì)議等多種方式，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)

的主要內(nèi)容進(jìn)行了討論，并完成團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)文件。

2023年10月25日，《5,6-二甲基苯并咪唑》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)正式

立項(xiàng)。

4)2023年12月初：標(biāo)準(zhǔn)起草工作組通過(guò)討論，確定本標(biāo)準(zhǔn)的主要

內(nèi)容包括5,6-二甲基苯并咪唑的外觀、技術(shù)要求、試驗(yàn)方法、檢

驗(yàn)規(guī)則、標(biāo)志、包裝、運(yùn)輸和貯存，初步形成標(biāo)準(zhǔn)草案和編制說(shuō)

明。經(jīng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)專家審核后，進(jìn)行修改完善，最終形成征求意見(jiàn)

稿，線上線下征求意見(jiàn)。

六、編制原則

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本標(biāo)準(zhǔn)的編制遵循“前瞻性、實(shí)用性、統(tǒng)一性、規(guī)范性”的

原則，注重標(biāo)準(zhǔn)的可操作性，嚴(yán)格按照GB/T1.1《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)

則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》最新版本的要求進(jìn)

行編寫。

本標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)行法律、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有沖突。

七、主要內(nèi)容及依據(jù)

本文件規(guī)定了5,6-二甲基苯并咪唑的外觀、技術(shù)要求、試驗(yàn)方

法、檢驗(yàn)規(guī)則、標(biāo)志、包裝、運(yùn)輸和貯存。

1.范圍

本文件適用于以3,4-二甲基苯胺為原料、用于維生素B12生產(chǎn)

的5,6-二甲基苯并咪唑。

2.外觀

該條文規(guī)定了5,6-二甲基苯并咪唑的外觀為白色或微黃色粉末。

3.技術(shù)要求

通過(guò)對(duì)5,6-二甲基苯并咪唑相關(guān)企業(yè)進(jìn)行調(diào)研，了解5,6-二甲基

苯并咪唑在原料、生產(chǎn)工藝、貯運(yùn)等方面的有關(guān)要求，以及下游企業(yè)

對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)注點(diǎn)，確定產(chǎn)品各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)為5,6-二甲基苯并咪唑

的含量、水分含量和熔點(diǎn)，同時(shí)進(jìn)行了樣品的選取和檢驗(yàn)，確定指標(biāo)

參數(shù)。

4.試驗(yàn)方法

該條文規(guī)定了5,6-二甲基苯并咪唑的試驗(yàn)方法。

5.檢驗(yàn)規(guī)則

該條文規(guī)定了5,6-二甲基苯并咪唑的型式檢驗(yàn)和出廠檢驗(yàn)規(guī)則。

5

6.標(biāo)志、包裝、運(yùn)輸和貯存

該條文規(guī)定了5,6-二甲基苯并咪唑的標(biāo)志、包裝、運(yùn)輸和貯存方

式。

八、與現(xiàn)行法律、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系

本標(biāo)準(zhǔn)符合《中華人民共和國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化法》等法律法規(guī)文件的規(guī)定，

并在制定過(guò)程中參考了相關(guān)領(lǐng)域的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在對(duì)等內(nèi)容

的規(guī)范方面，與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)保持兼容和一致，便于參考實(shí)施。

九、重大分歧意見(jiàn)的處理經(jīng)過(guò)和依據(jù)

無(wú)。

十、貫徹標(biāo)準(zhǔn)的要求和措施建議

組織措施：在河北省質(zhì)量信息協(xié)會(huì)組織協(xié)調(diào)下，以標(biāo)準(zhǔn)起草組成

員為主，成立標(biāo)準(zhǔn)宣貫小組。